

Zyvalprex
ZYDUS NIKKHO FARMACÊUTICA LTDA
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Zyvalprex
divalproato de sódio
Comprimidos 250 mg ou 500 mg
Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:
Comprimido revestido
Embalagem com 20 comprimidos revestidos.
VIA ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 10 ANOS
COMPOSIÇÃO:
Cada comprimido de Zyvalprex 250 mg contém:
divalproato de sódio (equivalente a 250 mg de ácido valpróico) | 268,993 mg |
excipiente q.s.p. | 1 comprimido |
Excipientes: amido, amidoglicolato de sódio, povidona, dióxido de silício, celulose microcristalina, estearato de magnésio, copolímero de ácido metacrílico e metacrilato de etila, ácido cítrico, talco e corante opadry.
Cada comprimido de Zyvalprex 500 mg contém:
divalproato de sódio (equivalente a 500 mg de ácido valpróico) | 537,985 mg |
excipiente q.s.p. | 1 comprimido |
Excipientes: amido, amidoglicolato de sódio, povidona, dióxido de silício, celulose microcristalina, estearato de magnésio, copolímero de ácido metacrílico e metacrilato de etila, ácido cítrico, talco e corante opadry.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
Mania: Zyvalprex é indicado para o tratamento de episódios agudos de mania associados ao transtorno afetivo bipolar (TAB), com ou sem características psicóticas, em pacientes adultos. Os sintomas1 típicos de um episódio de mania (período distinto de humor anormalmente e persistentemente elevado, expansivo ou irritável) incluem: agitação, diminuição da necessidade de sono, pensamentos acelerados, aceleração do ritmo da emissão das palavras, hiperatividade motora, fuga de ideias, grandiosidade, prejuízo da crítica, agressividade e possível hostilidade.
Epilepsia2: Zyvalprex é indicado isoladamente ou em combinação a outros medicamentos, para o tratamento de pacientes (adultos e crianças acima de 10 anos) com crises parciais complexas, que ocorrem tanto de forma isolada quanto em associação com outros tipos de crises convulsivas, e no tratamento de quadros de ausência simples e complexa. Ausência simples é definida como breve perda dos sentidos ou perda de consciência, acompanhada por determinadas descargas epilépticas generalizadas, sem outros sinais3 clínicos detectáveis. Ausência complexa é a expressão utilizada quando outros sinais3 também estão presentes.
Prevenção da Enxaqueca4: Zyvalprex é indicado à prevenção da enxaqueca4 em pacientes adultos. Não há evidências de que seja útil no tratamento agudo5 de enxaquecas6.
COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
O divalproato de sódio é a substância ativa de Zyvalprex. O divalproato de sódio é dissociado em íon7 valproato no trato gastrointestinal. Seu mecanismo de ação ainda não é totalmente conhecido, mas sua atividade parece estar relacionada com o aumento dos níveis do ácido gama-aminobutírico (GABA8) no cérebro9.
O tratamento com Zyvalprex, em alguns casos, pode produzir sinais3 de melhora já nos primeiros dias de tratamento; em outros casos, é necessário um tempo maior para se alcançar os efeitos benéficos. Seu médico dará a orientação no seu caso.
QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Zyvalprex é contraindicado para menores de 10 anos de idade. Zyvalprex é contraindicado para uso por pacientes com:
- Conhecida hipersensibilidade ao divalproato de sódio ou aos demais componentes da fórmula;
- Doença ou disfunção no fígado10 significativas;
- Conhecida Síndrome11 de Alpers-Huttenlocher e crianças com menos de 2 anos com suspeita de possuir a síndrome11;
- Distúrbio do ciclo da ureia12 (DCU) - desordem genética rara que pode resultar em acúmulo de amônia no sangue13;
- Porfiria14 – distúrbio genético raro que afeta parte da hemoglobina15 do sangue13.
Zyvalprex é contraindicado na prevenção da enxaqueca4 em mulheres grávidas e mulheres em idade fértil que não utilizam métodos contraceptivos eficazes durante o tratamento. Quando este medicamento é utilizado para prevenção da enxaqueca4, o risco de utilização em mulheres grávidas supera claramente qualquer possível benefício da droga.
Categoria de risco: X
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.
A possibilidade de gravidez16 deve ser excluída antes de iniciar o tratamento com Zyvalprex.
O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Gerais
Recomenda-se fazer contagem de plaquetas17 e realização de testes de coagulação18 antes de iniciar o tratamento, periodicamente e depois, pois pode haver alteração nas plaquetas17 e coagulação18 sanguínea. O aparecimento de hemorragia19, manchas roxas ou desordem na hemostasia20/coagulação18 são indicativos para a redução da dose ou interrupção da terapia.
Zyvalprex pode interagir com medicamentos administrados concomitantemente. Foram relatadas alterações nos testes da função da tireoide21 associadas ao uso de valproato.
Ideação suicida pode ser uma manifestação de transtornos psiquiátricos preexistentes e pode persistir até que ocorra remissão significante dos sintomas1. A supervisão de pacientes de alto risco deve acontecer durante a terapia medicamentosa inicial.
Hepatotoxicidade22 (toxicidade23 no fígado10): houve casos fatais de insuficiência24 do fígado10 em pacientes recebendo ácido valproico, usualmente durante os primeiros seis meses de tratamento. Toxicidade23 no fígado10 grave ou fatal pode ser precedida por sintomas1 não específicos, como mal-estar, fraqueza, (estado de apatia25), inchaço26 facial, falta de apetite e vômito27. Deve-se ter muito cuidado quando o medicamento for administrado em pacientes com história anterior de doença no fígado10. Pacientes em uso de múltiplos anticonvulsivantes, crianças, pacientes com doenças metabólicas congênitas28, com doença convulsiva grave associada a retardo mental e pacientes com doença cerebral orgânica podem ter um risco particular de desenvolver toxicidade23 no fígado10. A experiência em epilepsia2 tem indicado que a incidência29 de hepatotoxicidade22 fatal decresce consideravelmente, de forma progressiva, em pacientes mais velhos. O medicamento deve ser descontinuado imediatamente na presença de disfunção do fígado10 significativa, suspeita ou aparente. Em alguns casos, a disfunção do fígado10 progrediu apesar da descontinuação do medicamento. Na presença destes sintomas1, o médico deve ser imediatamente procurado.
Pancreatite30 (inflamação31 no pâncreas32): pacientes e responsáveis devem estar cientes que dor abdominal, enjoo, vômito27 e/ou falta de apetite, podem ser sintomas1 de pancreatite30. Na presença destes sintomas1, você deve procurar o médico imediatamente, pois casos de pancreatite30 envolvendo risco à vida foram relatados tanto em crianças como em adultos que receberam valproato. Alguns foram hemorrágicos33, com rápida progressão dos sintomas1 iniciais ao óbito34. Alguns casos ocorreram logo após o início do uso, e outros após vários anos de uso. O índice de casos relatados excedeu o esperado na população em geral e houve casos nos quais a pancreatite30 recorreu após nova tentativa com valproato.
Distúrbios do ciclo da ureia12 (DCU): foi relatada encefalopatia35 hiperamonêmica (alteração das funções do cérebro9 por aumento de amônia no sangue13), algumas vezes fatal, após o início do tratamento com valproato em pacientes com distúrbios do ciclo da ureia12.
Hiperamonemia (excesso de amônia no organismo): foi relatado o excesso de amônia em associação com a terapia com valproato e pode estar presente mesmo com testes de função do fígado10 normais. Pacientes que desenvolverem sinais3 ou sintomas1 de alteração das funções do cérebro9 por aumento de amônia no sangue13 inexplicável, estado de apatia25, vômito27 e mudanças no status mental durante o tratamento com Zyvalprex devem ser tratados imediatamente, e o nível de amônia deve ser mensurado. Hiperamonemia também deve ser considerada em pacientes que apresentam hipotermia36 (queda de temperatura do corpo abaixo do normal). Se a amônia estiver elevada, o tratamento deve ser descontinuado.
Elevações sem sintomas1 de amônia são mais comuns, e quando presentes, requerem monitoramento intensivo dos níveis de amônia no plasma37 pelo médico. Se a elevação persistir a descontinuação do tratamento deve ser considerada.
Comportamento e ideação suicida: pacientes tratados com divalproato devem ser monitorados para emergências ou piora da depressão, pensamentos sobre automutilação, comportamento ou pensamentos suicidas, e/ou qualquer mudança incomum de humor ou comportamento. Existem relatos de aumento no risco de pensamentos e comportamentos suicidas nestes pacientes. Este risco foi observado logo uma semana após o início do tratamento medicamentoso com os antiepilépticos e persistiu durante todo o período em que o tratamento foi avaliado. Comportamentos suspeitos devem ser informados imediatamente aos profissionais de saúde38.
Trombocitopenia39 (diminuição no número de plaquetas17): a trombocitopenia39 pode estar relacionada à dose. O benefício terapêutico que pode acompanhar as maiores doses deverá, portanto, ser considerado pelo seu médico contra a possibilidade de maior incidência29 de eventos adversos.
Hipotermia36 (queda da temperatura central do corpo para menos de 35°C): tem sido relatada em associação com a terapia com valproato em conjunto e na ausência de hiperamonemia. Esta reação adversa também pode ocorrer em pacientes utilizando topiramato e valproato em conjunto, após o início do tratamento com topiramato ou após o aumento da dose diária de topiramato. Deve ser considerada a interrupção do tratamento em pacientes que desenvolverem hipotermia36, a qual pode se manifestar por uma variedade de anormalidades clínicas, incluindo letargia40 (estado de apatia25), confusão, coma41 e alterações significativas em outros sistemas importantes como o cardiovascular e o respiratório.
Atrofia42 Cerebral/Cerebelar: houve relatos pós-comercialização de atrofia42 (reversível e irreversível) do cérebro9 e do cerebelo43, temporariamente associadas ao uso de produtos que se dissociam em íon7 valproato. Em alguns casos, a recuperação foi acompanhada por sequelas44 permanentes. Observou-se prejuízo psicomotor45 e atraso no desenvolvimento, entre outros problemas neurológicos, em crianças com atrofia42 cerebral decorrente da exposição ao valproato quando em ambiente intrauterino. As funções motoras e cognitivas dos pacientes devem ser monitoradas rotineiramente e o medicamento deve ser descontinuado nos casos de suspeita ou de aparecimento de sinais3 de atrofia42 cerebral.
Reação de hipersensibilidade em múltiplos órgãos: foram raramente relatadas após o início da terapia com o valproato em adultos e crianças (tempo médio para detecção de 21 dias, variando de 1 a 40). Embora houvesse um número limitado de relatórios, muitos destes casos resultaram em hospitalização e pelo menos, uma morte foi relatada. Os sinais3 e os sintomas1 deste distúrbio foram diversos. Os pacientes tipicamente, mas não exclusivamente, apresentaram febre46 e erupções cutâneas47, com envolvimento de outros órgãos. Outras manifestações associadas podem incluir aumento dos gânglios48, inflamação31 no fígado10 (hepatite49), anormalidade de testes de função do fígado10, anormalidades hematológicas (ex. aumento da concentração de eosinófilos50, redução do número de plaquetas17 e quantidade baixa de neutrófilos51 no sangue13), coceira, inflamação31 dos tecidos do rim52, volume menor de urina53, síndrome11 hepatorrenal (envolvendo o fígado10 e os rins54), dor nas articulações55 e fraqueza. Como o distúrbio é variável em sua expressão, sinais3 e sintomas1 de outros órgãos não relacionados aqui podem ocorrer. Se houver suspeita desta reação, o valproato deve ser interrompido e um tratamento alternativo ser iniciado pelo médico.
Agravamento das convulsões: Assim como outras drogas antiepilépticas, alguns pacientes, ao invés de apresentar uma melhora no quadro convulsivo, podem apresentar uma piora reversível da frequência e severidade do quadro convulsivo (incluindo o estado epiléptico) ou também o aparecimento de novos tipos de convulsões com valproato. Em caso de agravamento das convulsões, aconselha-se consultar o seu médico imediatamente.
Carcinogênese: o significado de achados carcinogênicos para humanos não é conhecido até o momento.
Mutagênese: houve algumas evidências de que a frequência de aberrações cromossômicas poderia estar associada com epilepsia2.
Fertilidade: administração de valproato pode afetar a fertilidade em homens56. Foram relatados casos que indicam que as disfunções relacionadas à fertilidade são reversíveis após a descontinuação do tratamento. Amenorreia57 (ausência de menstruação58), ovários59 policísticos e níveis de testosterona elevados foram relatados em mulheres.
Cuidados e advertências para populações especiais
Uso em idosos: uma alta porcentagem de pacientes acima de 65 anos de idade relatou ferimentos acidentais, infecção60, dor, sonolência e tremor. Não está claro se esses eventos indicam riscos adicionais ou se resultam de doenças pré-existentes e uso de medicamentos concomitantes por estes pacientes.
Em pacientes idosos, a dosagem deve ser aumentada mais lentamente, com monitorização regular do consumo de líquidos e alimentos, desidratação61, sonolência e outros eventos adversos. Reduções de dose ou descontinuação do medicamento devem ser consideradas em pacientes com menor consumo de líquidos ou alimentos e em pacientes com sonolência excessiva.
Uso em crianças: a segurança e a eficácia do divalproato de sódio para o tratamento de mania aguda não foram estudadas em indivíduos abaixo de 18 anos, bem como também não foram avaliadas para a profilaxia da enxaqueca4 em indivíduos abaixo de 16 anos. Crianças com idade inferior a dois anos têm um aumento de risco considerável de desenvolvimento de hepatotoxicidade22 no fígado10 fatal e esse risco diminui progressivamente em pacientes mais velhos.
Crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em idade fértil e gestantes
O medicamento não deve ser utilizado nesse grupo a não ser que os tratamentos alternativos disponíveis sejam ineficazes ou não tolerados pelas pacientes, devido ao seu alto potencial teratogênico62 e o risco de transtornos no desenvolvimento de crianças expostas ao valproato em ambiente intrauterino.
Mulheres em idade fértil devem usar métodos contraceptivos durante o tratamento e devem ser informadas dos riscos associados ao uso de ácido valproico durante a gestação.
Se a mulher tem planos de engravidar ou já estiver grávida a terapia com valproato deve ser descontinuada.
Mulheres que estejam planejando engravidar devem fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção63, se possível.
Durante a gestação, convulsões tônico-clônica maternais e estado epiléptico com hipóxia64 podem acarretar em risco de morte da mãe e do feto65.
A terapia com valproato não deve ser descontinuada sem a reavaliação dos riscos e benefícios do tratamento para a paciente por um médico especialista no tratamento de epilepsia2 ou mania.
Quando este medicamento é utilizado no tratamento de Mania e Epilepsia2, o potencial benefício da droga em mulheres grávidas pode ser aceitável, apesar de seus riscos potenciais. A terapia com divalproato deve ser mantida somente após uma reavaliação dos riscos e benefícios do tratamento para a paciente por um médico especialista.
Categoria de risco: D – Há evidências de risco em fetos humanos. Só usar se o benefício justificar o risco potencial. Em situação de risco de vida ou em caso de doenças graves para as quais não se possa utilizar drogas mais seguras, ou se estas drogas não forem eficazes.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez16.
Más formações congênitas28: estudos demonstraram que 10,73% das crianças filhas de mulheres epilépticas expostas a monoterapia com valproato durante a gravidez16 sofreram com más formações congênitas28. Esse risco é maior que na população em geral (2–3%). Os tipos mais comuns de má formação incluem defeitos do tubo neural66, dismorfismo facial, fissura67 de lábio68 e palato69, crânio70-ostenose, problemas cardíacos, defeitos renais e urogenitais, defeitos nos membros e múltiplas anomalias envolvendo vários sistemas do corpo.
Transtornos de desenvolvimento: dados disponíveis demonstraram que a exposição ao valproato em ambiente intrauterino pode causar efeitos adversos no desenvolvimento mental e físico para a criança exposta. O exato período gestacional predisposto a esses riscos é incerto e a possibilidade do risco durante toda a gestação não pode ser excluída. Estudos em crianças em idade escolar, expostas ao valproato em ambiente intraútero demonstraram até 30-40% de desenvolvimento tardio, fala e andar tardio, baixa habilidade intelectual, habilidades linguísticas pobres (fala e entendimento) e problemas de memória. O coeficiente de inteligência (QI71) avaliado em crianças em idade escolar (6 anos) com história de exposição intrauterina ao valproato foi, em média, 7-10 pontos abaixo das de crianças expostas a outros antiepilépticos.
Existem dados limitados sobre uso prolongado. Os dados disponíveis demonstram que crianças expostas ao valproato intraútero tem um maior risco de apresentar transtorno do espectro autista (cerca de três vezes) e autismo infantil (cerca de cinco vezes) em comparação com a população geral do estudo. Dados limitados sugerem que crianças expostas ao valproato intraútero podem estar mais predispostas a desenvolver sintomas1 de transtornos de déficit de atenção/hiperatividade (TDAH).
Seu médico deve garantir que tenha as informações completas sobre os riscos bem como materiais relevantes, tais como um folheto de informações do paciente para apoiar a sua compreensão sobre os riscos.
O médico deve assegurar que a paciente:
- está ciente da natureza e da magnitude dos riscos da exposição do feto65 ao valproato durante a gestação, especialmente, dos riscos teratogênicos72 e de transtornos de desenvolvimento.
- está ciente da necessidade de uso de métodos contraceptivos durante o tratamento com valproato.
- está ciente da necessidade de revisões regulares do tratamento.
- está ciente de que deve informar ao médico sobre planos de engravidar ou caso exista a possibilidade de estar grávida.
Mulheres que estejam planejando engravidar devem fazer a transição do tratamento para uma alternativa apropriada antes da concepção63, se possível.
Risco em neonatos73
Casos de síndrome11 hemorrágica74 foram relatados muito raramente em recém-nascidos de mães que utilizaram valproato durante a gravidez16. Essa síndrome11 hemorrágica74 está relacionada com alteração dos fatores de coagulação18. A afibrinogenemia (caso em que o sangue13 não coagula normalmente) também foi relatada e pode ser fatal.
A contagem plaquetária, testes e fatores de coagulação18 devem ser investigados em neonatos73.
Casos de hipoglicemia75 foram relatados em recém-nascidos de mães que utilizaram valproato durante o terceiro trimestre da gravidez16.
Casos de hipotireoidismo76 foram relatados em recém-nascidos de mães que utilizaram valproato durante a gravidez16.
Síndrome11 de abstinência (por exemplo, irritabilidade, hiperexcitação, agitação, hipercinesia77, transtornos de tonicidade, tremor, convulsões e transtornos alimentares) pode ocorrer em recém-nascidos de mães que utilizaram valproato no último trimestre da gravidez16.
Lactação78
O valproato é excretado no leite humano com uma concentração que varia entre 1% a 10% dos níveis séricos maternos. Transtornos hematológicos foram notados em neonatos73/crianças lactentes79 de mães tratadas com valproato. A decisão quanto a descontinuação da amamentação80 ou da terapia com o medicamento deve ser feita levando em consideração o benefício da amamentação80 para a criança e o benefício da terapia para a paciente.
Efeitos na habilidade de dirigir e usar máquinas
Uma vez que o Zyvalprex pode produzir depressão do sistema nervoso central81, especialmente quando combinado com outras substâncias que apresentam esse mesmo efeito (por exemplo: álcool), os pacientes não devem se ocupar de tarefas de risco, como dirigir veículos ou operar máquinas perigosas, até que se tenha certeza de que não fiquem sonolentos com o uso deste medicamento.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Efeitos de medicamentos coadministrados na depuração do valproato
Aumento na depuração de valproato: ritonavir, fenitoína, carbamazepina e fenobarbital (ou primidona). Pouco efeito na depuração do valproato: antidepressivos.
Devido a essas alterações em sua depuração, a monitorização de suas concentrações e de medicamentos concomitantes deverá ser intensificada sempre que medicamentos indutores de enzimas forem introduzidos ou retirados.
Medicamentos com importante potencial de interação
- ácido acetilsalicílico: valproato aumenta na presença de ácido acetilsalicílico.
- antibióticos carbapenêmicos: redução significante de valproato em pacientes recebendo antibióticos carbapenêmicos (ex., ertapenem, imipenem e meropenem).
- contraceptivos hormonais contendo estrogênio: pode haver diminuição de valproato e aumento das crises epiléticas quando coadministrado com contraceptivos hormonais contendo estrogênio.
- felbamato: aumento de valproato quando coadministrado com felbamato.
- rifampicina: aumento de valproato quando coadministrado com rifampicina.
- inibidores da protease82: inibidores da protease82 como lopinavir, ritonavir diminuem os níveis plasmáticos de valproato quando coadministrados.
- colestiramina: colestiramina pode levar a uma diminuição nos níveis plasmáticos de valproato quando coadministrados.
Medicamentos para os quais não foi detectada nenhuma interação ou com interação sem relevância clínica: antiácidos83, cimetidina, ranitidina, clorpromazina, haloperidol, paracetamol, clozapina, lítio, lorazepam, olanzapina, rufinamida.
Medicamentos com importante potencial de interação
- amitriptilina/nortriptilina: o uso concomitante de valproato e amitriptilina raramente foi associado com toxicidade23. Considerar a diminuição da dose de amitriptilina/nortriptilina na presença de valproato.
- carbamazepina (CBZ)/carbamazepina-10,11-epóxido (CBZ-E): níveis séricos de CBZ diminuíram 17% enquanto que os de CBZ-E aumentaram em torno de 45% na coadministração de valproato e CBZ em pacientes epilépticos.
- clonazepam: o uso concomitante de valproato e de clonazepam pode induzir estado de ausência em pacientes com história desse tipo de crises convulsivas.
- diazepam: A coadministração de valproato aumentou a fração livre de diazepam.
- etossuximida: o valproato inibe o metabolismo84 de etossuximida.
- lamotrigina: a dose de lamotrigina deverá ser reduzida quando administrada em conjunto com valproato.
- fenobarbital: o valproato inibe o metabolismo84 do fenobarbital. Todos os pacientes recebendo tratamento concomitante com barbiturato devem ser cuidadosamente monitorizados quanto à toxicidade23 neurológica.
- fenitoína: Há relatos de desencadeamento de crises com a combinação de valproato e fenitoína em pacientes com epilepsia2. Se necessário, deve-se ajustar a dose de fenitoína de acordo com a situação clínica.
- primidona: é metabolizada em barbiturato e portanto pode também estar envolvida em interação semelhante à do valproato com fenobarbital.
- propofol: pode ocorrer interação clinicamente significante entre valproato e propofol, levando a aumento no nível sanguíneo de propofol. Portanto, quando concomitantemente ao valproato, a dose de propofol deve ser reduzida.
- nimodipino: tratamento concomitante de nimodipino com ácido valproico pode aumentar a concentração plasmática de nimodipino até 50%.
- tolbutamida: aumento de tolbutamida em pacientes tratados com valproato
- topiramato e acetazolamida: administração concomitante de valproato e topiramato ou acetazolamida foi associada a hiperamonemia (excesso de amônia no organismo), e/ou encefalopatia35 (alterações das funções do cérebro9), além de hipotermia36.
- varfarina: valproato aumentou a fração não ligada de varfarina.
- zidovudina: em alguns pacientes soropositivos para HIV85, a depuração da zidovudina diminuiu após a administração de valproato.
- quetiapina: a co-administração de valproato e quetiapina pode aumentar o risco de neutropenia86 (redução no número de neutrófilos51 no sangue13) ou leucopenia87 (redução no número de leucócitos88 no sangue13).
Hiperamonemia e encefalopatia35 associadas com o uso concomitante de topiramato: a administração concomitante de topiramato e de ácido valproico foi associada com hiperamonemia, com ou sem encefalopatia35 (alterações das funções do cérebro9), nos pacientes que toleraram uma ou outra droga isoladamente. Os sintomas1 clínicos de encefalopatia35 por hiperamonemia incluem frequentemente alterações agudas no nível de consciência e/ou na função cognitiva89, com letargia40 ou vômito27. Queda de temperatura do corpo abaixo do normal também pode ser uma manifestação de hiperamonemia. Na maioria dos casos, os sintomas1 e sinais3 são diminuídos com descontinuidade de uma ou outra droga. Não se sabe se a monoterapia com topiramato está associada a hiperamonemia.
Pacientes com erros inatos do metabolismo84 ou atividade mitocondrial do fígado10 reduzida podem apresentar risco aumentado para hiperamonemia, com ou sem encefalopatia35. Embora não estudada, a interação de topiramato e ácido valproico pode exacerbar defeitos existentes ou revelar deficiências em pessoas suscetíveis. Pacientes e responsáveis devem solicitar avaliação médica se sinais3 e sintomas1 associados à encefalopatia35 hiperamonêmica ocorrerem.
Exame laboratorial
O valproato é eliminado parcialmente pela urina53, como metabólito90 cetônico, o que pode prejudicar a interpretação dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina53.
Irritação gastrointestinal: pacientes que apresentam irritação gastrointestinal podem ser beneficiados com a administração do medicamento juntamente com a alimentação, ou com uma elevação paulatina da dose a partir de um baixo nível de dose inicial.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde38.
ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Cuidados de conservação
Este medicamento deve ser mantido em sua embalagem original. Conservar em temperatura ambiente (15–30°C). Proteger da luz e umidade.
Se armazenado nas condições indicadas, o medicamento se manterá próprio para consumo pelo prazo de validade impresso na embalagem externa.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas do produto
Zyvalprex 250 mg e 500 mg apresentam-se como comprimidos com revestimento entérico de cor branca, com formato arredondado e borda biconvexa chanfrada, com superfície plana de ambos os lados. Os comprimidos devem ser isentos de defeitos físicos.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utiliza-lo.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
Os comprimidos de Zyvalprex são para uso oral e devem ser ingeridos inteiros. Os comprimidos não devem ser mastigados nem triturados.
Mania
Dose inicial recomendada: 750 mg/dia administrados em doses divididas. A dose deve ser aumentada pelo médico o mais rápido possível para se atingir a dose terapêutica91 desejada.
Dose máxima recomendada: 60 mg/kg/dia.
Não há dados obtidos sistematicamente para dar suporte aos benefícios de Zyvalprex no tratamento prolongado (isto é, além de 3 meses).
Epilepsia2
Dose inicial recomendada: 10–15 mg/kg/dia (única exceção nas crises de ausência simples e complexas – 15 mg/kg/dia). A dose pode ser aumentada pelo médico, de 5 a 10 mg/kg/semana até a obtenção da resposta clínica desejada, administrados em doses diárias divididas (2 a 3 vezes ao dia) para alguns pacientes.
Dose máxima recomendada: 60 mg/kg/dia.
Em caso de uso concomitante de medicamentos antiepilépticos, as dosagens desses podem ser reduzidas pelo médico em aproximadamente 25% a cada duas semanas. Esta redução pode ser iniciada no começo do tratamento com Zyvalprex ou atrasada por uma a duas semanas em casos em que exista a preocupação de ocorrência de crises com a redução. A velocidade e duração desta redução do medicamento antiepiléptico concomitante pode ser muito variável e os pacientes devem ser monitorados rigorosamente durante este período com relação a aumento da frequência das convulsões. Seu médico dará a orientação necessária para o seu tratamento.
Interrupção do tratamento: Os anticonvulsivantes não devem ser descontinuados abruptamente nos pacientes para os quais estes fármacos são administrados para prevenir convulsões tipo grande mal, pois há grande possibilidade de precipitar um estado de mal epiléptico, com subsequente má oxigenação cerebral e risco de morte. A interrupção repentina do tratamento com este medicamento cessará o efeito terapêutico, o que poderá ser prejudicial ao paciente devido às características da doença para a qual este medicamento está indicado.
Prevenção da enxaqueca4
A dose inicial recomendada é de 250 mg duas vezes ao dia (durante uma semana) sendo que alguns pacientes podem se beneficiar com doses de até 1000 mg uma vez ao dia (após a primeira semana).
A faixa de dose eficaz de Zyvalprex comprimidos de liberação entérica varia de 500 a 1000 mg/dia nestes pacientes.
A terapia com Zyvalprex deve ser iniciada e supervisionada por um médico especialista no tratamento de enxaqueca4. Para crianças e adolescentes do sexo feminino, mulheres em idade fértil e gestantes, o tratamento somente deve ser iniciado se outros tratamentos alternativos forem ineficazes ou não tolerados pelas pacientes e o risco e o benefício devem ser cuidadosamente reconsiderados nas revisões do tratamento.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico. Este medicamento não deve ser partido, nem aberto e nem mastigado.
O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Se você esquecer de tomar uma dose, tome-a assim que se lembrar. Entretanto, se estiver próximo do horário de tomar a próxima dose do medicamento, pule a dose esquecida.
Não tome dois comprimidos de uma única vez para compensar a dose esquecida.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.
QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
A classificação da frequência das reações adversas deve seguir os seguintes parâmetros:
Frequência das Reações Adversas |
Parâmetros |
> 1/10 (> 10%) |
Muito comum |
> 1/100 e ≤ 1/10 (> 1% e ≤ 10%) |
Comum (frequente) |
> 1/1.000 e ≤ 1/100 (> 0,1% e ≤ 1%) |
Incomum (infrequente) |
> 1/10.000 e ≤ 1/1.000 (> 0,01% e ≤ 0,1%) |
Rara |
≤ 1/10.000 (≤ 0,01%) |
Muito rara |
MANIA
Os eventos adversos foram usualmente leves ou moderados na intensidade, porém algumas vezes foram graves o suficiente para o tratamento ser interrompido.
Reações muito comuns (>10%):
- Gerais: lesões92 acidentais.
- Gastrointestinais: náusea93, vômito27, diarreia94,
- Neurológicas/Psiquiátricas: sonolência, tontura95.
Reações comuns (>1/100 e ≤ 1/10):
- Gerais: fraqueza, dor no peito96, calafrios97, calafrios97 e febre46, cisto, febre46, infecção60, dor no pescoço98, rigidez do pescoço98.
- Cardiovasculares: hipertensão99, hipotensão100, palpitações101, hipotensão100 postural, taquicardia102, vasodilatação.
- Gastrointestinais: dor abdominal, dispepsia103 (desconforto digestivo), anorexia104 (distúrbio alimentar), incontinência fecal105, flatulência, gastroenterite106 (inflamação31 no estômago107/intestino), glossite108 (inflamação31 da língua109), abcesso periodontal110 (ao redor dos dentes).
- Hematológicas: equimose111 (mancha de sangue13 embaixo da pele112).
- Metabólicas/Nutricionais: edema113 (inchaço26), edema113 periférico.
- Musculoesqueléticas: dor nas articulações55, artrose114 (inflamação31 da articulação115), espasmos116, cãimbras.
- Neurológicas/Psiquiátricas: sonhos anormais, marcha anormal, agitação, ataxia117 (incoordenação dos movimentos), reação catatônica (alterações do comportamento motor), confusão, depressão, diplopia118 (visão119 dupla), disartria120 (distúrbio da fala), alucinações121, hipertonia122 (aumento do tônus muscular123), hipocinesia (lentificação dos movimentos), insônia, parestesia124 (formigamento), aumento dos reflexos, discinesia tardia125 (movimentos involuntários anormais), pensamentos anormais, vertigem126.
- Respiratórias: rinite127, dispneia128 (falta de ar).
- Dermatológicas: alopecia129 (perda de cabelo130), lúpus131 eritematoso132 discoide (doença crônica autoimune133), pele112 seca, furunculose (infecção60 do folículo134 do pelo), erupção135 maculopapular136, rash137 (erupção135 cutânea138), seborreia139.
- Sensoriais: ambliopia140 (visão119 turva), conjuntivite141, olho142 seco, dor ocular, surdez, dor no ouvido, zumbido.
- Urogenitais: dismenorreia143 (cólica), disúria144 (dor ao urinar), incontinência urinária145.
Outras populações de pacientes: desordens extrapiramidais (transtornos do movimento) e encefalopatia35 na ausência de níveis elevados de amônia (sintomas1 neurológicos mesmo sem haver aumento nos níveis de amônia).
EPILEPSIA2
Crises Parciais Complexas (CPC)
Reações muito comuns (>10%):
- Gerais: cefaleia146, fraqueza.
Gastrointestinais: náusea93, vômito27, dor abdominal, diarreia94, anorexia104, dispepsia103.
- Hematológicas: trombocitopenia39 (diminuição do número de plaquetas17 no sangue13).
- Neurológicas/Psiquiátricas: sonolência, tremor, tontura95, diplopia118 (visão119 dupla), ambliopia140/visão119 borrada, insônia, nervosismo.
- Respiratórias: síndrome11 gripal, infecção60 respiratória.
Reações comuns (>1/100 e ≤1/10):
- Gerais: dor nas costas147, dor no peito96 e mal estar.
- Cardiovasculares: taquicardia102, pressão alta e palpitação148.
- Gastrointestinais: aumento do apetite, flatulência, vômito27 com sangue13, arroto, inflamação31 do pâncreas32 e abscesso149 periodontal110, dispepsia103, constipação150.
- Hematológicas: manchas vermelhas não salientes da pele112, equimose111.
- Metabólicos/Nutricionais: enzimas do fígado10 AST/TGO e ALT/TGP aumentadas, perda de peso, ganho de peso, edema113 periférico.
- Musculoesqueléticas: dor muscular, contração muscular, dor nas articulações55, cãibra na perna, fraqueza muscular.
- Neurológicas/Psiquiátricas: ansiedade, confusão, alteração na marcha, sensações cutâneas47 sem estimulação, aumento da rigidez muscular, incoordenação, alteração nos sonhos e transtorno de personalidade, amnésia151 (esquecimento), movimentos involuntários e rápidos do globo ocular152, labilidade emocional, depressão.
- Respiratórias: sinusite153, tosse aumentada, pneumonia154 e sangramento nasal, bronquite, rinite127, faringite155, dispneia128 (falta de ar).
- Dermatológicas: vermelhidão da pele112, prurido156 e pele112 seca, alopecia129 (queda de cabelo130).
- Sensoriais: alteração no paladar157, na visão119 e audição, surdez e otite média158.
- Urogenitais: incontinência urinária145, inflamação31 nos tecidos da vagina159, cólica menstrual, ausência de menstruação58 e aumento do volume urinário.
Outras populações de pacientes
Os eventos adversos que foram relatados com todas as formas de dosagem de valproato em estudos clínicos sobre o tratamento de epilepsia2, ou em relatos espontâneos e de outras fontes, são listados a seguir:
- Gastrointestinais: náusea93, vômito27 e indigestão, diarreia94, dor abdominal, prisão de ventre, problemas na gengiva (principalmente, o aumento da gengiva), falta de apetite com perda de peso, aumento do apetite com ganho de peso, obesidade160.
- Neurológicas: sedação161, tremor, alucinações121, falta de coordenação dos movimentos, dor de cabeça162, movimentos involuntários e rápidos do globo ocular152, visão119 dupla, movimentos espasmódicos involuntários, áreas sem visão119 dentro do campo de visão119, dificuldade na articulação115 das palavras, vertigem126, confusão, perda ou diminuição de sensibilidade em determinada região do organismo, vertigem126, comprometimento da memória, desordem cognitiva89 e desordens extrapiramidais incluindo parkinsonismo.
- Casos raros: coma41, alterações das funções do cérebro9 com febre46, encefalopatia35 hiperamonêmica e agravamento das convulsões.
- Dermatológicas: perda temporária de cabelo130, problemas relacionados aos cabelos (como alterações de cor, anormalidades na textura e no crescimento dos cabelos), erupções cutâneas47, fotossensibilidade, coceira generalizada, eritema multiforme163 e síndrome de Stevens-Johnson164, alterações das unhas165 e leito ungueal166.
- Casos raros: doença cutânea138 potencialmente letal na qual a camada superior da pele112 desprende-se em camadas.
- Psiquiátricas: instabilidade emocional, depressão, psicose167, agressividade, hostilidade, hiperatividade psicomotora168, agitação, distúrbio de atenção, comportamento anormal, desordem do aprendizado e deterioração do comportamento.
- Musculoesqueléticas: fraqueza, osteoporose169 (diminuição da massa óssea), osteopenia (diminuição da densidade óssea).
- Hematológicas: redução do número de plaquetas17 no sangue13, alteração do tempo de sangramento, pequeno ponto vermelho no corpo, hematomas170, sangramento do nariz171 ou hemorragia19, aumento relativo no número dos linfócitos, aumento do tamanho das hemácias172, distúrbio na coagulação18 do sangue13, diminuição de glóbulos brancos do sangue13, aumento da concentração de eosinófilos50 no sangue13, anemia173 incluindo macrocítica com ou sem deficiência de folato, supressão da medula óssea174, diminuição das células175 do sangue13, anemia aplásica176, agranulocitose177 e deficiência de enzimas.
- Hepáticas178: pequenas elevações das enzimas transaminases (AST/TGO e ALT/TGP) e de DHL.
- Casos ocasionais: aumento de bilirrubina179 sérica, alterações de outras provas de função hepática180.
- Endócrinas: menstruação58 irregular, ausência de menstruação58 secundária, aumento das mamas181, produção de leite fora do período pós-parto ou de lactação78 e inchaço26 da glândula parótida182, hiperandrogenismo (hirsutismo183, virilismo, acne184, padrão masculino de calvície185, e/ou aumento no nível de andrógenos186), testes anormais da função da tireoide21, incluindo hipotireoidismo76, síndrome11 do ovário187 policístico.
- Pancreáticas: inflamação31 no pâncreas32 aguda, incluindo raros casos fatais.
- Metabólicas: excesso de amônia no organismo, redução do sódio no sangue13, alteração da secreção do hormônio188 antidiurético, distúrbio da função excretora dos rins54, diminuição das concentrações de carnitina, elevada concentração plasmática de glicina associada a evolução fatal, resistência à insulina189, dislipidemia. Urogenitais: micção190 noturna, insuficiência renal191, nefrite192 túbulo-intersticial193 e infecção60 do trato urinário194.
- Reprodutividade: Infertilidade195 masculina incluindo azoospermia196, análise do sêmen197 anormal, diminuição da contagem de espermatozoides198, morfologia de espermatozoides198 anormal, aspermia e motilidade dos espermatozoides198.
- Sensoriais: perda auditiva (irreversível ou reversível), dor de ouvido.
- Neoplásicas199 benignas, malignas e inespecíficas (incluindo cistos e pólipos200): Síndrome11 mielodisplásica (grupo de doenças do sangue13).
- Respiratórias, torácicas e mediastinais: acúmulo excessivo de fluido na cavidade pleural201.
- Outras: reação alérgica202, reação alérgica202 grave, inchaço26 de extremidades, lúpus131 eritematoso132, rabdomiólise203, deficiência de biotina/biotinidase, dor nos ossos, tosse aumentada, pneumonia154, inflamação31 no ouvido, diminuição na frequência cardíaca, inflamação31 da parede do vaso sanguíneo, febre46 e temperatura corporal menor que a normal.
PREVENÇÃO DA ENXAQUECA4
A maioria dos eventos adversos foram considerados como leves ou moderados. Os eventos adversos relatados como sendo a razão principal para interrupção do tratamento com divalproato de sódio foram: queda de cabelo130, enjoo ou vômito27, ganho de peso, tremor, sonolência, elevação de transaminases (AST/TGO e/ou ALT/TGP) e depressão.
Reações muito comuns (> 10%):
- Gerais: infecção60, fraqueza.
- Gastrointestinais: náusea93, dispepsia103, diarreia94, vômito27.
- Neurológicas/Psiquiátricas: sonolência, tontura95.
Reações comuns (>1/100 e ≤1/10):
- Gerais: dor no peito96, calafrios97, edema113 facial, febre46, mal-estar.
- Cardiovasculares: dilatação dos vasos sanguíneos204.
- Gastrointestinais: dor abdominal, aumento do apetite, anorexia104, constipação150, boca205 seca, flatulência, desordens gastrointestinais não especificadas, estomatite206.
- Hepáticas178: elevação das enzimas do fígado10 ALT/TGP e AST/TGO.
- Hematológicas: equimose111 (mancha de sangue13 sob a pele112).
- Metabólicas/Nutricionais: edema113, inchaço26 periférico, ganho de peso.
- Musculoesqueléticas: cãibras nas pernas, dor muscular.
- Neurológicas/Psiquiátricas: tremor, sonhos anormais, amnésia151, confusão, depressão, labilidade emocional, insônia, nervosismo, parestesia124, desordem da fala, pensamentos anormais, vertigem126.
- Respiratórias: aumento da tosse, dispneia128 (falta de ar), rinite127, sinusite153.
- Dermatológicas: queda de cabelo130, erupção135 cutânea138, coceira.
- Sensoriais: conjuntivite141, alterações auditivas e do paladar157 e zumbido.
- Urogenitais: metrorragia207 (sangramento uterino anormal que não se deve à menstruação58), cistite208 (infecção60 da bexiga209), hemorragia19 (sangramento) vaginal.
- Outras populações de pacientes: encefalopatia35 na ausência de níveis elevados de amônia (sintomas1 neurológicos mesmo sem haver aumento nos níveis de amônia).
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também a empresa através do seu serviço de atendimento.
O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?
Não tome doses superiores às recomendadas pelo médico.
Doses de Zyvalprex acima do recomendado podem resultar em sonolência, bloqueio do coração210, pressão baixa e colapso211/choque212 circulatório e coma41 profundo. Nesses casos, o paciente deverá ser encaminhado imediatamente para cuidados médicos.
A presença de teor de sódio nas formulações de Zyvalprex pode resultar em hipernatremia213 quando administradas em doses acima do recomendado.
Em situações de superdosagem, a hemodiálise214 ou hemodiálise214 mais hemoperfusão podem resultar em uma remoção significativa do medicamento. O benefício da lavagem gástrica215 ou vômito27 irá variar de acordo com o tempo de ingestão.
Medidas de suporte geral devem ser aplicadas, com particular atenção para a manutenção de fluxo urinário adequado. O uso de naloxona pode ser útil para reverter os efeitos depressores de doses elevadas de valproato de sódio sobre o sistema nervoso central81, entretanto, como a naloxona pode, teoricamente, reverter os efeitos antiepilépticos do valproato de sódio, deve ser usada com precaução em pacientes epilépticos.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
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SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA
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