Atesto (Bula do profissional de saúde)
SUPERA FARMA LABORATÓRIOS S.A
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Atesto
undecilato de testosterona
Solução injetável 1000 mg
Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:
Solução injetável estéril
Embalagem com 1 ampola de 4 mL contendo 1000 mg de undecilato de testosterona
VIA INTRAMUSCULAR
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO:
Cada mL de Atesto contém:
undecilato de testosterona | 250 mg |
veículo q.s.p. | 1 mL |
Veículo: benzoato de benzila e óleo de rícino.
Cada ampola contém 1000 mg de undecilato de testosterona (correspondente à 631,5 mg de testosterona e 4 mL de solução injetável).
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE1
INDICAÇÕES
A eficácia de undecilato de testosterona, como com qualquer outro tratamento com testosterona para hipogonadismo masculino, foi testada dosando-se os níveis séricos de testosterona durante o tratamento. Em um estudo clínico, de 97 pacientes que receberam a quarta injeção2 utilizando o intervalo fixo de administração de 12 semanas, 94% apresentaram concentração média de testosterona total sérica (Cavg) dentro da faixa de normalidade, mensurada durante o período de injeção2 de 12 semanas após a quarta injeção2. Com um programa de manutenção individualizado, com injeções administradas a cada 10 a 14 semanas (vide item "POSOLOGIA E MODO DE USAR"), esta porcentagem pode ser aumentada.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Farmacodinâmica
O undecilato de testosterona é um éster do androgênio testosterona que ocorre naturalmente. A forma ativa, testosterona, é formada pela quebra da cadeia lateral.
A testosterona é o androgênio mais importante no sexo masculino, sintetizado principalmente nos testículos3 e, em menor proporção, no córtex adrenal.
A testosterona é responsável pela expressão das características masculinas durante o desenvolvimento fetal, início da infância e puberdade e, posteriormente, para manutenção do fenótipo4 masculino e funções androgênio-dependentes (por exemplo, espermatogênese, glândulas5 sexuais secundárias).
A secreção insuficiente de testosterona resulta em hipogonadismo masculino caracterizado por baixas concentrações séricas de testosterona. Os sinais6 e sintomas7 associados ao hipogonadismo masculino incluem, mas não se limitam a, disfunção erétil e diminuição da libido8, fadiga9, depressão, assim como ausência das características sexuais secundárias, seu desenvolvimento incompleto, ou sua regressão, aumento do risco de osteoporose10, aumento de gordura11 visceral e diminuição da massa corporal magra e força muscular. Androgênios exógenos são administrados para melhorar os níveis deficientes de testosterona endógena e os sinais6 e sintomas7 relacionados.
Dependendo do órgão-alvo, o espectro de atividade da testosterona é principalmente androgênico12 (por exemplo, próstata13, vesículas seminais14, epidídimo15) ou anabólico (proteínas16) nos músculos17, ossos, rins18, fígado19 e na hematopoiese.
Os efeitos da testosterona em alguns órgãos manifestam-se após conversão periférica da testosterona a estradiol, que então se liga aos receptores de estrogênio no núcleo de células20-alvo, como por exemplo, da hipófise21, do tecido adiposo22, do cérebro23, dos ossos e das células20 testiculares de Leydig.
Em homens com hipogonadismo, os androgênios diminuem a massa de gordura11 corporal, aumentam a massa corporal magra e força muscular e previnem a perda óssea. Os androgênios podem melhorar a função sexual e também exercer efeitos psicotrópicos24 positivos devido à melhora do humor.
Farmacocinética
Absorção: O undecilato de testosterona é uma solução de depósito, administrada por via intramuscular e, desta forma, evita o metabolismo25 de primeira passagem. Após a administração intramuscular do undecilato de testosterona, na forma de solução oleosa, a substância ativa é gradualmente liberada a partir do depósito e é quase que completamente metabolizada por estearases séricas, formando testosterona e ácido undecanoico. No dia subsequente à administração, já se pode verificar o aumento dos níveis séricos de testosterona, acima dos valores basais anteriores ao tratamento.
Distribuição: Em dois estudos independentes, a média das concentrações máximas de testosterona de 24 e 45 nmol/L foram obtidas em cerca de 14 e 7 dias, respectivamente, após administração intramuscular única de 1000 mg de undecilato de testosterona em homens com hipogonadismo. Os níveis pós-pico de testosterona diminuíram com meia-vida estimada de cerca de 53 dias.
Aproximadamente 98% da testosterona sérica circulante nos homens encontra-se ligada a SHBG e albumina26. Apenas a fração livre da testosterona é considerada como biologicamente ativa. Após infusão intravenosa de testosterona em homens idosos, determinou-se volume aparente de distribuição de aproximadamente 1,0 L/kg.
Metabolismo25/Biotransformação: A testosterona, que é gerada pela clivagem do éster undecilato de testosterona, é metabolizada e excretada da mesma forma que a testosterona endógena. O ácido undecanoico é metabolizado por beta-oxidação, da mesma forma que outros ácidos carboxílicos alifáticos.
Eliminação/Excreção: A testosterona passa por extensivo metabolismo25 hepático e extra-hepático. Após administração de testosterona marcada radioativamente, cerca de 90% da radioatividade aparece na urina27 como conjugados de ácidos glicurônico e sulfúrico e 6% aparece nas fezes após circulação28 êntero-hepática29. Metabólitos30 presentes na urina27 incluem androsterona31 e etiocolanolona.
Condições no estado de equilíbrio: Após injeções intramusculares repetidas de 1000 mg de undecilato de testosterona administradas em homens portadores de hipogonadismo, usando intervalo de 10 semanas entre duas administrações, obteve-se a condição de estado de equilíbrio entre a terceira e a quinta administração. Valores médios de Cmáx e Cmín de testosterona no estado de equilíbrio foram cerca de 42 e 17 nmol/L, respectivamente.
Os níveis séricos pós-pico de testosterona diminuíram com uma meia-vida de cerca de 90 dias, que corresponde à taxa de liberação a partir do depósito.
Dados de segurança pré-clínicos Toxicidade32 Sistêmica
Toxicidade32 aguda: Como ocorre com hormônios esteroides em geral, a toxicidade32 aguda da testosterona é muito baixa.
Toxicidade32 crônica: Durante estudos de toxicidade32 sistêmica em espécies de roedores ou não roedores, não foi observado nenhum efeito que possa indicar risco inesperado para o homem, após administração repetida de undecilato ou do éster de enantato de testosterona.
Potencial mutagênico e tumorigênico: Investigações in vivo e in vitro de efeitos mutagênicos do undecilato de testosterona bem como de estudos somente com testosterona, não indicaram potencial mutagênico.
Estudos em roedores indicaram um efeito da testosterona ou de seus ésteres em promover o desenvolvimento de tumores hormônio33-dependente. Em geral, deve-se considerar que esteroides sexuais podem promover o crescimento de determinados tumores e tecidos hormônio33-dependente.
Toxicidade32 reprodutiva: Estudos de fertilidade em roedores e primatas demonstraram que o tratamento com testosterona pode prejudicar a fertilidade pela supressão da espermatogênese de forma dose-dependente. Além disso, nenhum efeito embrioletal ou teratogênico34 foi observado na prole de ratos machos tratados com testosterona. A administração de undecilato de testosterona pode causar virilização de fetos femininos em determinados estágios de desenvolvimento. No entanto, as investigações em efeitos embriotóxicos, em particular nos teratogênicos35, demonstraram a não indicação de prejuízos futuros no desenvolvimento de órgãos.
Tolerância local e potencial de sensibilização por contato: Um estudo de tolerabilidade local em porcos, realizado após administração intramuscular, mostrou que undecilato de testosterona não aumenta os efeitos de irritação já causados pelo solvente.
CONTRAINDICAÇÕES
Carcinomas androgênio-dependentes de próstata13 ou de glândula36 mamária do homem.
Hipercalcemia que acompanha tumores malignos.
Tumores hepáticos atuais ou prévios.
Hipersensibilidade à substância ativa ou a qualquer um de seus excipientes.
O uso de undecilato de testosterona é contraindicado em mulheres.
Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Pacientes idosos tratados com androgênios podem apresentar risco mais elevado de desenvolvimento de hiperplasia37 prostática. Embora não existam indicações claras de que os androgênios realmente promovam carcinoma38 prostático, eles podem intensificar o crescimento de algum carcinoma38 prostático existente. Portanto, deve-se excluir a possibilidade de existência de câncer39 de próstata13 antes do início do tratamento com medicamentos que contenham testosterona, especialmente em pacientes idosos. Como precaução, recomendam-se exames regulares da próstata13.
Hemoglobina40 e hematócrito41 devem ser verificados periodicamente em pacientes que estejam em tratamento prolongado com androgênios para detectar casos de policitemia42 (vide item “Reações adversas”).
Como regra geral, o risco de hemorragia43 pelo uso de injeções intramusculares em pacientes com distúrbios hemorrágicos44 adquiridos ou congênitos45 deve ser sempre levado em consideração. A testosterona e os seus derivados têm sido associados com aumento da atividade dos anticoagulantes46 orais derivados da cumarina (vide item “Interações medicamentosas”).
A testosterona deve ser utilizada com cautela em pacientes com trombofilia47, uma vez que existem estudos pós- comercialização e relatos de eventos trombóticos48 nestes pacientes durante a terapia com testosterona.
Casos de tumores hepáticos benignos e malignos têm sido observados em pacientes que utilizam substâncias hormonais, como produtos androgênicos49. Se ocorrer dor intensa no abdome50 superior, aumento do tamanho do fígado19 ou sinais6 de hemorragia43 intra-abdominal em homens que utilizam undecilato de testosterona, a possibilidade de um tumor51 hepático deve ser considerada no diagnóstico52 diferencial.
Deve-se ter cautela em pacientes predispostos a edema53, por exemplo, em casos graves de insuficiência cardíaca54, hepática29 ou renal55 ou doença cardíaca isquêmica, pois o tratamento com andrógenos56 pode resultar no aumento da retenção de sódio e água. Em caso de complicações graves caracterizadas por edema53 com ou sem presença de insuficiência cardíaca congestiva57, o tratamento deve ser interrompido imediatamente (vide item “Reações Adversas”).
A testosterona pode causar aumento da pressão arterial58 e o undecilato de testosterona deve ser utilizado com cautela em homens com hipertensão59.
Até o momento não foram realizados estudos clínicos com o undecilato de testosterona em crianças ou adolescentes com idade inferior a 18 anos.
Em crianças, a testosterona, além de promover masculinização, pode causar crescimento acelerado, maturação óssea e fechamento prematuro da epífise, desta forma, reduzindo a altura final. Pode ocorrer o aparecimento de acne60 vulgar. Apneia61 do sono preexistente pode ser potencializada.
A testosterona tem sido sujeita a abuso, tipicamente em doses mais altas do que as recomendadas para a (s) indicação (ões) aprovada (s) e em combinação com outros esteroides androgênicos49 anabolizantes.
O abuso de testosterona pode resultar em dependência e sintomas7 de abstinência após redução significativa da dose ou interrupção abrupta do uso.
O abuso de testosterona concomitantemente com outros esteroides androgênicos49 anabolizantes pode levar a reações adversas graves, incluindo: eventos cardiovasculares (com desfechos fatais em alguns casos), eventos hepáticos e/ou psiquiátricos.
Assim como todas as soluções oleosas, o undecilato de testosterona deve ser injetado exclusivamente por via intramuscular e de forma muito lenta. Microembolismo pulmonar por soluções oleosas pode, em casos raros, levar a sinais6 e sintomas7 como tosse, dispneia62, mal-estar, hiperidrose63, dor no tórax64, tontura65, parestesia66 ou síncope67. Estas reações podem ocorrer durante ou imediatamente após a injeção2 e são reversíveis. O tratamento é, geralmente, de suporte como, por exemplo, pela administração de oxigênio suplementar.
Foram relatadas suspeitas de reações anafiláticas68 após injeção2 de undecilato de testosterona.
Fertilidade
A terapia de reposição com testosterona pode reduzir reversivelmente a espermatogênese (vide itens “Reações adversas” e “Dados de segurança pré-clínicos”).
Efeitos na habilidade de dirigir e usar máquinas
Nenhum efeito foi observado.
Este medicamento pode causar doping.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Fármacos que afetam a testosterona
Barbituratos e outros indutores enzimáticos: Podem ocorrer interações com fármacos que induzem enzimas microssomais, o que pode resultar no aumento da depuração da testosterona.
Efeitos dos androgênios em outros fármacos
Oxifembutazona: Foi observado aumento de níveis séricos de oxifembutazona.
Anticoagulantes46 orais: Há relatos de que a testosterona e seus derivados aumentam a atividade de anticoagulantes46 orais derivados da cumarina, levando à possível necessidade de ajuste da dose. Independente deste fato, o risco de sangramento devido ao uso de injeções intramusculares em pacientes com distúrbios hemorrágicos44 adquiridos ou congênitos45 deve ser sempre levado em consideração como uma regra geral.
Hipoglicemiantes69: Os androgênios podem intensificar o efeito hipoglicemiante70 da insulina71. Portanto, pode ser necessária a diminuição da dose do agente hipoglicemiante70.
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Cuidados de conservação
Conservar em temperatura ambiente (entre 15°C e 30°C).
O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação impressa na embalagem do produto.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas do produto
O Atesto apresenta-se como uma solução oleosa límpida amarelada, isenta de materiais estranhos.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
Via intramuscular
Instruções de uso/manipulação
O conteúdo da ampola deve ser injetado por via intramuscular imediatamente após aberta.
Existe uma área marcada, logo abaixo do ponto colorido na ampola, eliminando a necessidade de serrá-la. Antes de abrir a ampola, assegure-se que toda solução da parte superior escoe para parte inferior. Utilize as duas mãos72 para abrir a ampola. Enquanto segura a parte inferior da ampola com uma das mãos72, utilize a outra mão73 para quebrar a parte superior da ampola na direção oposta àquele ponto colorido marcado na ampola.
Método de administração
Solução para injeção2.
Regime de dose
Uma ampola corresponde a 1000 mg de undecilato de testosterona.
Deve ser administrado a cada 10 a 14 semanas. Injeções administradas com esta frequência são capazes de manter níveis suficientes de testosterona, sem levar ao acúmulo.
A dosagem da testosterona sérica, como uma das formas de monitorização do tratamento, só deve ser realizada após se atingir o estado de equilíbrio, o que usualmente passa a ocorrer a partir da quarta administração do produto.
As injeções devem ser administradas muito lentamente. O undecilato de testosterona deve ser administrado exclusivamente por via intramuscular. Deve-se adotar precaução especial para evitar injeção2 intravasal (vide item “Instruções de uso/Manipulação” para evitar ferimento quando a ampola for aberta).
Início do tratamento
Antes do início do tratamento, os níveis séricos de testosterona devem ser dosados. O intervalo entre a primeira e a segunda injeção2 pode ser reduzido a um mínimo de 6 semanas. Com esta dose, os níveis do estado de equilíbrio são alcançados rapidamente.
Individualização do tratamento
É aconselhável medir os níveis séricos de testosterona, ocasionalmente, no final de um intervalo entre as injeções. Níveis séricos inferiores aos valores considerados normais indicam necessidade de um intervalo menor entre as injeções. No caso de níveis séricos elevados, deve-se considerar um aumento do intervalo entre a administração de duas injeções. O intervalo entre a administração das injeções deve permanecer dentro da faixa recomendada de 10 a 14 semanas.
Dosagens especiais
Pacientes pediátricos: O undecilato de testosterona não é indicado para o uso em crianças e adolescentes e não foi avaliado clinicamente em pacientes masculinos com idade inferior a 18 anos (vide item “Advertências e Precauções”).
Pacientes idosos: Dados limitados não sugerem a necessidade de ajuste de dose em pacientes idosos (vide item “Advertências e Precauções”).
Pacientes com disfunção hepática29: Não foram conduzidos estudos formais em pacientes com disfunção hepática29. O uso de undecilato de testosterona é contraindicado em pacientes com presença ou histórico de tumor51 hepático (vide item “Contraindicações”).
Pacientes com disfunção renal55: Não foram conduzidos estudos formais em pacientes com disfunção renal55.
REAÇÕES ADVERSAS
Resumo do perfil de segurança
Em relação às reações adversas associadas ao uso de androgênios, vide também o item “Advertências e Precauções”.
As reações adversas mais frequentemente reportadas durante o tratamento com undecilato de testosterona são acne60 e dor no local da injeção2.
A Tabela 1 abaixo mostra as reações adversas classificadas por sistema corpóreo MedDRA (MedDRA SOCs, versão 10.1)* reportadas com undecilato de testosterona. As frequências são baseadas em dados de estudos clínicos e definidas como comum (≥ 1/100 a <1/10) e incomum (≥ 1/1000 a <1/100). As reações adversas foram reportadas em 6 estudos clínicos (n=422) e consideradas ao menos como de possível causalidade relacionada ao undecilato de testosterona.
Lista tabulada das reações adversas
Tabela 1. Frequência relativa categorizada de homens com reações adversas classificadas por sistema corpóreo MedDRA, baseado nos dados agrupados de 6 estudos clínicos, n=422 (100%)**
Classificação por sistema corpóreo |
Comum |
Incomum |
Distúrbios sanguíneos e do sistema linfático74 |
Policitemia42 |
Aumento do hematócrito41 Aumento da contagem de células20 vermelhas do sangue75 Aumento da hemoglobina40 |
Distúrbios imunológicos |
|
Hipersensibilidade |
Distúrbios metabólicos e nutricionais |
Aumento de peso corpóreo |
Aumento do apetite Aumento da hemoglobina40 glicosilada Hipercolesterolemia76 Aumento de triglicérides77 sanguíneos Aumento do colesterol78 sanguíneo |
Distúrbios psiquiátricos |
|
Depressão Distúrbio emocional Insônia Agitação Agressividade Irritabilidade |
Distúrbios no sistema nervoso79 |
|
Cefaleia80 Enxaqueca81 Tremor |
Distúrbios vasculares82 |
Fogacho |
Distúrbio cardiovascular Hipertensão59 Aumento da pressão sanguínea Tontura65 |
Distúrbio respiratório, torácico e mediastínico |
|
Bronquite Sinusite83 Tosse Dispneia62 Ronco Disfonia84 |
Distúrbios gastrintestinais |
|
Diarreia85 Náusea86 |
Distúrbios hepatobiliares87 |
|
Teste de função hepática29 alterado Aumento de aspartato aminotransferase |
Distúrbios cutâneos e nos tecidos subcutâneos |
Acne60 |
Alopecia88 Eritema89 Erupção90 cutânea91 Rash92 papular Prurido93 Pele94 seca |
Distúrbios no sistema músculo- esquelético e nos tecidos conectivos |
|
Artralgia95 Dor nas extremidades Espasmo96 muscular Tensão muscular Mialgia97 Rigidez músculo-esquelética Aumento da creatina fosfoquinase sanguínea |
Distúrbio renal55 e urinário |
|
Diminuição do fluxo urinário Retenção urinária98 Distúrbio do trato urinário99 Noctúria Disúria100 |
Distúrbios no sistema reprodutivo e nas mamas101 |
Aumento do antígeno102 específico da próstata13 (PSA) Exame anormal da próstata13 Hiperplasia37 prostática benigna |
Neoplasia103 prostática intraepitelial Endurecimento prostático Prostatite104 Distúrbio prostático Aumento ou diminuição da libido8 Dor testicular Endurecimento das mamas101 Dor nas mamas101 Ginecomastia105 Aumento do estradiol Aumento da testosterona livre sanguínea Aumento da testosterona sanguínea |
Distúrbios gerais e condições no local de administração |
Diversos tipos de reações no local da injeção2*** |
Fadiga9 Astenia106 Hiperidrose63 Sudorese107 noturna |
*Foram listados os termos MedDRA (versão 10.1) mais apropriados para descrever as reações adversas. Sinônimos ou condições relacionadas não foram listados, mas devem ser considerados.
**n=302 homens com hipogonadismo tratados com injeções intramusculares de 4 mL e n=120 tratados com injeções intramusculares de 3 mL de undecilato de testosterona 250 mg/mL.
***Diversos tipos de reações no local da injeção2: dor, desconforto, prurido93, eritema89, hematoma108, irritação e reação no local da injeção2.
Descrição das reações adversas selecionadas
Microembolismo pulmonar devido a soluções oleosas pode, em casos raros, levar a sinais6 e sintomas7 como tosse, dispneia62, mal-estar, hiperidrose63, dor no tórax64, tontura65, parestesia66 ou síncope67. Estas reações podem ocorrer durante ou imediatamente após a injeção2 e são reversíveis. Casos suspeitos de apresentar microembolismo pulmonar devido a soluções oleosas foram raramente relatados em estudos clínicos (em ≥ 1/10.000 e < 1/1.000 injeções), bem como na experiência pós-comercialização (vide item “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).
Foram relatadas suspeitas de reações anafiláticas68 após injeção2 do undecilato de testosterona.
Além das reações adversas mencionadas acima, nervosismo, hostilidade, apneia61 do sono, várias reações cutâneas109, incluindo seborreia110, crescimento capilar111 aumentado, aumento da frequência de ereções e, em casos muito raros, icterícia112 foram reportados no tratamento com preparações contendo testosterona.
Terapia com preparações com altas doses de testosterona comumente interrompe ou reduz reversivelmente a espermatogênese, assim reduzindo o tamanho dos testículos3; terapia de reposição de testosterona para hipogonadismo pode, em casos raros, causar ereções dolorosas persistentes (priapismo113). As administrações de longa duração ou em altas doses de testosterona ocasionalmente aumentam a ocorrência de retenção de água e edema53.
Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigMed, disponível no Portal da Anvisa.
SUPERDOSE
Após ocorrência de superdose não é necessário adotar nenhuma medida terapêutica114 especial além da interrupção do tratamento ou redução da dose terapêutica114.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DE RECEITA
MS: 1.0372.0288
Farm. Resp.: Dra. Silmara Souza Carvalho Pinheiro. CRF-SP n° 37.843
Registrado por:
Supera Farma Laboratórios S.A.
Avenida das Nações Unidas, 22532, bloco 1, Vila Almeida – São Paulo – SP
CNPJ: 43.312.503/0001-05
Indústria Brasileira
Fabricado por:
Eurofarma Laboratórios S.A.
Rod. Pres. Castello Branco, km 35,6 - Itapevi - SP.
Comercializado por:
Supera RX Medicamentos Ltda.
Pouso Alegre – MG
SAC 0800 708 1818