Torgena (Bula do profissional de saúde)
WYETH INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Torgena®
ceftazidima + avibactam
Infusão 2000 mg + 500 mg
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:
Pó para solução para infusão
Embalagens com 10 frascos-ampolas
USO INTRAVENOSO
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO:
Cada frasco de Torgena 2,5 g contém:
ceftazidima (equivalente a 2.395,8 mg de ceftazidima pentaidratada) | 2.000 mg |
avibactam (equivalente a 550,7 mg de avibactam sódico) | 500 mg |
excipiente q.s.p. | 2,5 g |
Excipiente: carbonato de sódio.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE1
INDICAÇÕES
Torgena está indicado em adultos para o tratamento das seguintes infecções2 (vide item Advertências e Precauções e item Características Farmacológicas – Propriedades Farmacodinâmicas):
- Infecção3 Intra-abdominal complicada (IIAc);
- Infecção3 de Trato Urinário4 complicada, incluindo Pielonefrite5 (ITUc);
- Pneumonia6 adquirida no hospital (PAH), incluindo pneumonia6 associada à ventilação7 mecânica (PAV).
Deve-se levar em consideração as diretrizes oficiais sobre o uso apropriado de agentes antibacterianos. Para o tratamento da IIAc, usar em combinação com metronidazol.
Para reduzir o desenvolvimento de bactérias resistentes e manter a efetividade do medicamento e de outros antibacterianos o Torgena deve ser usado somente para tratar infecções2 comprovadamente ou fortemente suspeitas de serem causadas por bactérias susceptíveis.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
Eficácia clínica e segurança
Infecções2 intra-abdominais complicadas (IIAc)
Um total de 1.058 adultos com infecções2 intra-abdominais complicadas (definidas como infecções2 que precisam de intervenção cirúrgica e se estende além da víscera oca para dentro do espaço intraperitoneal) foram randomizados e receberam tratamento em dois estudos idênticos, randomizados, multicêntricos, multinacionais, duplo-cegos (RECLAIM 1 e RECLAIM 2) que compararam ceftazidima-avibactam (2.000 mg de ceftazidima e 500 mg de avibactam) administrado por via intravenosa ao longo de 120 minutos, a cada 8 horas, mais metronidazol (500 mg) versus meropenem (1.000 mg) administrado por via intravenosa durante 30 minutos. A duração do tratamento foi de 5 a 14 dias. A população com intenção de tratar modificada (mITT) incluiu todos os pacientes que atenderam a definição de doença por IIAc e recebeu pelo menos uma dose do medicamento em estudo. A população clinicamente avaliável (CA) incluiu pacientes que tiveram um diagnóstico8 apropriado de IIAc e excluiu os pacientes com uma espécie bacteriana para a qual, de modo geral, não seria esperada uma resposta a ambos os medicamentos em estudo (ex., Acinetobacter baumanii ou Stenotrophomonas spp.) e/ou que tiveram um desvio importante ao protocolo com impacto na avaliação de eficácia.
O desfecho primário de eficácia foi a resposta clínica na visita do Teste de Cura (TOC) nas populações coprimárias dos pacientes CA e mITT na Tabela 1 abaixo.
Tabela 1. Taxa de cura clínica no TOC (RECLAIM conjunto das análises mITT e CA)
Conjunto da análise |
Número (%) de pacientes |
||
ceftazidima-avibactam + metronidazol |
meropenem |
Diferença (%) IC de 95% |
|
mITT |
(N=520) |
(N=523) |
-2,4 (-6,90, 2,10) |
CA |
(N=410) |
(N=416) |
-0,8 (-4,61, 2,89) |
As taxas de cura clínica no TOC por patógeno na população com intenção de tratar microbiologicamente modificada (mMITT) para aeróbios gram-negativos são mostradas na Tabela 2 abaixo.
Tabela 2. Resposta clínica na visita de Teste de Cura para pacientes9 com patógenos gram-negativos resistentes à ceftazidima e susceptíveis à ceftazidima (Análise da população com intenção de tratar microbiologicamente modificada)
Patógenos |
ceftazidima-avibactam + metronidazol (N=413) |
meropenem (N=410) |
Diferença entre grupos em taxa de cura clínica (IC de 95%), %a |
||
Número de pacientes |
Taxa de cura (%) |
Número de pacientes |
Taxa de cura (%) |
||
Todos |
|||||
Resistente à ceftazidima |
47 |
39 (83,0) |
64 |
55 (85,9) |
-3,0 |
Susceptível à ceftazidima |
289 |
237 (82,0) |
292 |
256 (87,7) |
-5,7 |
Enterobacteriaceae |
|||||
Resistente à ceftazidima |
44 |
36 (81,8) |
62 |
53 (85,5) |
-3,7 |
Susceptível à ceftazidima |
279 |
229 (82,1) |
280 |
245 (87,5) |
-5,4 |
Escherichia coli |
|||||
Resistente à ceftazidima |
24 |
19 (79,2) |
37 |
31 (83,8) |
-4,6 |
Susceptível à ceftazidima |
236 |
192 (81,4) |
239 |
210 (87,9) |
-6,5 |
Klebsiella pneumoniae |
|||||
Resistente à ceftazidima |
13 |
10 (76,9) |
13 |
9 (69,2) |
7,7 |
Susceptível à ceftazidima |
34 |
28 (82,4) |
35 |
27 (77,1) |
5,2 |
Não Enterobacteriaceae |
|||||
Resistente à ceftazidima |
4 |
4 (100,0) |
4 |
4 (100,0) |
0,0 |
Susceptível à ceftazidima |
35 |
31 (88,6) |
43 |
41 (95,3) |
-6,8 |
Pseudomonas aeruginosa |
|||||
Resistente à ceftazidima |
2 |
2 (100,0) |
4 |
4 (100,0) |
0,0 |
Susceptível à ceftazidima |
30 |
27 (90,0) |
32 |
30 (93,8) |
-3,8 |
Abreviações: CI: intervalo de confiança; mMITT: intenção de tratar microbiologicamente modificada.
a CIs para diferentes de grupo foi calculado usando o método não estratificado de Miettinen e Nurminen. A análise inclui pacientes infectados por ≥ 1 patógenos Gram-negativos resistentes à ceftazidima. A taxa de cura clínica para o conjunto de análise mMITT foi definida como o número de pacientes com uma resposta clínica na visita de teste de cura dividida pelo número combinado com cura clínica, insuficiência10 clínica e resultado indeterminado. A resposta clínica foi baseada na avaliação da revisão cirúrgica se diferisse da avaliação do investigador. A resistência à ceftazidima inclui as categorias resistentes e intermediárias do Instituto de Padrões de Laboratório Clínico (M100-S22). As porcentagens são baseadas no número total de pacientes no subgrupo.
Adicionalmente, 432 adultos com infecções2 intra-abdominais complicadas foram randomizados e receberam tratamento em um estudo multicêntrico, duplo-cego (RECLAIM 3) realizado em 3 países asiáticos (China, República da Coréia e Vietnã). A população de pacientes e os aspectos chave do desenho do estudo foram idênticos aos do estudo RECLAIM, com exceção do desfecho primário de eficácia de resposta clínica no TOC avaliado somente na população CA. A resposta clínica no teste de cura na população primária foi 93,8% no grupo ceftazidima + avibactam + metronidazol e 94% no grupo de meropenem [IC de 95%, -5,53, 4,97].
Infecções2 do Trato Urinário4 complicadas (ITUc)
Um total de 1.020 adultos com infecção3 do trato urinário4 complicada (ITUc) documentada (737 com pielonefrite5 aguda e 283 com infecção3 do trato urinário4 inferior complicada sem pielonefrite5 aguda) foram randomizados e receberam tratamento em estudo comparativo de Fase 3 multicêntrico e duplo-cego. O tratamento foi feito com ceftazidima+avibactam (2.000 mg/500 mg) por via intravenosa ao longo de 120 minutos a cada 8 horas comparado com doripenem 500 mg por via intravenosa ao longo de 60 minutos a cada 8 horas. Havia a opção de migrar para terapia oral para os pacientes que apresentassem melhora clínica conforme definido no protocolo do estudo após um mínimo de 5 dias de tratamento por via intravenosa. A duração total da terapia antibiótica (terapia IV mais oral) foi de 10 dias (opcionalmente até 14 dias para os pacientes com bacteremia11). A população microbiologicamente avaliável com intensão de tratar modificada (mMITT) incluía todos os pacientes com diagnóstico8 confirmado de ITUc, que receberam pelo menos uma dose da terapia do estudo e que tinham uma cultura de urina12 pré-tratamento positiva para o estudo, contendo 105 UFC/mL de um patógeno gram-negativo e não mais do que 2 espécies de microrganismos. Foi excluído qualquer paciente com um patógeno gram-positivo, ou com uma espécie bacteriana que não se espera que responda a ambos os fármacos do estudo.
O desfecho primário de eficácia foi a resposta microbiológica13 por paciente na visita do Teste de Cura (TOC) no conjunto da análise mMITT.
Tabela 3. Taxa de resposta microbiológica13 favorável por paciente no TOC (RECAPTURE conjunto da análise mMITT)
|
|
ceftazidima-avibactam |
doripenem |
Diferença (%) |
Resposta microbiológica13 por paciente |
Favorável |
304 (77,4) |
296 (71,0) |
6,4 (0,33, 12,36) |
As taxas de resposta microbiológica13 favorável no TOC por patógeno na população mMITT, são apresentadas na Tabela 4 abaixo.
Tabela 4. Taxa de resposta microbiológica13 favorável por paciente no TOC por patógeno basal comum (frequência combinada de ≥ 10) (RECAPTURE mMITT)
Patógeno |
Número de pacientes |
|||||
ceftazidima-avibactam (N=393) |
doripenem (N=417) |
|||||
Taxa de resposta favorável (%) |
Número de respostas favoráveis |
N |
Taxa de resposta favorável (%) |
Número de respostas favoráveis |
N |
|
Enterobacteriaceae |
78,3 |
299 |
382 |
70,6 |
281 |
398 |
Enterobacter cloacae |
54,5 |
6 |
11 |
69,2 |
9 |
13 |
Escherichia coli |
78,4 |
229 |
292 |
71,9 |
220 |
306 |
Klebsiella pneumoniae |
75,0 |
33 |
44 |
62,5 |
35 |
56 |
Proteus mirabilis |
94,1 |
16 |
17 |
69,2 |
9 |
13 |
Pseudomonas aeruginosa |
66,7 |
12 |
18 |
75,0 |
15 |
20 |
Pneumonia6 adquirida no hospital (PAH)
Um total de 808 adultos com pneumonia6 nosocomial (35% com PAV) foram randomizados e receberam tratamento em um estudo comparativo de Fase 3, duplo-cego que comparou ceftazidima+avibactam (2.000 mg/500 mg) por via intravenosa ao longo de 120 minutos a cada 8 horas versus meropenem 1 g por via intravenosa ao longo de 30 minutos a cada 8 horas. A duração do tratamento foi de 7 a 14 dias. A população com intenção de tratar microbiologicamente modificada (mMITT) incluía os pacientes que preencheram os critérios mínimos de doença, receberam pelo menos uma dose de tratamento do estudo e que obtiveram adequadamente as culturas respiratórias ou hematológicas de referência demonstrando patógenos gram-negativo, excluindo pacientes com infecções2 gram-negativas monomicrobianas com espécies que não se espera que respondam a ambos os fármacos do estudo (por exemplo, espécie Acinetobacter ssp ou espécie Stenotrophomonas ssp). A mMITT também incluía pacientes nos quais não foram identificados patógenos etiológicos a partir de culturas respiratórias ou hematológicas de referência no início do estudo. O conjunto de análises de CA no TOC foi o subconjunto clinicamente avaliável do mMITT.
O desfecho primário de eficácia foi a resposta clínica no TOC nas populações coprimárias de MITT e CA no TOC. Ver Tabela 5 abaixo.
Tabela 5. Taxa de cura clínica no TOC (REPROVE conjunto das análises mMITT e CA no TOC)
Conjunto da análise |
Resposta |
Número de pacientes (%) |
||
ceftazidima-avibactam |
meropenem |
Diferença (%) IC de 95% |
||
mMITT |
|
(N=356) |
(N=370) |
|
CA no TOC |
|
(N=257) |
(N=270) |
|
As taxas de mortalidade14 por todas as causas no Dia 28 (mMITT) foram de 8,4% (30/356) e 7,3% (27/370) nos pacientes tratados com ceftazidima-avibactam e meropenem, respectivamente.
As taxas de cura clínica e de resposta microbiológica13 favorável no TOC por patógeno na população microbiologicamente avaliável com intenção de tratar modificada (mMITT) para aeróbios gram-negativos são mostradas nas Tabelas 6 e 7 abaixo.
Tabela 6. Taxa de cura clínica no TOC por patógeno basal gram-negativo comum (frequência combinada de ≥ 10) (REPROVE mMITT)
Patógeno |
Número de pacientes |
|||||
ceftazidima-avibactam (n=171) |
meropeném (N=184) |
|||||
Taxa de cura (%) |
Número de curas clínicas |
N |
Taxa de cura (%) |
Número de curas clínicas |
N |
|
Enterobacteriaceae |
73,6 |
89 |
121 |
75,4 |
104 |
138 |
Enterobacter aerogenes |
62,5 |
5 |
8 |
50,0 |
4 |
8 |
Enterobacter cloacae |
92,3 |
24 |
26 |
54,5 |
12 |
22 |
Escherichia coli |
64,7 |
11 |
17 |
75,0 |
15 |
20 |
Klebsiella pneumoniae |
72,9 |
43 |
59 |
77,5 |
55 |
71 |
Proteus mirabilis |
85,7 |
12 |
14 |
75,0 |
9 |
12 |
Serratia marcescens |
73,3 |
11 |
15 |
92,3 |
12 |
13 |
Pseudomonas aeruginosa |
60,3 |
35 |
58 |
74,5 |
35 |
47 |
Haemophilus influenzae |
81,3 |
13 |
16 |
80,0 |
20 |
25 |
Tabela 7. Taxa de resposta microbiológica13 por paciente no TOC por patógeno basal comum (frequência combinada de ≥ 10) (REPROVE mMITT)
Patógeno |
Número de pacientes |
|||||
ceftazidima-avibactam (n=171) |
meropeném (N=184) |
|||||
Taxa de cura (%) |
Número de curas clínicas |
N |
Taxa de cura (%) |
Número de curas clínicas |
N |
|
Enterobacteriaceae |
||||||
Enterobacter aerogenes |
62,5 |
5 |
8 |
62,5 |
5 |
8 |
Enterobacter cloacae |
80,8 |
21 |
26 |
59,1 |
13 |
22 |
Escherichia coli |
76,5 |
13 |
17 |
80,0 |
16 |
20 |
Klebsiella pneumoniae |
62,7 |
37 |
59 |
74,6 |
53 |
71 |
Proteus mirabilis |
78,6 |
11 |
14 |
66,7 |
8 |
12 |
Serratia marcescens |
66,7 |
10 |
15 |
61,5 |
8 |
13 |
Pseudomonas aeruginosa |
37,9 |
22 |
58 |
38,3 |
18 |
47 |
Haemophilus influenzae |
87,5 |
14 |
16 |
92,0 |
23 |
25 |
Referências
- Lucasti C, Popescu I, Ramesh MK, Lipka J, Sable C. Comparative study of the efficacy and safety of ceftazidime/avibactam plus metronidazole versus meropenem in the treatment of complicated intra-abdominal infections in hospitalized adults: results of a randomized, double-blind, Phase II trial. J Antimicrob Chemother. 2013 May;68(5):1183-92.
- Mazuski, JE et al. Efficacy and Safety of Ceftazidime-Avibactam Plus Metronidazole Versus Meropenem in the Treatment of Complicated Intra-abdominal Infection: Results From a Randomized, Controlled, Double-Blind, Phase 3 Program. CID 2016:62 (1 June), 1380-9.
- Qin, X. et al. A randomised, double-blind, phase 3 study comparing the efficacy and safety of ceftazidime/avibactam plus metronidazole versus meropenem for complicated intra-abdominal infections in hospitalised adults in Asia. International Journal of Antimicrobial Agents 49 (2017) 579.
- Vazquez JA, González Patzán LD, Stricklin D, Duttaroy DD, Kreidly Z, Lipka J, Sable C. Efficacy and safety of ceftazidime-avibactam versus imipenem-cilastatin in the treatment of complicated urinary tract infections, including acute pyelonephritis, in hospitalized adults: results of a prospective, investigator- blinded, randomized study. Curr Med Res Opin. 2012 Dec;28(12):1921-31.
- Carmeli Y, Armstrong J, Laud PJ, Newell P, Stone G, Wardman A, Gasink LB. Ceftazidime-avibactam or best available therapy in patients with ceftazidime-resistant Enterobacteriaceae and Pseudomonas aeruginosa complicated urinary tract infections or complicated intra-abdominal infections (REPRISE): a randomised, pathogen-directed, phase 3 study. Lancet Infect Dis. 2016 Jun;16(6):661-73.
- Wagenlehner FM, Sobel JD, Newell P, Armstrong J, Huang X, Stone GG, Yates K, Gasink LB. Ceftazidime-avibactam Versus Doripenem for the Treatment of Complicated Urinary Tract Infections, Including Acute Pyelonephritis: RECAPTURE, a Phase 3 Randomized Trial Program. Clin Infect Dis. 2016 Sep 15;63(6):754-762.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS
Mecanismo de ação
A ceftazidima inibe a síntese do peptideoglicano na parede da célula15 bacteriana após fixação às proteínas16 de ligação à penicilina (PBPs), levando à lise17 da célula15 bacteriana e morte. Esta cefalosporina é ativa contra muitos patógenos bacterianos importantes Gram-negativos in vitro.
O avibactam é um inibidor não β-lactâmico da β-lactamase que age mediante formação de uma ligação covalente com a enzima18 que é estável para a hidrólise. Ele inibe as β-lactamases da classe A e classe C de Ambler, incluindo as β-lactamases de amplo espectro (ESBLs), carbapenemases KPC e enzimas AmpC. O avibactam também inibe a carbapenemase OXA-48 da classe D, que não hidrolisa de modo significante a ceftazidima. O avibactam não inibe as enzimas classe B (metalo-β-lactamases) e não é capaz de inibir muitas enzimas da classe D. O avibactam isolado não tem atividade antibacteriana clinicamente relevante in vitro. O avibactam não induziu a transcrição de blaAmpC em Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii ou Pseudomonas aeruginosa in vitro nas concentrações utilizadas para tratar os pacientes.
Mecanismo de resistência
Os mecanismos de resistência bacteriana que poderiam possivelmente afetar ceftazidima-avibactam incluem PBPs mutantes ou adquiridas, permeabilidade19 reduzida da membrana externa a um ou outro composto, efluxo ativo de um dos compostos, enzimas β-lactamase mutadas ou adquiridas insensíveis à avibactam e capazes de hidrolisar ceftazidima.
Resistência cruzada
A falta de resistência cruzada entre ceftazidima-avibactam e as fluoroquinolonas ou aminoglicosídeos foi demonstrada in vitro utilizando isolados clínicos caracterizados pelo aspecto molecular. Alguns isolados resistentes à ceftazidima (e outras cefalosporinas) ou a carbapenêmicos são suscetíveis à ceftazidima- avibactam. Há resistência cruzada com agentes antibacterianos β-lactâmicos, incluindo os carbapenêmicos, quando o mecanismo é a produção de metalo-β-lactamases, como a VIM-2.
Interação com outros agentes antimicrobianos
Testes de interação in vitro com ceftazidima-avibactam mostram que ceftazidima-avibactam tem pouco potencial de antagonismo ou sinergismo com outros antibióticos de várias classes (p.ex., metronidazol, tobramicina, levofloxacina, vancomicina, linezolida, colistina, tigeciclina).
Teste de suscetibilidade
A prevalência20 de resistência adquirida pode variar geograficamente e com o tempo para espécies selecionadas. A informação local sobre a resistência é desejável, particularmente ao se tratar de infecções2 graves.
A suscetibilidade à ceftazidima-avibactam de um determinado isolado clínico deve ser determinada por métodos padronizados. A interpretação dos resultados do teste deve ser feita de acordo com as doenças infecciosas locais e diretrizes de microbiologia clínica.
RelaçÃo farmacocinética/farmacodinâmica
A atividade antimicrobiana de ceftazidima-avibactam contra patógenos específicos tem demonstrado melhor correlação com a porcentagem de tempo de concentração da droga livre acima da concentração inibitória mínima (CIM) de ceftazidima-avibactam em relação ao intervalo da dose (%f T > CIM de ceftazidima-avibactam) para ceftazidima, e a porcentagem de tempo da concentração da droga livre acima do limiar de concentração em relação ao intervalo da dose (%f T>CT) para avibactam.
Eficácia clínica contra patógenos específicos
A eficácia foi demonstrada nos estudos clínicos contra os patógenos, listados em cada indicação, que eram suscetíveis à ceftazidima-avibactam in vitro.
Infecções2 intra-abdominais complicadas
Microrganismos Gram-negativos
- Citrobacter freundii
- Enterobacter cloacae
- Escherichia coli
- Klebsiella oxytoca
- Klebsiella pneumoniae
- Pseudomonas aeruginosa
Infecções2 do trato urinário4 complicadas
Microrganismos Gram-negativos
- Escherichia coli
- Klebsiella pneumoniae
- Proteus mirabilis
- Enterobacter cloacae
- Pseudomonas aeruginosa
Pneumonia6 adquirida no hospital, incluindo pneumonia6 associada à ventilação7 mecânica
Microrganismos Gram-negativos
- Enterobacter cloacae
- Escherichia coli
- Klebsiella pneumoniae
- Proteus mirabilis
- Serratia marcescens
- Pseudomonas aeruginosa
A eficácia clínica não foi estabelecida para os patógenos listados abaixo, os quais são relevantes para as indicações aprovadas, embora os estudos in vitro sugeriram que sejam suscetíveis à ceftazidima- avibactam na falta de mecanismos de resistência adquirido.
Microrganismos Gram-negativos
- Citrobacter koseri
- Enterobacter aerogenes
- Morganella morganii
- Proteus vulgaris
- Providencia rettgeri
A ceftazidima-avibactam é ativo in vitro contra o Streptococcus pyogenes e o Streptococcus agalactiae, mas de modo geral, não é ativo contra outras bactérias gram-positivas importantes, incluindo o Staphylococcus aureus resistente à meticilina - (MRSA).
Dados in vitro indicam que os seguintes patógenos não são suscetíveis à ceftazidima-avibactam:
- Staphylococcus aureus (resistentes e susceptíveis à meticilina)
- Anaerobes
- Enterococcus spp.
- Stenotrophomonas maltophilia
- Acinetobacter spp.
PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS
Distribuição
A ligação à proteína humana de ambos, ceftazidima e avibactam, é baixa, aproximadamente 10% e 8%, respectivamente. Os volumes de distribuição no estado de equilíbrio de ceftazidima e avibactam foram comparáveis, cerca de 22 L e 18 L, respectivamente, em adultos sadios após doses múltiplas de 2.000 mg/500 mg de ceftazidima-avibactam infundido ao longo de 2 horas a cada 8 horas. Os parâmetros farmacocinéticos de ceftazidima e avibactam após administração de dose única e múltipla de Torgena foram semelhantes àqueles determinados quando ceftazidima ou avibactam foram administrados isoladamente. Ambos, ceftazidima e avibactam penetram no fluído da camada de revestimento dos brônquios21 em humanos (ELF) na mesma proporção, com concentrações ao redor de 30% daquela do plasma22, e um perfil de tempo de concentração semelhante entre ELF e plasma22.
A exposição plasmática à ceftazidima e avibactam foi comparável entre pacientes com indicações diferentes, IIAc, ITUc e PN.
Para ceftazidima, as concentrações em excesso da CIM de ceftazidima-avibactam para patógenos comuns podem ser atingidas em tecidos como os ossos, coração23, bile24, escarro, humor aquoso25, líquido sinovial26, pleural e peritoneal. A ceftazidima cruza a placenta facilmente e é excretada no leite humano. O avibactam penetra no tecido subcutâneo27 no local das infecções2 da pele28, com concentrações teciduais aproximadamente iguais às concentrações da droga livre no plasma22.
Biotransformação
A ceftazidima não é metabolizada. Nenhum metabolismo29 de avibactam foi observado em preparações de fígado30 humano (microssomas e hepatócitos). O avibactam inalterado foi o principal componente relacionado ao fármaco31 no plasma22 e urina12 de humanos após administração com [14C]-avibactam.
Eliminação
A meia-vida terminal (t½) de ambos, ceftazidima e avibactam, é de cerca de 2 h após a administração IV. A ceftazidima é excretada na forma inalterada na urina12 por meio de filtração glomerular; aproximadamente 80 - 90% da dose é recuperada na urina12 no prazo de 24 h. O avibactam é excretado na forma inalterada com uma depuração renal32 de aproximadamente 158 mL/min, sugerindo secreção tubular ativa, além da filtração glomerular; aproximadamente 97% da dose é recuperada na urina12, 95% no prazo de 12 h. Menos de 1% de ceftazidima é excretado através da bile24 e menos de 0,25% de avibactam é excretado nas fezes.
Linearidade/Não linearidade
A farmacocinética de ambos, ceftazidima e avibactam, é aproximadamente linear na faixa de dose estudada (50 mg a 2.000 mg) para uma administração IV única. Nenhum acúmulo considerável de ceftazidima ou avibactam foi observado após infusões IV múltiplas de 2.000 mg/500 mg de ceftazidima- avibactam administrado a cada 8 horas até por 11 dias em adultos sadios com função renal32 normal.
Populações especiais
Pacientes com insuficiência renal33: A eliminação de ceftazidima e avibactam está diminuída em pacientes com insuficiência renal33 moderada ou grave, e doença renal32 terminal incluindo pacientes submetidos à hemodiálise34. Os aumentos médios na área sob a curva do avibactam são de 3,8 vezes e 7 vezes em pacientes com insuficiência renal33 moderada e grave. A dose deve ser reduzida nos pacientes com CrCl ≤ 50 mL/min) (vide item Posologia e Modo de Usar).
Pacientes com insuficiência hepática35: A insuficiência hepática35 leve a moderada não teve efeito sobre a farmacocinética de ceftazidima em
indivíduos que receberam 2 g IV a cada 8 horas por 5 dias, desde que a função renal32 não estivesse diminuída. A farmacocinética de ceftazidima em pacientes com insuficiência hepática35 grave não foi estabelecida. A farmacocinética de avibactam em pacientes com qualquer grau de insuficiência hepática35 não foi estudada.
Em pacientes com insuficiência renal33, é aconselhável monitorizar de perto a depuração estimada da creatinina36. Em alguns pacientes, a depuração da creatinina36 estimada a partir de creatinina36 sérica pode mudar rapidamente, especialmente no início do tratamento para a infecção3.
Como ceftazidima e avibactam não parecem sofrer metabolismo29 hepático significante, não é esperado que a depuração sistêmica de um ou outro fármaco31 seja alterada de modo significativo pela insuficiência hepática35. Portanto, nenhum ajuste de dose de ceftazidima-avibactam é recomendado para pacientes9 com insuficiência hepática35 (vide item Posologia e Modo de Usar).
Pacientes idosos: A depuração reduzida observada em pacientes idosos foi decorrente principalmente da diminuição na depuração renal32 relacionada à idade na depuração renal32 de ceftazidima. A média da meia-vida de eliminação variou de 3,5 a 4 horas após administração única ou repetida por 7 dias a cada 12 horas de injeções em bolus37 de 2 g IV em pacientes idosos com 80 anos de idade ou mais.
Após a administração de dose única IV de 500 mg de avibactam como uma infusão IV por 30 minutos, os idosos tiveram uma meia-vida terminal mais lenta de avibactam, o que pode ser atribuído à redução relacionada à idade na depuração renal32. O ajuste de dose para ceftazidima-avibactam não é necessário em indivíduos idosos (≥ 65 anos de idade) com CrCl > 50 mL/min.
Pacientes pediátricos: A segurança e a eficácia de Torgena em pacientes pediátricos (< 18 anos de idade) não foi estabelecida.
Sexo: A farmacocinética de ceftazidima-avibactam foi semelhante entre homens e mulheres. Nenhum ajuste de dose é necessário com base no sexo.
Raça: Tendo como base a análise da farmacocinética na população, nenhum ajuste de dose para ceftazidima- avibactam é necessário com base na raça.
Dados de Segurança Pré-Clínica
Toxicologia genética
Para ceftazidima, um teste de Micronúcleo em camundongo e um teste Ames foram ambos negativos para efeitos mutagênicos. Estudos de carcinogenicidade não foram conduzidos. Nos ensaios de genotoxicidade com avibactam, não houve indução de mutação38 gênica nos testes de mutação38 reversa bacteriana in vitro, nem houve qualquer indicação de genotoxicidade em um teste in vitro de síntese não programada de DNA em células39 hepáticas40 de rato ou em um teste in vitro de micronúcleo em células39 de linfoma41 em camundongos. Em culturas de linfócitos humanos, aumentos estatisticamente significantes nas aberrações cromossômicas foram observados sob uma única condição de tratamento (44 h de tempo de produção, - S9). Como esses resultados não foram replicados em um estudo independente, os resultados são considerados de relevância biológica limitada. Quando administrado até a dose limite de 2 g/kg IV, avibactam foi negativo em um ensaio in vivo de micronúcleo em rato. Estudos de carcinogenicidade não foram realizados. Nenhum estudo de toxicologia genética foi conduzido com ceftazidima-avibactam.
Toxicologia reprodutiva
Estudos de reprodução42 foram realizados com ceftazidima em camundongos e ratos em doses até 40 vezes a dose humana e não revelaram evidência de prejuízo da fertilidade ou perigo ao feto43.
Em coelhas grávidas com exposições de avibactam aproximadamente 8 vezes maiores do que aquelas observadas em humanos com 0,5 g três vezes ao dia, houve um efeito significante sobre o consumo materno de alimentos e um discreto efeito sobre o peso fetal e ligeiro retardo da ossificação de alguns poucos ossos no feto43. No rato, nenhum efeito adverso foi observado no desenvolvimento embriofetal ou fertilidade. Após a administração de avibactam ao longo da gestação e lactação44 na rata, não houve efeito na sobrevida45 da prole, crescimento ou desenvolvimento, no entanto, houve um aumento na incidência46 de dilatação da pelve renal47 e ureteres48 em menos de 10% da prole de ratos em exposições maternas maiores ou iguais a aproximadamente 1,5 vezes as exposições terapêuticas em humanos. Nenhum estudo de toxicologia reprodutiva foi conduzido com ceftazidima-avibactam.
CONTRAINDICAÇÕES
Hipersensibilidade aos princípios ativos ou a qualquer um dos excipientes. Hipersensibilidade à classe de antibacterianos cefalosporínicos. Hipersensibilidade imediata e grave (por exemplo, choque anafilático49) a qualquer outro tipo de agente antibacteriano β-lactâmico (por exemplo, penicilinas, monobactâmicos ou carbapenêmicos).
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Reações de hipersensibilidade
Como com todos os agentes antibacterianos β-lactâmicos, reações graves e ocasionalmente fatais de hipersensibilidade foram relatadas. Em caso de reações graves de hipersensibilidade, o tratamento com Torgena deve ser descontinuado imediatamente e medidas adequadas de emergência50 devem ser instituídas.
Antes de começar o tratamento, deve ser estabelecido se o paciente tem uma história de reações graves de hipersensibilidade a ceftazidima, a outras cefalosporinas ou a qualquer outro tipo de agente β-lactâmico. Deve-se ter cautela no caso de ceftazidima-avibactam ser administrado a pacientes com uma história de hipersensibilidade não grave a outros agentes β-lactâmicos.
Diarreia51 associada ao Clostridium difficile
A colite52 associada ao agente antibacteriano e a colite52 pseudomembranosa foram relatadas com quase todos os agentes antibacterianos, incluindo ceftazidima-avibactam, e pode variar em gravidade leve até risco de morte. Consequentemente, é importante considerar este diagnóstico8 em pacientes que apresentam diarreia51 durante ou subsequentemente à administração de Torgena (vide item Reações Adversas). A descontinuação da terapia com Torgena e a administração de tratamento específico para o Clostridium difficile deve ser considerada. Medicamentos que inibem a peristalse53 não devem ser administrados.
Pacientes com insuficiência renal33
A ceftazidima e o avibactam são eliminados através dos rins54, portanto, a dose deve ser reduzida de acordo com o grau de insuficiência renal33. Pacientes com insuficiência renal33 devem ser monitorados de perto tanto para a segurança quanto para a eficácia. Sequelas55 neurológicas, incluindo tremor, mioclonia56, estado epiléptico não convulsivo, convulsão57, encefalopatia58 e coma59, foram ocasionalmente relatados com ceftazidima quando a dose não foi reduzida nos pacientes com insuficiência renal33 (vide item Posologia e Modo de Usar).
Em pacientes com insuficiência renal33, é aconselhável monitorizar de perto a depuração estimada da creatinina36. Em alguns pacientes, a depuração da creatinina36 estimada a partir de creatinina36 sérica pode mudar rapidamente, especialmente no início do tratamento para a infecção3.
O tratamento concomitante com altas doses de cefalosporinas e medicamentos nefrotóxicos como os aminoglicosídeos ou diuréticos60 potentes (por exemplo, furosemida) podem afetar de forma adversa a função renal32.
Organismos não suscetíveis
O uso prolongado pode resultar em crescimento exagerado de organismos não suscetíveis (por exemplo, enterococos, fungos), que podem exigir a interrupção do tratamento ou outras medidas apropriadas.
Interferência não medicamentosa
A ceftazidima não interfere com testes baseados em enzima18 para glicosúria61, mas uma discreta interferência (falso positivo) pode ocorrer com métodos de redução com cobre (Benedict, Fehling, Clinitest).
A ceftazidima não interfere no ensaio para creatinina36 com picrato alcalino.
Teste direto de soroconversão com antiglobulina (DAGT ou teste de Coombs) e potencial de anemia hemolítica62
O uso da cefalosporina pode causar o desenvolvimento de um teste positivo direto de antiglobulina (DAGT, ou teste de Coombs), que pode interferir com o cross-matching do sangue63 e/ou pode causar anemia hemolítica62 imune induzida pelo medicamento. Embora a soroconversão DAGT em pacientes que recebem Torgena foi frequente nos estudos clínicos, não houve evidência de hemólise64 nos pacientes que desenvolveram um DAGT positivo durante o tratamento (vide item Reações Adversas). No entanto, a possibilidade que a anemia hemolítica62 poderia ocorrer em associação ao tratamento com Torgena não pode ser afastada. Pacientes que apresentam anemia65 durante ou após o tratamento com Torgena devem ser investigados para esta possibilidade.
Informações importantes sobre um dos componentes do medicamento
Dieta controlada de sódio: Para pacientes9 que estão em uma dieta controlada de sódio a informação a seguir importante sobre os ingredientes de ceftazidima e avibactam devem ser consideradas:
- 2 g pó para solução para infusão ceftazidima 2 g contém 4,52 mmol de sódio por frasco; e
- 500 mg pó para solução para infusão avibactam 500 mg contém 1,92 mmol de sódio por frasco.
Efeitos na habilidade de dirigir e usar máquinas
Nenhum estudo sobre os efeitos na capacidade para dirigir e usar máquinas foi realizado.
No entanto, efeitos indesejáveis podem ocorrer (por exemplo, tontura66), que podem influenciar a capacidade para dirigir e usar máquinas (vide item Reações Adversas).
Gravidez67 e Lactação44
Existem dados limitados do uso de ceftazidima-avibactam em mulheres grávidas.
Estudos de desenvolvimento embriofetal em animais realizados com ceftazidima ou avibactam não indicam efeitos prejudiciais em exposições equivalentes às concentrações terapêuticas. Após a administração de avibactam ao longo de toda a gravidez67 e lactação44 na rata, em exposições maternas
maiores do que ou iguais a aproximadamente 1,5 vezes as exposições terapêuticas em humanos, ocorreram pequenas alterações na morfologia do rim68 e ureteres48 nas proles de ratos (vide item Características Farmacológicas - Dados de Segurança Pré-Clínica).
A ceftazidima-avibactam não deve ser usada durante a gravidez67 a menos que claramente necessário e apenas se os possíveis benefícios superarem o possível risco.
Torgena é um medicamento classificado na categoria B de risco de gravidez67. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Lactação44: Não existem dados sobre a excreção de ceftazidima-avibactam no leite humano. A ceftazidima é excretada no leite humano em pequenas quantidades. Não se sabe se avibactam é excretado no leite humano. As mulheres que estão amamentando devem ser tratadas com ceftazidima-avibactam somente se claramente indicado. A interrupção da amamentação69 é recomendada.
Fertilidade: Os efeitos de ceftazidima-avibactam sobre a fertilidade em humanos não foram estudados. Estudos em animais com ceftazidima ou avibactam não indicam efeitos prejudiciais relacionados à fertilidade (vide item Características Farmacológicas - Dados de Segurança Pré-Clínica).
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
O tratamento concomitante com doses altas de cefalosporinas e medicamentos nefrotóxicos como os aminoglicosídeos ou diuréticos60 potentes (por exemplo, furosemida) pode afetar de maneira adversa a função renal32 (vide item Advertências e Precauções).
O cloranfenicol é um antagonista70 da ceftazidima e outras cefalosporinas in vitro. A relevância clínica deste achado é desconhecida, mas, devido à possibilidade de antagonismo in vivo, esta combinação de fármaco31 deve ser evitada.
O avibactam não mostrou inibição significante das enzimas do citocromo P450 in vitro. O avibactam e a ceftazidima não mostraram indução in vitro do citocromo P450 na faixa de exposição clinicamente relevante. O avibactam e a ceftazidima não inibem os principais transportadores renal32 e hepático na faixa de exposição clinicamente relevante, portanto, a possível interação medicamentosa através desses mecanismos é considerada baixa.
In vitro, o avibactam é um substrato dos transportadores OAT1 e OAT3 que poderiam contribuir para a captação ativa a partir do compartimento do sangue63, e assim sua excreção. A probenecida (um potente inibidor do OAT) inibe esta captação em 56% a 70% in vitro e, assim, tem o potencial de alterar a eliminação de avibactam quando coadministrado. Como um estudo clínico de interação de avibactam e probenecida não foi realizado, a coadministração de avibactam com probenecida não é recomendada.
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Cuidados de conservação
Torgena deve ser conservado em temperatura ambiente (entre 15 e 30°C), protegido da luz e pode ser utilizado por 36 meses a partir da data de fabricação.
Após a reconstituição
O frasco-ampola reconstituído deve ser usado imediatamente.
Após a diluição
Quando a solução intravenosa for preparada com os diluentes listados no item Posologia e Modo de Usar, esta deve ser administrada no prazo de 12 horas após a preparação. A estabilidade físico-química em uso foi demonstrada durante 24 horas entre 2 e 8°C. Uma vez retirado do refrigerador para a temperatura ambiente inferior à 25°C, o produto diluído deve ser usado dentro de 12 horas.
Do ponto de vista microbiológico71, o medicamento deve ser usado imediatamente. Se não usado imediatamente, o tempo de armazenamento em uso e as condições antes da utilização são de responsabilidade do utilizador e normalmente não deve ser superior a 24 horas entre 2 e 8°C, a menos que a reconstituição/diluição tenham ocorrido em condições de assepsia72 controladas e validadas.
Após o preparo, o produto diluído pode ser mantido por 24 horas entre 2 e 8°C.
Após preparo ou retirada do refrigerador, o produto diluído pode ser mantido por 12 horas em temperatura ambiente inferior à 25°C.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas do produto
Pó para solução para infusão branco a amarelo.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
A posologia recomendada de Torgena é 1 frasco-ampola, em que cada frasco-ampola contém 2 g de ceftazidima e 0,5 g de avibactam, administrado por infusão intravenosa (IV) em um volume de 100 mL, numa velocidade constante ao longo de 120 minutos em pacientes ≥ 18 anos de idade. O tratamento é repetido a cada 8 horas.
Para pacientes9 com insuficiência renal33 nos quais a CLCr ≤ 50 mL/min, veja as doses recomendadas na Tabela 9.
Duração do tratamento
Tabela 8. Resumo da duração do tratamento por indicação ou condição
Indicação |
Duração do Tratamento |
Infecção3 Intra-Abdominal Complicada (IIAc) |
5–14 dias |
Infecção3 do Trato Urinário4 Complicada (ITUc), incluindo Pielonefrite5 |
5–10 dias1 |
Pneumonia6 adquirida no hospital (PAH), incluindo pneumonia6 associada à ventilação7 mecânica (PAV) |
7–14 dias |
1 A duração do tratamento inclui o tratamento intravenoso mais oral. O momento da troca do tratamento intravenoso com Torgena para o tratamento oral com outro antibiótico depende da situação clínica, mas normalmente ocorre depois de cerca de 5 dias (a duração mínima do tratamento com ceftazidima- avibactam nos estudos clínicos foi de 5 dias).
Para Infecção3 do Trato Urinário4 complicada (ITUc), incluindo Pielonefrite5, a duração total do tratamento poderia ser aumentada para 14 dias para os pacientes com bacteremia11.
A duração do tratamento deve ser orientada pela gravidade da infecção3, patógeno(s), e evolução clínica e bacteriológica do paciente.
Populações especiais
Pacientes idosos: Não é necessário ajuste de dose para os idosos (≥ 65 anos). O regime de dose deve ser ajustado se a insuficiência renal33 estiver presente (vide item Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas).
Pacientes com insuficiência renal33: O seguinte ajuste de dose é recomendado em pacientes com insuficiência renal33 (vide item Advertências e Precauções e item Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas).
Ajustes de dose para Torgena em pacientes com depuração de creatinina36 estimada (CLCr) ≤ 50 mL/min são descritos na Tabela 9 abaixo. A única informação sobre a posologia de Torgena para pacientes9 que precisam de diálise73 está disponível na condição de hemodiálise34 intermitente74. Para outros tipos de diálise73, foi sugerido que a dose/frequência de ceftazidima-avibactam deve seguir a bula local/orientações locais para administração de ceftazidima. Por exemplo, para uma dose de 500 mg de ceftazidima, a dose de ceftazidima-avibactam seria 500 mg ceftazidima/125 mg avibactam.
Tabela 9. Dose Recomendada para Pacientes9 com Insuficiência Renal33*
CLCr Estimada (mL/min)a |
Regime de Dose Recomendado ceftazidima/avibactam |
Tempo de Infusão (horas) |
Frequência de Administração (horária) |
50–31 |
1.000 mg/250 mg |
2 |
Cada 8 horas |
30–16 |
750 mg/187,5 mg |
2 |
Cada 12 horas |
15–6 |
750 mg/187,5 mgb |
2 |
Cada 24 horas |
<6 |
750 mg/187,5 mgb |
2 |
Cada 48 horas |
a Depuração de Creatinina36 (CLCr) calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault.
b Ambos, ceftazidima e avibactam são hemodialisáveis; portanto, Torgena deve ser administrado depois da hemodiálise34, no dia da hemodiálise34.
* Recomendações da dose são baseadas no modelo PK.
Nos pacientes com insuficiência renal33, o monitoramento regular da depuração de creatinina36 estimada é aconselhado, pois em alguns pacientes, especialmente no início do curso de suas infecções2, a depuração estimada de creatinina36 a partir da creatinina36 sérica muda rapidamente.
Hemodiálise34: Ambos, ceftazidima e avibactam são hemodialisáveis; portanto, Torgena deve ser administrado após a hemodiálise34, no dia da hemodiálise34.
Hemofiltração: Existem dados insuficientes para fazer recomendações específicas sobre o ajuste de dose para pacientes9 em hemofiltração contínua veno-venosa.
Diálise peritoneal75: Existem dados insuficientes para fazer recomendações específicas sobre o ajuste de dose para pacientes9 em diálise peritoneal75.
Pacientes com insuficiência hepática35: Nenhum ajuste de dose é considerado necessário em pacientes com insuficiência hepática35 (ver seção Propriedades Farmacocinéticas). O monitoramento rigoroso para segurança e eficácia é aconselhado.
Pacientes pediátricos: A segurança e a eficácia em pacientes pediátricos (< 18 anos de idade) não foram estabelecidas (ver seção Propriedades Farmacocinéticas).
Reconstituição e compatibilidade
O pó deve ser reconstituído com água para injeção76 e a solução resultante deve ser diluída imediatamenteantes do uso. A solução reconstituída é uma solução amarela pálida livre de qualquer partícula. Técnicas padrão de assepsia72 devem ser utilizadas para preparação e administração de soluções.
Introduzir a agulha da seringa77 na tampa do frasco-ampola e injetar 10 mL de água estéril para injeção76.
Retirar a agulha e agitar o frasco-ampola para obter uma solução clara.
Não introduzir agulha para retirada de ar até que o produto se dissolva. Inserir uma agulha para retirada do ar na tampa do frasco-ampola para diminuir a pressão interna.
Transferir todo o conteúdo (aproximadamente 12,0 mL) da solução resultante para uma bolsa de infusão, imediatamente. Doses menores podem ser obtidas pela transferência de um volume apropriado da solução resultante para uma bolsa de infusão, com base no conteúdo de ceftazidima e avibactam de 167,3 mg/mL e 41,8 mg/mL, respectivamente. Uma dose de 1.000 mg/250 mg ou 750 mg/187,5 mg é obtida com alíquotas de 6,0 mL ou 4,5 mL, respectivamente.
Nota: para preservar a esterilidade78 do produto, é importante que a agulha para remoção de ar não seja inserida na tampa do frasco-ampola até que o produto esteja dissolvido.
Os frascos-ampolas de Torgena devem ser reconstituídos com 10 mL de água estéril para injeções, seguidas por agitação até a dissolução do conteúdo. Uma bolsa de infusão pode conter qualquer um dos seguintes diluentes:
- solução injetável de cloreto de sódio 9 mg/mL (0,9%);
- solução injetável de glicose79 50 mg/mL (5%);
- solução injetável de cloreto de sódio 4,5 mg/mL e glicose79 25 mg/mL (cloreto de sódio 0,45% e glicose79 2,5%);
- solução de Ringer lactato80.
Uma bolsa de infusão de 100 mL pode ser usada para preparar a infusão, com base nas necessidades de volume do paciente.
O intervalo de tempo total entre o início da reconstituição e o término da preparação da infusão intravenosa não deve exceder 30 minutos.
Cada frasco-ampola destina-se a uso único.
Qualquer produto não utilizado ou material residual deve ser descartado de acordo com as exigências locais.
REAÇÕES ADVERSAS
Em sete estudos clínicos Fase 2 e Fase 3, 2024 pacientes adultos foram tratados com Torgena. As reações adversas mais comuns, ocorrendo em ≥ 5% dos pacientes tratados com Torgena foram resultado positivo no Teste de Coombs direto, náusea81 e diarreia51. Estes eram geralmente de intensidade leve ou moderada. Não foram observadas diferenças clinicamente significativas no perfil de segurança nas diferentes indicações.
As seguintes reações adversas foram relatadas com ceftazidima isoladamente e/ou identificados durante todos os estudos clínicos de Fase 2 e Fase 3 com Torgena (N=2024). As reações adversas são classificadas de acordo com a frequência e Sistema de Classe de Órgãos. As categorias de frequência são obtidas a partir das reações adversas e/ou anormalidades laboratoriais potencialmente clinicamente significantes, e são definidas de acordo com as seguintes convenções:
Categoria |
Frequência |
Muito comum |
≥ 10% |
Comum |
≥ 1% e < 10% |
Incomum |
≥ 0,1% e < 1% |
Raro |
≥ 0,01% e < 0,1% |
Muito raro |
< 0,01% |
Desconhecida |
Não pode ser estimada pelos dados disponíveis |
Se um evento não foi visto no conjunto global da Fase 2 e Fase 3, mas era uma RAM conhecida para a ceftazidima isoladamente foi utilizada a frequência da categoria para ceftazidima isoladamente (incluindo a categoria Desconhecida).
Tabela 10. Frequência de reações adversas por sistema de classe de órgãos
Classe de Sistema de Órgãos |
Muito Comum |
Comum |
Incomum |
Muito rara |
Desconhecida |
Infecções2 e infestações |
|
Candidíase82 (incluindo candidíase82 vulvovaginal e candidíase82 oral) |
Colite52 por Clostridium difficile, Colite52 pseudomembranosa |
|
|
Distúrbios do sangue63 e sistema linfático83 |
Teste de Coombs direto positivo1 |
Eosinofilia84, Trombocitose85, Trombocitopenia86 |
Neutropenia87, Leucopenia88, Linfocitose |
|
Agranulocitose89, Anemia hemolítica62 |
Distúrbios do sistema imunológico90 |
|
|
|
|
Reaçãoan afilática |
Distúrbios do sistema nervoso91 |
|
Dor de cabeça92, Tontura66 |
Parestesia93 |
|
|
Distúrbios gastrintestinais |
|
Diarreia51, Dor abdominal, Náusea81, Vômito94 |
Disgeusia95 |
|
|
Distúrbioshepatobil ares |
|
Aumento de alanina aminotransferase, Aumento de aspartato aminotransferase, Aumento da |
|
|
Icterícia96 |
|
|
fosfatase alcalina97 no sangue63, Aumento da gama glutamil transferase, Aumento de desidrogenase láctica98 no sangue63 |
|
|
|
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo99 |
|
Erupção100 cutânea101 maculopapular102, Urticária103, Prurido104 |
|
|
Necrólise tóxica epidérmica, Síndrome105 de Stevens- Johnson, Eritema multiforme106, Angioedema107, Reação a medicamentos com eosinofilia84 e sintomas108 sistêmicos109 (DRESS) |
Distúrbios renais e urinários |
|
|
Aumento da creatinina36 no sangue63, Aumento da ureia110 no sangue63, Lesão111 renal32 aguda |
Nefrite112 túbulo- intersticial113 |
|
Distúrbios gerais e condições no local da administração |
|
Trombose114 no local da infusão, Flebite115 no local da infusão, Pirexia116 |
|
|
|
1 Vide item Advertências e Precauções
Atenção: Este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
SUPERDOSE
A superdose de ceftazidima-avibactam é pouco provável, embora uma superdose possa potencialmente ocorrer em pacientes com insuficiência renal33 moderada a grave, e em pacientes com doença renal32 terminal, incluindo pacientes submetidos à hemodiálise34 (vide item Advertências e Precauções e item Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas). A superdose com ceftazidima-avibactam pode levar a sequelas55 neurológicas, incluindo encefalopatia58, convulsões e coma59, devido ao componente ceftazidima.
O tratamento da superdose deve seguir a prática médica padrão local. Tanto ceftazidima quanto avibactam podem ser parcialmente removidos por hemodiálise34.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA
USO RESTRITO A HOSPITAIS
MS – 1.2110.0443
Farmacêutica Responsável: Edina S. M. Nakamura – CRF-SP nº 9.258
Registrado por:
Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rua Alexandre Dumas, 1.860 CEP 04717-904 - São Paulo - SP
CNPJ nº 61.072.393/0001-33
Fabricado e embalado por:
GlaxoSmithKline Manufacturing S.p.A Verona – Itália
Importado por:
Wyeth Indústria Farmacêutica Ltda.
Rodovia Presidente Castelo Branco, n° 32.501, km 32,5
CEP 06696-000 - Itapevi - SP
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