Zedora
LIBBS FARMACÊUTICA LTDA
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
ZEDORA
trastuzumabe
APRESENTAÇÕES
Pó liofilizado1 para solução injetável.
ZEDORA 150 mg: cada embalagem contém um frasco-ampola de dose única com 150 mg de pó liofilizado1 de trastuzumabe para solução injetável.
ZEDORA 440 mg: cada embalagem contém um frasco-ampola multidose com 440 mg de pó liofilizado1 de trastuzumabe para solução injetável, acompanhado de um frasco com 20 mL de solução para reconstituição (água bacteriostática para injeção2).
VIA INTRAVENOSA
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO
Princípio ativo:
ZEDORA 150 mg: cada frasco-ampola de dose única contém 150 mg de pó liofilizado1 de trastuzumabe para solução injetável. O concentrado de ZEDORA 150 mg reconstituído contém 21 mg/mL de trastuzumabe.
ZEDORA 440 mg: Cada frasco-ampola multidose contém 440 mg de pó liofilizado1 de trastuzumabe para solução injetável. O concentrado de ZEDORA 440 mg reconstituído contém 21 mg/mL de trastuzumabe.
Excipientes:
Frasco-ampola de ZEDORA 150 mg: L-histidina, L-cloridrato de histidina monohidratado, macrogol, sorbitol3, ácido clorídrico4 e hidróxido de sódio.
Frasco-ampola de ZEDORA 440 mg: L-histidina, L-cloridrato de histidina monohidratado, macrogol, sorbitol3, ácido clorídrico4 e hidróxido de sódio. Frasco de solução para reconstituição de ZEDORA 440 mg: água bacteriostática para injeção2 (solução estéril aquosa com 1,1% de álcool benzílico).
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
ZEDORA é um medicamento biossimilar ao Herceptin®. Os estudos com ZEDORA foram realizados para demonstrar que ZEDORA é comparável a Herceptin® em relação a características físico-química, estrutural e biológica, além de eficácia e segurança (eventos adversos). Os estudos realizados foram comparativos e mostraram que ZEDORA e Herceptin® são similares.1-5
PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
Câncer5 de mama6 metastático
ZEDORA é indicado para o tratamento de pacientes com câncer5 de mama6 metastático que apresentam tumores HER2- positivo:
- em monoterapia (sem outros agentes antitumorais) para o tratamento de pacientes que já tenham recebido um ou mais tratamentos quimioterápicos para suas doenças metastáticas;
- em combinação com paclitaxel ou docetaxel para o tratamento de pacientes que ainda não tenham recebido quimioterapia7 para suas doenças metastáticas.
Câncer5 de mama6 inicial
ZEDORA é indicado para o tratamento de pacientes com câncer5 de mama6 inicial HER2-positivo:
- após cirurgia, quimioterapia7 (neoadjuvante ou adjuvante) e radioterapia8 (quando aplicável);
- após quimioterapia7 adjuvante com doxorrubicina e ciclofosfamida, em combinação com paclitaxel ou docetaxel;
- em combinação com quimioterapia7 adjuvante de docetaxel e carboplatina;
- em combinação com quimioterapia7 neoadjuvante seguida por terapia adjuvante com ZEDORA para câncer5 de mama6 localmente avançado (inclusive inflamatório) ou tumores > 2 cm de diâmetro.
Câncer5 gástrico avançado
ZEDORA em associação com capecitabina ou 5-fluorouracil (5-FU) intravenoso e um agente de platina é indicado para o tratamento de pacientes com adenocarcinoma9 inoperável, localmente avançado, recorrente ou metastático do estômago10 ou da junção gastroesofágica11, HER2-positivo, que não receberam tratamento prévio contra o câncer5 para sua doença metastática12.
COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
ZEDORA é um anticorpo13 desenvolvido por engenharia genética, com mecanismo de ação complexo, dirigido seletivamente contra uma proteína que está presente em pessoas com determinados tumores de mama6 e gástrico. O seu médico saberá identificar apropriadamente se você é ou não candidato ao tratamento com ZEDORA e fornecerá as explicações de que você necessitar sobre a atividade deste medicamento.
O tempo médio para verificar se a ação de ZEDORA está sendo eficaz depende do tratamento que foi prescrito pelo seu médico, das características do seu organismo e da doença.
QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
ZEDORA é contraindicado a pacientes com alergia14 conhecida ao trastuzumabe ou a qualquer outro excipiente da fórmula.
O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
ZEDORA é um medicamento biológico desenvolvido pela via de comparabilidade (biossimilar), o que significa que o programa de desenvolvimento do produto foi projetado para demonstrar que ZEDORA é um medicamento biossimilar ao Herceptin® (comparador).1-5
Considerando os dados de segurança (eventos adversos) disponíveis do produto comparador Herceptin® e os resultados dos estudos comparativos entre ZEDORA e Herceptin®, não há diferença significativa nas toxicidades esperadas nos pacientes que receberam ZEDORA ou Herceptin®. Os resultados dos dados de caracterização físico-química, estrutural e biológica, dos estudos pré-clínicos (animais) e clínicos (humanos) comparativos indicam similaridade entre ZEDORA e Herceptin®.1-5
A terapia com ZEDORA deve ser iniciada somente sob a supervisão de um médico experiente no tratamento de pacientes com câncer5.
Existem várias condições que exigem cuidados especiais na administração deste medicamento, embora não sejam contraindicações absolutas. Entre elas, as mais comuns são insuficiência cardíaca15, angina16 do peito17, pressão alta não controlada e dispneia18 (falta de ar) em repouso. Seu médico saberá identificar essas situações e adotar as medidas adequadas.
Pacientes idosos
Não foram realizados estudos específicos em pessoas com idade acima de 65 anos. Nos estudos clínicos, pacientes idosos receberam as mesmas doses de ZEDORA indicadas para adultos jovens.1 Estudo do produto de referência Herceptin® não mostrou efeito da idade na disposição do trastuzumabe.1
Crianças
A segurança e a eficácia de ZEDORA em pacientes menores de 18 anos não foram estabelecidas.
Pacientes com insuficiência renal19 (distúrbios nos rins20)
Em uma análise de farmacocinética populacional, foi demonstrada que a insuficiência renal19 não afeta a biodisponibilidade de trastuzumabe.
Pacientes com insuficiência hepática21 (distúrbios no fígado22)
Não foram realizados estudos específicos em populações de pacientes com insuficiência hepática21.
Gravidez23 e amamentação24
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita da gravidez23.
ZEDORA deve ser evitado durante a gravidez23, a menos que os potenciais benefícios para a mãe superem os riscos potenciais para o feto25. ZEDORA pode causar dano ao feto25 quando administrado em mulheres grávidas. No período de pós- comercialização do Herceptin® (comparador) foram relatados casos de problemas de crescimento e/ou insuficiência renal19 em fetos associados ao oligoâmnio (baixa produção de líquido amniótico26) em mulheres grávidas que receberam trastuzumabe comparador, alguns associados à hipoplasia27 pulmonar (pulmão28 pouco desenvolvido) fatal ao feto25, anormalidades esqueléticas6 e morte neonatal. As mulheres em idade fértil devem ser instruídas a usar métodos contraceptivos efetivos durante o tratamento com ZEDORA e por 7 meses após o término do tratamento. As mulheres que engravidarem devem ser informadas sobre a possibilidade de dano ao feto25. Se uma mulher grávida for tratada com ZEDORA, ou se a paciente engravidar enquanto estiver sendo tratada com ZEDORA ou dentro do período de 7 meses após a última dose de ZEDORA, é aconselhável monitoramento cuidadoso por uma equipe multidisciplinar. Não se sabe se ZEDORA pode afetar a capacidade de reprodução29.
Não se sabe se o ZEDORA é excretado no leite humano. Informe ao médico se estiver amamentando. Você não deve amamentar enquanto estiver em tratamento com ZEDORA.
Capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.
Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.
Pacientes que apresentam sintomas30 relacionados à infusão devem ser orientados a não dirigir veículos ou operar máquinas até que os sintomas30 sejam resolvidos por completo.
Até o momento não há informações de que ZEDORA possa causar doping. Em caso de dúvida, consulte o seu médico.
Principais interações medicamentosas
Não foram observadas interações clinicamente significativas entre ZEDORA e a medicação utilizada concomitantemente nos estudos clínicos. Não foi realizado nenhum estudo formal de interação de trastuzumabe com outros agentes antitumorais. Se ocorrer alguma reação inesperada, o seu médico saberá como lidar com esses problemas.
A substituição de ZEDORA por qualquer outro medicamento biológico exige o consentimento do médico prescritor.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.
Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde31.
ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Antes de aberto, ZEDORA deve ser mantido sob refrigeração (entre 2 e 8ºC). O profissional de saúde31 saberá como armazenar o medicamento depois de aberto.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
ZEDORA em seu frasco-ampola original é um pó liofilizado1 que apresenta coloração branca a amarela pálida. A solução de reconstituição (diluente) é incolor. A solução final é incolor a levemente amarelada.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.
COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
O profissional de saúde31 saberá como preparar o medicamento.
Este medicamento é de uso hospitalar e, depois de preparado, deve ser diluído em soro32 fisiológico33 para infusão via intravenosa antes de ser administrado.
Este medicamento só poderá ser aplicado por profissionais treinados e habilitados. Seu médico conhece os detalhes da administração e poderá fornecer todas as informações necessárias.
Posologia
Câncer5 de mama6
Uso semanal
As seguintes doses, inicial (de ataque) e de manutenção, são recomendadas em monoterapia ou em combinação com paclitaxel ou docetaxel.
Dose de ataque: a dose de ataque inicial de ZEDORA é de 4 mg/kg de peso corpóreo. ZEDORA deve ser administrado como infusão intravenosa durante 90 minutos.
Doses subsequentes: ZEDORA 2 mg/kg de peso corpóreo, uma vez por semana, em infusão intravenosa.
Uso a cada três semanas
Dose de ataque: a dose de ataque inicial recomendada é de 8 mg/kg de peso corpóreo. ZEDORA deve ser administrado como infusão intravenosa durante 90 minutos.
Doses subsequentes: após 3 semanas da dose de ataque, iniciar ZEDORA 6 mg/kg de peso corpóreo, mantendo esta dose a cada 3 semanas, em infusões intravenosas de 90 minutos. Caso a dose anterior tenha sido bem tolerada, a dose pode ser administrada em uma infusão de 30 minutos.
Administração em associação com paclitaxel ou docetaxel
No estudo clínico feito com ZEDORA, docetaxel foi administrado a cada 3 semanas ou o paclitaxel semanalmente. No primeiro ciclo do tratamento o docetaxel foi administrado no dia seguinte à primeira administração de trastuzumabe ou o paclitaxel foi administrado 24 horas após o término da administração de ZEDORA ou Herceptin®. A partir do segundo ciclo do tratamento, e em cada ciclo subsequente, o docetaxel ou o paclitaxel foi administrado 30 ± 10 minutos após o término da infusão de ZEDORA ou Herceptin.4
Câncer5 gástrico
Uso a cada três semanas
Dose de ataque: a dose de ataque inicial recomendada é de 8 mg/kg de peso corpóreo. ZEDORA deve ser administrado como infusão intravenosa durante 90 minutos.
Doses subsequentes: após 3 semanas da dose de ataque, iniciar ZEDORA 6 mg/kg de peso corpóreo, mantendo esta dose a cada 3 semanas, em infusões intravenosas de 90 minutos. Caso a dose anterior tenha sido bem tolerada, a dose pode ser administrada em uma infusão de 30 minutos.
Durante a infusão de ZEDORA haverá necessidade de observação contínua para verificar o aparecimento de febre34 e calafrios35 ou outros sintomas30 associados à infusão. A interrupção da infusão pode ajudar a controlar tais sintomas30. A infusão pode ser retomada quando os sintomas30 diminuírem.
Durante a infusão de Zedora, haverá necessidade de observação contínua para verificar o aparecimento de febre34 e calafrios35 ou outros sintomas30 associados à infusão. A interrupção da infusão pode ajudar a controlar tais sintomas30. A infusão pode ser retomada quando os sintomas30 diminuírem.
Duração do tratamento
- Pacientes com câncer5 de mama6 metastático devem ser tratados com ZEDORA até progressão da doença.
- Pacientes com câncer5 de mama6 inicial devem ser tratados com ZEDORA por um ano ou até a recaída da doença, o que ocorrer primeiro. Estender o tratamento além de um ano para pacientes36 com câncer5 de mama6 inicial não é recomendado.
- Pacientes com câncer5 gástrico avançado devem ser tratados com ZEDORA até progressão da doença.
Via de administração: infusão via intravenosa. Não deve ser administrado como injeção2 intravenosa rápida ou em bolus37.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Seu médico saberá quando deverá ser aplicada a próxima dose de com ZEDORA.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.
QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
Assim como os medicamentos antitumorais de modo geral, ZEDORA pode causar reações indesejáveis.
A tabela 1 a seguir resume as reações adversas que foram relatadas em associação com o uso de trastuzumabe (Herceptin®) isolado ou em combinação com quimioterapia7 em estudos clínicos. Todos os termos incluídos são baseados na maior porcentagem observada nos estudos clínicos.
Tendo em vista que trastuzumabe é comumente utilizado com outros agentes quimioterápicos e radioterapia8, geralmente é difícil de confirmar a relação causal dos eventos adversos para um fármaco38/radioterapia8 em particular.
A categoria de frequência correspondente para cada reação adversa ao medicamento é baseada na seguinte convenção: muito comum (≥ 1/10), comum (≥ 1/100 a < 1/10), incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), rara (≥ 1/10.000 a < 1/1.000), muito rara (< 1/10.000), não conhecida (não pode ser estimada com base nos dados disponíveis). Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de gravidade.
|
Classe do sistema orgânico |
Reação adversa* |
Frequência |
| Infecções39 e infestações | Nasofaringite | Muito comum |
| Infecção40 | Muito comum | |
| Influenza41 (gripe42) | Comum | |
| Faringite43 | Comum | |
| Sinusite44 | Comum | |
| Rinite45 | Comum | |
| Infecção40 do trato respiratório superior | Comum | |
| Infecção40 do trato urinário46 | Comum | |
| Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático47 |
Anemia48 | Muito comum |
| Trombocitopenia49 (redução das plaquetas50 que auxiliam na coagulação51 do sangue52) |
Muito comum | |
| Neutropenia53 febril | Muito comum | |
| Redução da contagem de células54 brancas sanguíneas / leucopenia55 |
Comum | |
| Neutropenia53 (redução de um dos tipos de glóbulos brancos, responsáveis pela defesa contra infecções39) |
Comum | |
| Distúrbios do sistema imune56 | Hipersensibilidade (reações alérgicas) | Comum |
|
Distúrbios metabólicos |
Redução de peso | Muito comum |
| Aumento de peso | Muito comum | |
| Redução do apetite | Muito comum | |
| Distúrbios psiquiátricos | Insônia | Muito comum |
| Depressão | Comum | |
| Ansiedade | Comum | |
| Distúrbios do sistema nervoso57 | Tontura58 | Muito comum |
| Dor de cabeça59 | Muito comum | |
| Parestesia60 (sensibilidade alterada de uma região do corpo, geralmente com formigamento ou dormência61) |
Muito comum | |
|
Hipoestesia62 (perda ou diminuição de sensibilidade |
Muito comum | |
| Disgeusia63 (alteração do paladar64) | Muito comum | |
| Hipertonia65 (aumento da rigidez muscular) | Comum | |
| Neuropatia periférica66 (lesão67 de nervos periféricos) | Comum | |
| Sonolência | Comum | |
| Distúrbios oculares | Lacrimejamento (aumento) | Muito comum |
| Conjuntivite68 | Muito comum | |
| Distúrbios do ouvido e do labirinto69 |
Surdez | Incomum |
| Distúrbios cardíacos | Diminuição da fração de ejeção (quantidade de sangue52 que o coração70 consegue enviar para a circulação71) |
Muito comum |
| +Insuficiência cardíaca15 (congestiva) (insuficiência72 do coração70 com acúmulo de líquido) |
Comum | |
| Cardiomiopatia (alteração do músculo cardíaco73) | Comum | |
| +1Taquiarritmia74 supraventricular (arritmia75 do coração70 com batimentos muito rápidos) |
Comum | |
| 1Palpitação76 | Comum | |
| Distúrbios vasculares77 | Linfedema (inchaço78 provocado pelo acúmulo de um líquido denominado linfa79) |
Muito comum |
| Fogachos | Muito comum | |
| +1Pressão baixa | Comum | |
| Pressão alta | Comum | |
| Vasodilatação | Comum | |
| Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino80 |
+Falta de ar | Muito comum |
| Epistaxe81 (sangramento nasal) | Muito comum | |
| Dor orofaríngea82 (dor na garganta83) | Muito comum | |
| Tosse | Muito comum | |
| Rinorreia84 (coriza85) | Muito comum | |
| Asma86 | Muito comum | |
| Distúrbio pulmonar | Comum | |
| +Efusão87 pleural (acúmulo de líquido entre as duas camadas da pleura88, popularmente chamado de “água no pulmão”) |
Comum | |
| Pneumonia89 | Comum | |
| Pneumonite90 (inflamação91 pulmonar) | Incomum | |
| Chiado | Incomum | |
| Distúrbios gastrintestinais | Diarreia92 | Muito comum |
| Vômito93 | Muito comum | |
| Náusea94 | Muito comum | |
| Dor abdominal | Muito comum | |
| Dificuldade de digestão95 | Muito comum | |
| Constipação96 | Muito comum | |
| Estomatite97 (inflamação91 da cavidade bucal) | Muito comum | |
| Pancreatite98 (inflamação91 do pâncreas99) | Incomum | |
| Distúrbios hepatobiliares100 | Dano hepatocelular (células54 do fígado22) | Comum |
|
Icterícia101 (aumento de bilirrubinas102 que provoca |
Rara | |
| Distúrbios de pele103 e tecido subcutâneo105 |
Eritema106 (coloração avermelhada da pele103) | Muito comum |
| Erupção107 cutânea108 | Muito comum | |
| Alopecia109 (redução parcial ou total de pelos ou cabelos em uma determinada área da pele103) |
Muito comum | |
| Síndrome110 da eritrodisestesia palmo-plantar (vermelhidão e descamação111 da palma da mão112 e planta do pé) |
Muito comum | |
| Alterações nas unhas113 | Muito comum | |
| Acne114 | Comum | |
| Dermatite115 | Comum | |
| Pele103 seca | Comum | |
| Sudorese116 | Comum | |
| Rash117 maculopapular118 (manchas vermelhas na pele103 em grande parte do corpo) |
Comum | |
| Coceira | Comum | |
| Onicoclasia (descolamento das unhas113) | Comum | |
| Urticária119 | Comum | |
| Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo120 |
Dor nas articulações121 | Muito comum |
| Dor muscular | c | |
| Artrite122 (inflamação91 nas articulações121) | Comum | |
| Dor nas costas123 | Comum | |
| Dor óssea | Comum | |
| Contrações musculares involuntárias | Comum | |
| Dor no pescoço124 | Comum | |
| Dor nas extremidades | Comum | |
| Distúrbios gerais e condições no local de administração |
Astenia125 (desânimo) | Muito comum |
| Dor torácica | Muito comum | |
| Calafrios35 | Muito comum | |
| Fadiga126 | Muito comum | |
| Mal-estar semelhante à gripe42 | Muito comum | |
| Reação relacionada à infusão | Muito comum | |
| Dor | Muito comum | |
| Febre34 | Muito comum | |
| Inchaço78 de mãos127 e pés | Muito comum | |
| Inflamação91 da mucosa128 | Muito comum | |
| Inchaço78 | Comum | |
| Indisposição | Comum | |
| Danos, intoxicação e complicações de procedimentos |
Toxicidade129 nas unhas113 | Muito comum |
*As frequências dos eventos adversos foram similares entre os dois braços de tratamento (ZEDORA versus Herceptin®) Fonte: MYL-1401O (a proposed biosimilar to trastuzumab). Summary of Clinical Safety1
* As reações adversas ao medicamento são identificadas como eventos que ocorreram com, pelo menos, 2% de diferença, quando comparado ao braço controle em, pelo menos, um dos maiores estudos clínicos randomizados. As reações adversas ao medicamento foram adicionadas à categoria apropriada da classe do sistema orgânico e apresentadas em uma única tabela de acordo com a maior incidência130 observada em qualquer um dos maiores estudos clínicos.
+ Denota as reações adversas que foram relatadas em associação com resultado fatal.
1 Denota as reações adversas que são relatadas amplamente em associação com reações relacionadas com a infusão. Porcentagens específicas para esses eventos não estão disponíveis.
A segurança e a toxicidade129 de ZEDORA foram avaliadas em 3 estudos durante o desenvolvimento da medicação cujo comparador foi o Herceptin®. Na tabela 2 estão relacionados os eventos adversos encontrados no maior estudo (MYL-Her3001).
Tabela 2: Reações adversas ao medicamento ZEDORA (trastuzumabe)
|
Classe do sistema orgânico |
Reação adversa* |
Frequência |
| Infecções39 e infestações | Infecção40 do trato urinário46 | Comum |
| Infecção40 do trato respiratório superior | Comum | |
| Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático47 |
Neutropenia53 (redução de um dos tipos de glóbulos brancos, responsáveis pela defesa contra infecções39 por bactérias) |
Muito comum |
| Leucopenia55 (diminuição dos glóbulos brancos, células54 responsáveis pela defesa contra infecções39) |
Muito comum | |
| Anemia48 | Muito comum | |
| Neutropenia53 febril (redução de um dos tipos de glóbulos brancos, responsáveis pela defesa contra infecções39 por bactérias, associada a febre34 |
Muito comum | |
| Distúrbios metabólicos e nutricionais | Redução do apetite | Comum |
| Hiperglicemia131 (aumento da glicose132, que é um tipo de açúcar133, no sangue52) |
Comum | |
| Distúrbios do sistema nervoso57 | Neuropatia134 sensorial periférica (lesão67 de nervos periféricos) | Muito comum |
| Neuropatia periférica66 (lesão67 de nervos periféricos) | Muito comum | |
| Dor de cabeça59 | Comum | |
| Distúrbios cardíacos | Diminuição da fração de ejeção (quantidade de sangue52 que o coração70 consegue enviar para a circulação71) |
Comum |
| Insuficiência cardíaca15 (insuficiência72 do coração70 com acúmulo de líquido) |
Incomum | |
| Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino80 |
Tosse | Comum |
| Falta de ar | Comum | |
| Pneumonia89 | Comum | |
| Derrame135 pleural (acúmulo de líquido entre as duas camadas da pleura88, popularmente chamado de “água no pulmão”) |
Incomum | |
| Pneumonite90 (inflamação91 pulmonar) | Incomum | |
| Insuficiência respiratória136 | Incomum | |
| Distúrbios gastrintestinais | Diarreia92 | Muito comum |
| Náusea94 | Muito comum | |
| Vômito93 | Muito comum | |
| Gastroenterite137 | Comum | |
|
Distúrbios de pele103 e tecido138 |
Redução parcial ou total de pelos ou cabelos |
Muito comum |
| Erupção107 cutânea108 (reação na pele103) | Comum | |
| Alteração das unhas113 | Comum | |
| Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo120 |
Dor nas articulações121 | Muito comum |
| Fraqueza | Muito comum | |
| Inchaço78 de mãos127 e pés | Muito comum | |
| Cansaço | Muito comum | |
| Febre34 | Comum | |
| Dor muscular | Comum | |
| Dor óssea | Comum | |
| Reação relacionada à infusão | Comum | |
| Calafrios35 | Comum | |
| Reação anafilática140 (reação alérgica141 grave) | Comum | |
| Distúrbios hepatobiliares100 | Alteração de transaminases (exame que avalia o funcionamento do fígado22) |
Comum |
| Falência hepática142 (falta de funcionamento do fígado22) | Incomum | |
| Distúrbios renais e urinários | Lesão67 renal143 | Incomum |
Imunogenicidade
No estudo clínico de câncer5 de mama6 inicial na neoadjuvância-adjuvância, como mediana de acompanhamento excedendo 70 meses, 10,1% (30/296) dos pacientes do braço tratado com trastuzumabe (Herceptin®) IV desenvolveram anticorpos144 contra trastuzumabe. Os anticorpos144 anti-trastuzumabe neutralizantes foram detectados em amostras pós nível basal em 2 de 30 pacientes do braço tratado com trastuzumabe (Herceptin®) IV.
A relevância clínica desses anticorpos144 é desconhecida. A presença de anticorpos144 anti-trastuzumabe não teve impacto na farmacocinética, eficácia [determinada pela resposta patológica completa (RpC) e sobrevida145 livre de doença (SLD)] e segurança (determinada pela ocorrência de reações relacionadas à infusão, RRAs) de trastuzumabe (Herceptin®) IV.
Os níveis de anticorpo13 anti- trastuzumabe foram avaliados no estudo do ZEDORA. A taxa global desses anticorpos144 foi 2,4% (6/247) no braço ZEDORA e 2,8% (7/246) no braço Herceptin®. O número de doentes com a presença desses anticorpos144 diminuiu ao longo do tempo. O potencial imunogênico das duas medicações foi similar e baixo.1
Informações adicionais sobre reações adversas selecionadas
Reações relacionadas à infusão e hipersensibilidade
As reações relacionadas à infusão, tais como calafrios35 e/ou febre34, dispneia18, hipotensão146, sibilância, broncoespasmo147, taquicardia148, redução na saturação de oxigênio e insuficiência respiratória136 foram observadas em todos os estudos clínicos com trastuzumabe (vide item “Advertências e Precauções”).
Pode ser difícil diferenciar, clinicamente, as reações relacionadas à infusão de reações de hipersensibilidade.
O índice de todas as reações relacionadas à infusão de todos os graus variou entre os estudos dependendo da indicação, se trastuzumabe foi administrado em combinação com quimioterapia7 ou como monoterapia e a metodologia de coleta de dados.
No câncer5 de mama6 metastático, o índice das reações relacionadas à infusão variou de 49% a 54% no braço com quimioterapia7 e trastuzumabe, em comparação com 36% a 58% no braço comparador (quimioterapia7 sem trastuzumabe). Reações graves (grau 3 ou maior) variaram de 5% a 7% no braço com trastuzumabe, em comparação com 5% a 6% no braço comparador.
No câncer5 de mama6 inicial, o índice das reações relacionadas à infusão variou de 18% a 54% no braço com quimioterapia7 e trastuzumabe, em comparação com 6% a 50% no braço comparador (quimioterapia7 sem trastuzumabe). Reações graves (grau 3 ou maior) variaram de 0,5% a 6% no braço com trastuzumabe, em comparação com 0,3% a 5% no braço comparador.
No tratamento do câncer5 de mama6 inicial na neoadjuvância-adjuvância (estudo BO22227), os índices de reações relacionadas à infusão estiveram de acordo com o descrito acima e foi de 37,2% no braço tratado com Herceptin® IV. Reações graves de grau 3 relacionadas à infusão foram de 2,0% no mesmo braço durante o período de tratamento. Não houve reações relacionadas à infusão de graus 4 ou 5. Reações anafilactoides foram observadas em casos isolados.
Disfunção cardíaca
Insuficiência cardíaca congestiva149 (NYHA Classe II-IV) é uma reação adversa comum a trastuzumabe e associada com resultados fatais. Sinais150 e sintomas30 de disfunção cardíaca, tais como falta de ar, ortopneia (dificuldade respiratória quando está na posição deitada), exacerbação da tosse, edema pulmonar151, galope S3 (quando o médico na ausculta152 percebe três batimentos cardíacos em vez de dois, como seria o normal) ou redução na fração de ejeção ventricular (quantidade de sangue52 que o coração70 consegue enviar para a circulação71), foram observados em pacientes tratados com trastuzumabe.
Câncer5 de mama6 metastático
Dependendo dos critérios utilizados para definir a insuficiência cardíaca15, a incidência130 de sintomas30 nos estudos clínicos principais, realizados em pacientes com doença metastática12, variou entre 9% e 12% no grupo de pacientes tratados com Herceptin® + paclitaxel, comparado com 1% - 4% no grupo de pacientes tratados com paclitaxel isolado. Para a monoterapia com Herceptin®, o índice foi de 6% - 9%. O índice mais elevado de disfunção cardíaca foi observado em pacientes tratados concomitantemente com Herceptin® + antraciclina/ciclofosfamida (27%) e foi significativamente mais elevado que o do grupo tratado somente com antraciclina/ciclofosfamida (7% - 10%). Em outro estudo com monitoramento prospectivo153 da função cardíaca, a incidência130 de insuficiência cardíaca15 sintomática154 foi de 2,2% em pacientes recebendo Herceptin® e docetaxel, comparado com 0% nos pacientes recebendo docetaxel isoladamente. A maioria dos pacientes (79%) que desenvolveu disfunção cardíaca nesses estudos apresentou melhora após receber o tratamento padrão para insuficiência cardíaca15.
Câncer5 de mama6 inicial (adjuvância)
Nos três estudos clínicos principais na adjuvância com a administração de trastuzumabe em combinação com quimioterapia7, a incidência130 de disfunção cardíaca de grau 3/4 (insuficiência cardíaca congestiva149 sintomática154) foi similar em pacientes que estavam recebendo somente quimioterapia7 e em pacientes que estavam recebendo Herceptin® sequencialmente após um taxano (0,3 a 0,4%). O índice foi maior em pacientes que estavam recebendo Herceptin® concomitantemente a um taxano (2,0%). Em 3 anos, o índice de eventos cardíacos em pacientes recebendo AC → P (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por paclitaxel) + H (trastuzumabe) foi estimado em 3,2%, comparado com 0,8% em pacientes tratados com AC → P. Nenhum aumento na incidência130 cumulativa de eventos cardíacos foi observado em 5 anos de acompanhamento adicionais.
Em 5,5 anos, os índices de eventos cardíacos sintomáticos ou FEVE foram 1,0%, 2,3% e 1,1%, respectivamente, nos braços de tratamento com AC → D (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel), AC → DH (doxorrubicina mais ciclofosfamida seguidos por docetaxel mais trastuzumabe), e DCarbH (docetaxel, carboplatina e trastuzumabe). Para insuficiência cardíaca congestiva149 sintomática154 (NCI-CTC Grau 3-4), os índices de 5 anos foram 0,6%, 1,9% e 0,4%, respectivamente, nos braços de tratamento AC → D, AC → DH e DCarbH. O risco global de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos foi baixo e similar para pacientes36 nos braços de tratamento com AC → D e DCarbH. Com relação aos braços de tratamento AC → D e DCarbH, houve aumento do risco de desenvolvimento de eventos cardíacos sintomáticos para pacientes36 do braço de tratamento AC → DH, sendo discernível por aumento contínuo no índice cumulativo de eventos cardíacos sintomáticos ou FEVE de até 2,3% em comparação com aproximadamente 1% nos dois braços comparadores (AC → D e DCarbH).
Quando Herceptin® foi administrado após a conclusão da quimioterapia7 adjuvante, insuficiência cardíaca15 NYHA Classe III-IV foi observada em 0,6% dos pacientes no braço que receberam Herceptin® por um ano após mediana de acompanhamento de 12 meses. Após a mediana de 3,6 anos de acompanhamento, a incidência130 de insuficiência cardíaca15 congestiva grave e disfunção ventricular esquerda após a terapia com trastuzumabe permaneceu abaixo de 0,8% e 9,8%, respectivamente.
No estudo BO16348, após uma mediana de acompanhamento de 8 anos, a incidência130 de insuficiência cardíaca congestiva149 grave (NYHA Classe III-IV) no braço tratado com Herceptin® por um ano, foi de 0,8%, e o índice de disfunção ventricular esquerda assintomática e sintomática154 leve foi de 4,6%.
A reversibilidade da insuficiência cardíaca congestiva149 grave (definida como uma sequência de pelo menos dois valores consecutivos de FEVE ≥ 50% após o evento) foi evidente em 71,4% dos pacientes tratados com Herceptin®. A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda assintomática e sintomática154 leve foi demonstrada em 79,5% dos pacientes. Aproximadamente 17% dos eventos relacionados à disfunção cardíaca ocorreram após a conclusão do tratamento com Herceptin®.
Na análise conjunta dos estudos NSABP-B31 e NCCTG N9831, com uma mediana de acompanhamento de 8,1 anos para o grupo AC → PH (doxorrubicina mais ciclofosfamida, seguido de paclitaxel mais trastuzumabe), a incidência130 por paciente de um novo início de disfunção cardíaca, determinada pela FEVE, permaneceu inalterada em comparação com a análise feita no grupo AC → PH sob mediana de acompanhamento de 2,0 anos: 18,5% dos pacientes no grupo AC → PH com uma redução de FEVE de ≥ 10% a até menos que 50%. A reversibilidade da disfunção ventricular esquerda foi reportada em 64,5% dos pacientes que apresentaram ICC sintomática154 no grupo AC → PH, sendo assintomática no último acompanhamento, e 90,3% tento uma recuperação completa ou parcial da FEVE.
Câncer5 de mama6 inicial (neoadjuvância-adjuvância)
No estudo clínico pivotal MO16432, Herceptin® foi administrado concomitantemente com quimioterapia7 neoadjuvante incluindo três ciclos de doxorrubicina (dose cumulativa de 180 mg/m2). A incidência130 de disfunção cardíaca sintomática154 foi de até 1,7% no braço com Herceptin®.
No estudo clínico pivotal BO22227, Herceptin® foi administrado concomitantemente com quimioterapia7 neoadjuvante incluindo quatro ciclos de epirrubicina (dose cumulativa de 300 mg/m2); na mediana de acompanhamento excedendo 70 meses, a incidência130 de insuficiência cardíaca15 / insuficiência cardíaca congestiva149 foi de 0,3% no braço tratado com Herceptin® IV.
Câncer5 gástrico avançado
A maioria das reduções na FEVE (quantidade de sangue52 que sai do ventrículo esquerdo) observadas no estudo BO18255 foi assintomática, com exceção de um paciente no braço contendo Herceptin®, cuja queda da FEVE coincidiu com insuficiência cardíaca15.
Toxicidade129 hematológica (relacionada ao sangue52)
Câncer5 de mama6
A toxicidade129 hematológica é infrequente após a administração de Herceptin® IV como monoterapia nos pacientes em tratamento da doença metastática12.
Houve aumento na toxicidade129 hematológica em pacientes tratados com a combinação de trastuzumabe com paclitaxel, comparados com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente.
A toxicidade129 hematológica foi também aumentada em pacientes que receberam Herceptin® e docetaxel, em comparação com docetaxel isolado. A incidência130 de neutropenia53 febril/septicemia155 neutropênica (diminuição de glóbulos brancos com febre34/infecção40 generalizada com diminuição de glóbulos brancos) também foi aumentada em pacientes tratados com Herceptin® mais docetaxel.
Câncer5 gástrico avançado
Os eventos adversos de grau ≥ 3 mais frequentemente relatados que ocorreram com taxa de incidência130 de, pelo menos, 1% por tratamento clínico, os quais foram classificados sob a classe do sistema orgânico relacionada aos distúrbios do sistema linfático156 e sangue52, são mostrados na tabela 3.
Tabela 3 Eventos adversos de grau ≥ 3 frequentemente reportados nos distúrbios do sangue52 e do sistema linfático156
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fluoropirimidina / cisplatina (N = 290) |
trastuzumabe / fluoropirimidina / cisplatina (N = 294) |
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Neutropenia53 (redução de um tipo de |
30% |
27% |
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Anemia48 |
10% |
12% |
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Neutropenia53 febril (febre34 na vigência |
3% |
5% |
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Trombocitopenia49 |
3% |
5% |
A porcentagem total de pacientes que tiveram uma reação adversa (de grau ≥ 3 NCI-CTCAE versão 3.0) que tenha sido classificada sob essa classe do sistema orgânico foi de 38% no braço FP e 40% no braço FP+H. Em geral, não houve diferenças significativas na hematotoxicidade entre o braço de tratamento com trastuzumabe e o braço comparador.
Toxicidade129 hepática142 (relacionado ao fígado22) e renal143
Câncer5 de mama6
Toxicidade129 hepática142 grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada em 12% dos pacientes após a administração de Herceptin® IV como agente único, em pacientes que receberam tratamento para a doença metastática12. Essa toxicidade129 foi associada com a progressão da doença no fígado22 em 60% dos pacientes.
Toxicidade129 hepática142 grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi menos frequentemente observada entre pacientes que receberam Herceptin® IV e paclitaxel que entre os pacientes que receberam paclitaxel isoladamente (7% comparado com 15%).
Nenhuma toxicidade129 renal143 grau 3 ou 4, segundo os critérios da OMS, foi observada.
Câncer5 gástrico avançado
No estudo BO18255, não houve diferenças significativas na toxicidade129 hepática142 e renal143 observados entre dois braços de tratamento.
Diarreia92
Câncer5 de mama6
Dos pacientes tratados com Herceptin® como monoterapia para tratamento da doença metastática12 27% apresentaram diarreia92. Aumento na incidência130 de diarreia92, principalmente de gravidade leve a moderada, tem sido também observado nos pacientes que receberam Herceptin® em combinação com paclitaxel, em comparação com pacientes que receberam paclitaxel isoladamente.
No estudo BO16348, 8% dos pacientes tratados com Herceptin® apresentaram diarreia92 durante o primeiro ano de tratamento.
Câncer5 gástrico avançado
No estudo BO18255, 109 pacientes (37%) que participam do braço de tratamento contendo Herceptin® versus 80 pacientes (28%) no braço comparador tiveram algum grau de diarreia92. O critério de gravidade usando NCI-CTCAE v3.0, a porcentagem de pacientes que tiveram diarreia92 grau ≥ 3 foi de 4% no braço FP versus 9% no braço FP+H.
Infecção40
Aumento na incidência130 de infecções39, principalmente infecções39 leves do trato respiratório superior de pouca importância clínica, ou infecção40 de cateter, foi observado em pacientes tratados com trastuzumabe.
No estudo de ZEDORA infecção40 foi o evento adverso mais comum. Outras infecções39 listadas foram infecção40 do trato respiratório superior, nasofaringite e infecção40 do trato urinário46.1
Doenças Pulmonares
Doenças pulmonares como broncoespasmo147 (chiado no peito17), hipóxia157 (diminuição do oxigênio), dispneia18 (falta de ar), infiltrado pulmonar, derrame135 pleural (“água nos pulmões”), edema pulmonar151 não cardiogênico (inchaço78 no pulmão28 não relacionado a problema cardíaco) e síndrome110 do desconforto respiratório agudo158 foram relatados com o uso de trastuzumabe.1
Eventos adversos pulmonares graves com o uso de trastuzumabe (Herceptin®) foram relatados após sua comercialização (Tabela 4).
Experiência pós-comercialização
Tabela 4 Reações adversas relatadas durante a pós-comercialização do Herceptin®
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Classe do sistema orgânico |
Reação adversa |
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Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático47 |
Redução da protrombina159 (substância que auxilia a coagulação51 sanguínea) |
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Trombocitopenia49 imune (diminuição das plaquetas50 de causa imunológica) |
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Distúrbios do sistema imune56 |
Reações anafilactoides (reações que lembram anafilaxia160, porém com mecanismo |
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Distúrbios oculares |
Madarose (perda ou queda dos cílios163) |
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Distúrbios cardíacos |
Choque162 cardiogênico (pressão muito baixa, porque o coração70 não consegue |
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Taquicardia148 (aumento da frequência cardíaca) |
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Distúrbios respiratórios, torácicos |
Broncoespasmo147 (diminuição do calibre dos brônquios164) |
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Redução na saturação de oxigênio |
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Insuficiência respiratória136 |
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Doença pulmonar intersticial165 |
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Infiltração pulmonar |
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Síndrome110 do desconforto respiratório agudo158 |
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Desconforto respiratório |
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Fibrose166 pulmonar (substituição do tecido138 pulmonar normal por cicatriz167) |
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Hipóxia157 (concentração reduzida de oxigênio nos tecidos) |
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Inchaço78 na garganta83 |
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Distúrbios renais e urinários |
Glomerulonefropatia (doença dos glomérulos168, unidade funcional dos rins20) |
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Insuficiência renal19 (problema nos rins20) |
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Distúrbios de gravidez23, puerpério169 |
Hipoplasia27 pulmonar (pulmão28 pouco desenvolvido) |
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Hipoplasia27 renal143 (rim170 pouco desenvolvido) |
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Oligoâmnio (baixa produção de líquido amniótico26) |
Eventos adversos
A Tabela 5 indica os eventos adversos que historicamente foram relatados em pacientes que receberam Herceptin®. Tendo em vista que não há evidência de relação causal entre Herceptin® e esses eventos, eles são considerados como não esperados para o propósito de relatórios de segurança de Farmacovigilância.
Tabela 5 Eventos adversos
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Classe do sistema orgânico |
Evento adverso |
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Infecções39 e infestações |
Celulite171 (inflamação91 das células54 do tecido subcutâneo105) Erisipela172 (um tipo de celulite171) Sepse173 (infecção40 geral do organismo) Meningite174 Bronquite Herpes-zoster175 Cistite176 (inflamação91 da bexiga177) |
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Distúrbios dos sistemas sanguíneo e linfático47 |
Leucemia178 (câncer5 no sangue52) |
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Distúrbios do sistema imune56 |
Anafilaxia160 Choque anafilático179 (reações alérgicas graves, com dificuldade respiratória e queda brusca da pressão arterial180) |
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Distúrbios psiquiátricos |
Pensamento anormal |
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Distúrbios do sistema nervoso57 |
Falta de coordenação motora Paresia181 (disfunção ou interrupção dos movimentos de um ou mais membros) Distúrbio cerebrovascular (alteração do cérebro182 por distúrbios vasculares77) Edema183 cerebral Letargia184 Coma185 |
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Distúrbios da orelha186 e labirinto69 |
Vertigem187 |
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Distúrbios cardíacos |
Efusão87 pericárdica (aumento excessivo da quantidade de líquido entre as duas camadas da membrana que reveste o coração70, “água” no coração70) Bradicardia188 (diminuição da frequência cardíaca) Pericardite189 (inflamação91 do pericárdio190, membrana que reveste o coração70) |
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Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino80 |
Soluço Falta de ar ao realizar esforços |
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Distúrbios gastrintestinais |
Gastrite191 |
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Pancreatite98 (inflamação91 do pâncreas99) |
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Distúrbios hepatobiliares100 |
Insuficiência hepática21 (problema no fígado22) |
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Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo120 |
Dor muscular e nos ossos |
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Distúrbios renais e urinários |
Disúria192 (dor ao urinar) |
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Distúrbios do sistema reprodutivo e da mama6 |
Dor nas mamas193 |
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Distúrbios gerais e condições no local de administração |
Desconforto torácico |
Considerando os dados de segurança disponíveis do produto de referência Herceptin®, não há diferença significativa nos eventos adversos de ZEDORA e Herceptin® esperados para cada condição de utilização e população de pacientes.1-5
Caso tenha algum evento adverso pelo uso de ZEDORA, informe seu médico.
Atenção: este produto é um medicamento que possui uma nova indicação terapêutica194 no país e ampliação de uso, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, informe seu médico.
É muito pouco provável que você receba dose excessiva de ZEDORA. Se isso acontecer, os principais sintomas30 correspondem às reações indesejáveis descritas para o medicamento, que serão reconhecidos por seu médico, que saberá como tratá-los.
Referências bibliográficas
MYL-1401O (a proposed biosimilar to trastuzumab). Summary of Clinical Safety
MYL-1401O (a proposed biosimilar to trastuzumab). Summary of Biopharmaceutic Studies and Associated Analytical Methods
MYL-1401O (a proposed biosimilar to trastuzumab). Clinical Overview
MYL-1401O (a proposed biosimilar to trastuzumab). Summary of Clinical Efficacy
MYL-1401O (a proposed biosimilar to trastuzumab). Summary of Clinical Pharmacology
Bula Herceptin aprovada no FDA. SUPPL-5330 - 17/03/2016
Bula do profissional da saúde31 de Herceptin® aprovada pela ANVISA em 07/06/2017
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