Cotellic

Cotellic®, em combinação com vemurafenibe, é indicado para o tratamento de melanoma³ (doença maligna nas células⁴ da pele⁵ que produzem o pigmento chamado melanina⁶) que não pode ser retirado ou que apresenta metástases⁷ e que apresenta um tipo de mutação⁸ chamado BRAF V600.

COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?

Cotellic® inibe a ação de algumas enzimas no tumor⁹, diminuindo a multiplicação e o tempo de vida de suas células⁴, além de reduzir a formação de vasos sanguíneos¹⁰ que alimentam o tumor⁹ e permitem a migração de células⁴ do tumor⁹ para o restante do corpo. A combinação de Cotellic® e vemurafenibe possui ação mais potente que vemurafenibe apenas.

O tempo mediano observado para resposta ao tratamento com Cotellic® em combinação com vemurafenibe foi de 1,38 mês (variação de 1,2 a 6,2).

QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

Cotellic® não deve ser utilizado se você tiver alergia¹¹ conhecida a cobimetinibe ou às substâncias usadas na fabricação do comprimido revestido.

O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Consulte também as informações descritas na bula de vemurafenibe, que é usado em combinação com Cotellic®. Pacientes devem ter resultado positivo em teste validado para a mutação⁸ BRAF V600 a ntes de iniciar o tratamento com Cotellic® em combinação com vemurafenibe.
Há dados limitados em pacientes que utilizavam Cotellic® em combinação com vemurafenibe que progrediram após tratamento anterior com inibidor BRAF. Como a eficácia da combinação será menor nesses pacientes, é necessári o cautela quando Cotellic® for administrado nessa população, considerando o risco-benefício do tratamento e doença.
Não foram avaliadas a eficácia e a segurança de Cotellic® em combinação com vemurafenibe em pacientes com melanoma³ positivo para mutações BRAF V600 que apresentam metástase¹² cerebral.

Hemorragia¹³, incluindo grandes hemorragias¹⁴ definidas como sangramento sintomático¹⁵ em uma área ou órgão crítico, pode ocorrer com Cotellic®.
Deve ser utilizado com cautela caso você apresente fatores de risco adicionais para hemorragia¹³, como metástases⁷ cerebrais e o uso de medicações que aumentam o risco de hemorragia¹³ (por exemplo: heparina, clopidogrel e ácido acetilsalicílico). Informe seu médico caso apresente fatores de risco adicionais para hemorragia¹³ ou faça uso de algum desses medicamentos.

Retinopatia serosa (acúmulo de líquido entre as camadas da retina¹⁶ ou descolamento de retina¹⁶) foi observada no início do tratamento. A maioria dos efeitos colaterais¹⁷ foi reportada como coriorretinopatia (alteração de retina¹⁶) ou descolamento de retina¹⁶ e foi resolvida ou melhorada, até ficar sem sintomas¹⁸, depois da interrupção da medicação ou redução da dose. Se você apresentar alterações visuais que não tinha antes ou piora de alterações que já tinha, recomenda-se avaliação oftalmológica. A retinopatia serosa pode ser tratada a partir da interrupção do tratamento, redução da dose ou descontinuação do tratamento, conforme avaliação de seu médico.

Redução na fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) - coração¹⁹ passa a bombear menor quantidade de sangue²⁰ para o corpo - foi relatada por pacientes em tratamento com Cotellic®. Por isso, é necessário monitoramento da FEVE antes do início do tratamento, após o primeiro mês e, pelo menos, a cada três meses ou conforme orientação médica. A redução da FEVE pode ser tratada a partir da interrupção do tratamento, redução da dose ou descontinuação do tratamento, conforme avaliação de seu médico.

Podem ocorrer anormalidades em testes do fígado²¹ quando Cotellic® é usado em combinação com vemurafenibe e quando vemurafenibe é administrado sozinho. Seu médico deverá monitorar os valores alterados de teste do fígado²¹ através de testes de laboratório para função hepática²² antes de iniciar o tratamento em combinação e mensalmente durante o tratamento ou mais frequentemente, se clinicamente indicado.

Rabdomiólise²³ (lesão²⁴ no tecido²⁵ muscular) tem sido relatada em pacientes recebendo Cotellic®. Uma redução de dose ou descontinuação do tratamento pode ser necessária caso você venha a apresentar rabdomiólise²³, conforme avaliação do seu médico.

Elevações de creatina fosfoquinase (CPK) também ocorreram em pacientes que receberam Cotellic® com Zelboraf® em ensaios clínicos²⁶. Seu médico pode solicitar exames para medir os níveis de CPK e creatinina²⁷ no sangue²⁰ antes e durante o tratamento, e pode ser necessária uma redução de dose ou interru pção do tratamento caso você apresente essas alterações laboratoriais, conforme avaliação do seu médico.

Não há dados sobre abuso ou dependência de Cotellic®.
Não foram feitos estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas, mas é importante lembrar-se de que este medicamento pode provocar alterações visuais (vide item “QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?”) e que você não deve dirigir veículos ou operar máquinas sem antes consultar seu médico se estiver com a visão²⁸ prejudicada.
Até o momento, não há informações de que Cotellic® (cobimetinibe) possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.

Gravidez²⁹
Não é recomendável usar Cotellic® durante a gravidez²⁹. Estudos em animais apresentaram casos de morte de embriões e malformações³⁰ de grandes vasos sanguíneos¹⁰ e de crânio³¹ em fetos.
Recomenda-se utilizar duas formas eficazes de contracepção³² durante o tratamento com Cotellic® e até, pelo menos, três meses depois da descontinuação do tratamento.

Parto e trabalho de parto
Não foi estabelecido o uso seguro de Cotellic® durante o trabalho de parto e o parto.

Amamentação³³
Não se sabe se Cotellic® é excretado no leite materno humano. Riscos para recém-nascidos / lactentes³⁴ não podem ser excluídos. Seu médico deve optar por recomendar o aleitamento materno³⁵ ou administrar o medicamento, levando em consideração a importância do medicamento para a mãe.

Categoria de risco na gravidez²⁹: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Uso pediátrico
A segurança e a eficácia de Cotellic® em crianças e adolescentes menores de 18 anos ainda não foram estabelecidas.

Uso geriátrico
Não há diferença na exposição de Cotellic® entre pacientes idosos (> 65 anos) e adultos.

Gênero
Não há diferença na exposição de Cotellic® entre homens e mulheres.

Insuficiência renal³⁶
Não se recomenda o ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal³⁶ leve ou moderada. A segurança e a eficácia de Cotellic® não foram estabelecidas em pacientes com insuficiência renal³⁶ grave.

Insuficiência hepática³⁷
A segurança e a eficácia de Cotellic® em pacientes com insuficiência hepática³⁷ não foram estudadas.

Interações entre medicamentos
A administração concomitante de Cotellic® com forte inibidor da enzima³⁸ CYP3A4 (por exemplo: itraconazol, cetoconazol, claritromicina, atazanavir, nefazodona, saquinavir, telitromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir e voriconazol) ou indutor da CYP3A4 (por exemplo: fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina e fenobarbital) pode alterar as concentrações de Cotellic®. Portanto, a administração concomitante de indutores e inibidores potentes da CYP3A não é recomendada. Deve-se ter cuidado quando cobimetinibe for coadministrado com indutores e inibidores moderados de CYP3A.

Cotellic® pode ser coadministrado com medicações que sejam substratos de CYP3A ( por exemplo: midazolam, medicamento utilizado para induzir o sono) e CYP2D6 (por exemplo: dextrometorfano, medicamento utilizado para combater a tosse).
Cotellic® pode ser usado juntamente com antiácidos³⁹ sem que sua ação seja alterada.

Não há evidência de nenhuma interação significativa entre Cotellic® e vemurafenibe em pacientes com melanoma³ que não pode ser retirado ou que apresenta metástases⁷.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde⁴⁰.

ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?

Armazenamento
Cotellic® deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30 ºC).
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Descarte de medicamentos não utilizados e/ou com data de validade vencida.
O descarte de medicamentos no meio ambiente deve ser minimizado. Os medicamentos não devem ser descartados no esgoto, e o descarte em lixo doméstico deve ser evitado. Utilize o sistema de col eta local estabelecido, se disponível.

Os comprimidos revestidos de Cotellic® são redondos, de coloração branca, com “COB” gravado em um dos lados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?

O tratamento com Cotellic® deverá ser orientado somente por um profissional da saúde⁴⁰ com experiência no tratamento de pacientes com câncer⁴¹.
Pacientes tratados com Cotellic® em combinação com vemurafenibe precisam ter seu estado tumoral de melanoma³ positivo para mutação⁸ BRAF V600 confirmado por teste validado.

Consulte também as informações descritas na bula de vemurafenibe, que é usado em combinação com Cotellic®.
Dose padrão 
A dose recomendada de Cotellic® é de 60 mg (três comprimidos de 20 mg), uma vez ao dia.
Cotellic® é administrado em ciclos de 28 dias. Cada dose de Cotellic® é constituída por três comprimidos de 20 mg (totalizando 60 mg) e deve ser administrada uma vez ao dia durante 21 dias consecutivos (dias 1 a 21 – período de tratamento), seguidos por uma pausa de sete dias no tratamento com Cotellic® (dias 22 a 28 – pausa do tratamento).

Cotellic® pode ser ingerido com ou sem alimentos e os comprimidos devem ser engolidos inteiros, com água.
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

Duração de tratamento
O tratamento com Cotellic® deve continuar até que o paciente não obtenha mais benefícios ou até o surgimento de efeitos colaterais¹⁷ insuportáveis.

Vômitos⁴²
Em caso de vômitos⁴² depois da administração de Cotellic®, o paciente não deve tomar uma dose adicional de Cotellic® naquele dia, e o tratamento deve ser mantido como prescrito no dia seguinte.

As doses de Cotellic® podem ser modificadas pelo médico, que considerará a segurança do paciente e sua tolerância ao tratamento.
Não é necessário ajuste de dose para pacientes⁴³ com 65 anos de idade ou mais e para pacientes⁴³ com insuficiência renal³⁶ leve a moderada.

Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?

Se uma dose for perdida, pode ser administrada até 12 horas antes da dose seguinte, para manter o esquema de dose de uma vez ao dia.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.

QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?

Os efeitos colaterais¹⁷ descritos a seguir foram identificados em incidência⁴⁴ ≥ 5% (todos os graus) ou em incidência⁴⁴ ≥ 2% (graus mais graves) dos pacientes em estudos clínicos com Cotellic® utilizado em combinação com vemurafenibe.
As seguintes categorias de frequência foram usadas: muito comum ( > 10%), comum (> 1% a ≤ 10%), incomum (> 0,1% a ≤ 1%), rara (> 0,01% a ≤ 0,1%) e muito rara (≤ 0,01%).

Distúrbios do sangue²⁰ e sistema linfático⁴⁵
Reação muito comum: anemia⁴⁶

Distúrbios oculares
Reação muito comum: coriorretinopatia (alteração de retina¹⁶).
Reações comuns: descolamento de retina¹⁶, visão²⁸ turva.

Distúrbios gastrintestinais
Reações muito comuns: diarreia⁴⁷, náuseas⁴⁸ e vômitos⁴².

Distúrbios gerais e condições de administração
Reação muito comum: febre⁴⁹.
Reação comum: calafrios⁵⁰.

Investigações
Reação comum: redução da fração de ejeção (coração¹⁹ passa a bombear menor quantidade de sangue²⁰ para o corpo).

Distúrbios do metabolismo⁵¹ e nutrição⁵²
Reações comuns: desidratação⁵³ e hiponatremia⁵⁴ (redução de sódio).

Neoplasias⁵⁵ benignas, malignas e não especificadas
Reação comum: carcinoma⁵⁶ basocelular (câncer⁴¹ de pele⁵).

Distúrbios de pele⁵ e do tecido subcutâneo⁵⁷
Reação muito comum: fotossensibilidade (quando aparecem reações na pele⁵ ao se expor à luz), erupção⁵⁸ maculopapular⁵⁹ (erupção⁵⁸ com manchas e calombos), dermatite⁶⁰ acneiforme (inflamação⁶¹ da pele⁵ do tipo acne⁶²).

Distúrbios vasculares⁶³
Reação muito comum: hipertensão⁶⁴ (pressão alta).

Os efeitos colaterais¹⁷ a seguir foram reportados com menos de 5% de incidência⁴⁴ no estudo clínico de Cotellic® utilizado em combinação com vemurafenibe:

Distúrbios oculares: diminuição da visão²⁸.
Distúrbios do metabolismo⁵¹ e nutrição⁵²: hiperglicemia⁶⁵ (aumento do açúcar⁶⁶ no sangue²⁰) e hipofosfatemia (redução do fosfato).
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais: pneumonite⁶⁷ (inflamação⁶¹ do pulmão⁶⁸).
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo⁶⁹: erupção⁵⁸.

Outros efeitos colaterais¹⁷
Eventos hemorrágicos⁷⁰ (sangramentos) foram reportados, como hemorragia¹³ cerebral, hemorragia¹³ do trato digestório, hemorragia¹³ do sistema reprodutivo e hematúria⁷¹ (sangue²⁰ na urina⁷²).

Fotossensibilidade, carcinoma⁵⁶ espinocelular cutâneo⁷³ (câncer⁴¹ de pele⁵), queratoacantoma (lesões⁷⁴ redondas, endurecidas, muitas vezes com uma ferida no centro) e hiperqueratose⁷⁵ (pele⁵ endurecida) também foram efeitos colaterais¹⁷ observados nos estudos clínicos de Cotellic® utilizado em combinação com vemurafenibe.

Alterações laboratoriais em testes de funcionamento do fígado²¹ foram relatadas por pacientes em tratamento com Cotellic®, como aumento de fosfatase alcalina⁷⁶ (ALP), alanina aminotransferase (ALT), aspartato aminotrasferase (AST), gama-glutamiltransferase (GGT), bilirrubina⁷⁷ e creatina fosfoquinase sérica (CPK).

Experiência pós-comercialização
Tabela 1: Reações adversas observadas no acompanhamento pós-comercialização

Classe de sistema orgânico	Reações adversas
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo78	Rabdomiólise23 (lesão24 no tecido25 muscular)

Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendiment o.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico ou cirurgião-dentista.

O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?