Triplixam

(Bula do profissional de saúde)

Triplixam® é indicado em pacientes hipertensos não controlados adequadamente pelo tratamento anterior ou em pacientes hipertensos de alto risco cardiovascular.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Resultados de Perindopril/Indapamida/Anlodipino como associação em dose fixa

A eficácia da associação em dose fixa foi estudada em dois estudos internacionais de fase III, randomizados e multicêntricos.

O primeiro estudo foi realizado em 148 pacientes com hipertensão² não controlada em seu tratamento anti-hipertensivo em andamento e randomizados entre os dois grupos de dose fixa de perindopril 5 mg /indapamida 1,25 mg/anlodipino 5mg (Per/Ind/Anl) versus perindopril 5mg/indapamida 1,25mg e anlodipino 5mg (Per/Ind+Anl) administrados separadamente. Após 12 semanas de tratamento, a diminuição média da PAS/PAD foi semelhante nos dois grupos com -21,6/-15,3mmHg com Per/Ind/Anl e -20,0/-14,8mmHg em Per/Ind+Anl), resultando em mais de 80 % de pacientes controlados. O efeito total foi obtido desde o final do primeiro mês e mantido até o final do estudo.

O segundo estudo foi realizado em pacientes com hipertensão² essencial não controlada após 1 mês de tratamento com Perindopril 5mg/Indapamida 1,25mg. Os pacientes foram randomizados em dois grupos: associação em dose fixa de Perindopril 5mg/Indapamida 1,25mg/Anlodipino 5mg (Per/Ind/Anl) versus Perindopril 5mg/Indapamida 1,25mg (Per/Ind). Após o primeiro mês, a titulação condicional, com base no controle da pressão arterial³, até Perindopril 10mg/Indapamida 2,5mg/Anlodipino 10mg poderia ser realizada. A duração do estudo foi de 4 meses.

No geral, 454 pacientes (valores médios: idade 55 anos, IMC⁴ 27 kg/m², supino PAS/PAD 162/101 mmHg, duração da hipertensão² 6,5 anos) foram randomizados no estudo.

Após 1 mês de tratamento, supino PAS/PAD no consultório diminuiu em relação à linha de base em ambos os grupos de tratamento em favor da triterapia, levando a uma diferença entre grupos de -3,1 ± 1,3mmHg (p=0.021) para PAS e -3,2±0,9mmHg (p<0.001) para a PAD. Isto foi associado a uma melhor eficácia em termos de taxas de resposta: 72% respondedores em Per/Ind/Anl versus 53% em Per/Ind (p <0.0001). Durante todo o estudo, foram avaliadas todas as dosagens da triterapia. Cada titulação para a dose seguinte proporcionou uma redução significativa da PAS/PAD dentro de cada grupo levando a um controle da PA em mais de 80% dos pacientes ao final do estudo.

Além disso, o monitoramento ambulatorial da pressão arterial³ (MAPA) 24 horas e o monitoramento domiciliar da pressão arterial³ confirmaram a superioridade de Per5/Ind 1.25/Anl5 sobre Per5/Ind1.25 sobre M0-M1 e o efeito de redução da pressão arterial³ das titulações.

Referência: Mourad, JJ.; Amodeo, C.; De Champvallins, M.; Brzozowska-Villate, R.; Asmar, R. Blood pressure- lowering efficacy and safety of perindopril/indapamide/amlodipine single-pill combination in patients with uncontrolled essential hypertension: a multicenter, randomized, double-blind, controlled trial. Journal of Hypertension, 1-15, 2017.

Nos dois estudos, não surgiram preocupações relacionadas à segurança e o perfil de segurança foi semelhante independentemente da dose.

Resultados de estudos de morbidade⁵ e mortalidade⁶

O benefício da associação tripla de perindopril / indapamida + BCC foi estudada no estudo ADVANCE de morbidade⁵ e mortalidade⁶.

O estudo ADVANCE foi um estudo multicêntrico, internacional, randomizado⁷, 2x2 desenho fatorial, destinado a determinar os benefícios da redução da pressão arterial³ com a associação em dose fixa de perindopril/indapamida versus placebo⁸ em comparação com a terapia padrão atual (comparação duplo cego) e de gliclazida MR baseado na estratégia de intensivo controle da glicose⁹ (Alvo de HbA1c¹⁰ de 6,5% ou menos) versus o controle de glicose⁹ padrão em eventos macrovasculares e microvasculares maiores em pacientes diabéticos tipo 2. A duração do seguimento foi de 4,3 anos.

No subgrupo de 3427 pacientes que receberam bloqueadores de canal de cálcio (BCC) no início do estudo, os 1669 pacientes aos quais se adicionou perindopril/indapamida apresentaram uma diminuição no risco relativo de morte de 28% (IC 95%: 10%, 43%) e uma redução não significativa de eventos cardiovasculares maiores (infarto do miocárdio¹¹ não fatal, AVC não fatal e morte cardiovascular) de 12% (IC:95%: -8%; 28%), sem eventos adversos detectáveis.

Referência: Chalmers J, Arima H, Woodward M, Mancia G, Poulter N, Hirakawa Y e cols. Effects of combination of perindopril, indapamide, and calcium channel blockers in patients with type 2 diabetes mellitus¹²: results from the Action In Diabetes¹³ and Vascular¹⁴ Disease: Preterax and Diamicron Controlled Evaluation (ADVANCE) trial. Hypertension. 2014;63 (2): 259-64.

População pediátrica

Não existem dados disponíveis com Triplixam® em crianças.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Grupo terapêutico

inibidores da ECA, combinações. Inibidores da ECA, bloqueadores do canal de cálcio e diuréticos¹⁵.

Triplixam® é uma associação de três anti-hipertensivos com mecanismos complementares para controlar a pressão arterial³ em pacientes com hipertensão². O sal de perindopril arginina é um inibidor da enzima¹⁶ conversora de angiotensina, a indapamida, um diurético¹⁷ clorosulfamoilado e anlodipino, um inibidor do fluxo dos íons¹⁸ de cálcio do grupo dihidropiridina.

As propriedades farmacológicas do Triplixam® derivam de cada um dos componentes administrados separadamente. Em adição, a associação perindopril/indapamida produz uma sinergia aditiva dos efeitos anti-hipertensivos dos dois componentes.

MECANISMO DE AÇÃO

– Perindopril

Perindopril é um inibidor da enzima¹⁶ que converte a angiotensina I (IECA) em angiotensina II, uma substância vasoconstritora; além disso, a enzima¹⁶ estimula a secreção de aldosterona pelo córtex adrenal e estimula a degradação da bradicinina¹⁹, uma substância vasodilatadora, em heptapeptídeos inativos.

Isto resulta em:

• uma redução na secreção de aldosterona,
• um aumento da atividade da renina plasmática, uma vez que a aldosterona já não exerce feedback negativo,
• uma redução na resistência periférica²⁰ total com uma ação preferencial no leito vascular¹⁴ no músculo e no rim²¹, sem retenção de sal e hídrica ou taquicardia²² reflexa, com tratamento crônico²³.

A ação anti-hipertensiva do perindopril também ocorre em pacientes com concentrações baixas ou normais de renina.

O perindopril atua através do seu metabólito²⁴ ativo, perindoprilato. Os outros metabólitos²⁵ são inativos.

O perindopril reduz o trabalho do coração²⁶:

• através de um efeito vasodilatador nas veias²⁷, provavelmente causado por alterações no metabolismo²⁸ das prostaglandinas²⁹: redução em pré-carga,
• através da redução da resistência periférica²⁰ total: redução pós-carga. Estudos realizados em pacientes com insuficiência cardíaca³⁰ demonstraram:
• uma redução nas pressões de enchimento ventricular esquerdo e direito,
• uma redução na resistência vascular¹⁴ periférica total,
• um aumento no débito cardíaco³¹ e uma melhoria do índice cardíaco,
• um aumento do débito sanguíneo regional no músculo. Os testes de esforço também demonstraram melhora.

– Indapamida

Indapamida é um derivado sulfonamídico com anel indólico, farmacologicamente relacionada ao grupo dos diuréticos¹⁵ tiazídicos. A indapamida inibe a reabsorção do sódio ao nível do segmento cortical de diluição. Aumenta a excreção urinária do sódio e dos cloretos e, em menor grau, a excreção do potássio e do magnésio, aumentando deste modo a diurese³² e exercendo uma ação anti-hipertensiva.

– Anlodipino

O anlodipino é um inibidor do fluxo iônico do cálcio do grupo dihidropiridina (bloqueador lento dos canais de cálcio ou antagonista³³ do íon³⁴ cálcio) e inibe o influxo transmembranar dos íons¹⁸ cálcio para as células³⁵ cardíacas e da musculatura lisa vascular¹⁴.

PROPRIEDADES FARMACODINÂMICAS

– Perindopril/indapamida

Em pacientes hipertensos, independentemente da idade, a associação perindopril/indapamida exerce um efeito anti- hipertensivo dose-dependente na pressão arterial diastólica³⁶ e sistólica na posição supina ou de pé. Durante estudos clínicos, a administração concomitante de perindopril e indapamida produziram efeitos anti-hipertensivos de natureza sinérgica em relação a cada um dos produtos administrados separadamente.

– Perindopril

Perindopril é ativo em todos os graus de hipertensão²: leve a moderada ou grave. Observa-se uma redução das pressões arteriais sistólica e diastólica, em supino e de pé.

A atividade anti-hipertensiva, após uma tomada única, é máxima entre 4 e 6 h e mantem-se durante 24h.

Existe um elevado bloqueio residual da enzima¹⁶ conversora de angiotensina em 24h, de aproximadamente 80%. Em pacientes que respondem, a normalização da pressão sanguínea é obtida ao fim de um mês de tratamento e mantém- se sem taquifilaxia.

A interrupção do tratamento não é acompanhada de efeito rebote na hipertensão².

Perindopril tem propriedades vasodilatadoras e restaura a elasticidade³⁷ dos grandes troncos arteriais, corrige alterações histomorfométricas na resistência das artérias³⁸ e produz uma redução na hipertrofia³⁹ ventricular esquerda.

Se necessário, a adição de um diurético¹⁷ tiazídico provoca uma sinergia aditiva.

A associação de um inibidor da enzima¹⁶ conversora de angiotensina com um diurético¹⁷ tiazídico diminui o risco de hipocalemia⁴⁰ associada ao diurético¹⁷ isolado.

– Indapamida

A indapamida em monoterapia, tem um efeito anti-hipertensivo que se prolonga por 24h. Este efeito manifesta-se com doses em que as propriedades diuréticas são mínimas.

A sua atividade anti-hipertensiva é proporcional a uma melhora da complacência arterial e a uma redução das resistências periféricas totais e arteriolares.

Indapamida reduz a hipertrofia³⁹ ventricular esquerda.

Quando a dose do diurético¹⁷ tiazídico e diurético¹⁷ tiazídico relacionado é excedida, o efeito anti-hipertensivo permanece num platô, ao passo que os efeitos adversos continuam a aumentar. Se o tratamento não for efetivo, a dose não deve ser aumentada.

Além disso, foi demonstrado, a curto, médio e longo prazo em pacientes hipertensos, que a indapamida:

• não tem efeito sobre o metabolismo²⁸ lipídico: triglicerídeos, colesterol⁴¹ LDL⁴² e colesterol⁴¹ HDL⁴³,
• não tem efeito sobre o metabolismo²⁸ dos carboidratos, mesmo em pacientes diabéticos hipertensos.

– Anlodipino

O mecanismo da ação anti-hipertensiva do anlodipino é devido a um efeito relaxante direto sobre a musculatura lisa vascular¹⁴. Não está completamente esclarecido o mecanismo segundo o qual o anlodipino alivia a angina⁴⁴, mas sabe-se que o anlodipino reduz a carga isquêmica total pelas duas ações seguintes:

• O anlodipino dilata as arteríolas⁴⁵ periféricas e reduz assim a resistência periférica²⁰ total (pós-carga) contra a qual se processa o trabalho cardíaco. Como a frequência cardíaca permanece estável, o consumo energético e as necessidades de oxigênio do miocárdio⁴⁶ são reduzidas.
• O mecanismo de ação do anlodipino envolve provavelmente a dilatação das principais artérias³⁸ e arteríolas⁴⁵ coronarianas, tanto nas regiões normais como nas regiões isquêmicas. Esta dilatação aumenta a quantidade de oxigênio dispensada ao miocárdio⁴⁶ nos pacientes com espasmo⁴⁷ das artérias³⁸ coronarianas (angina⁴⁴ de Prinzmetal ou angina⁴⁴ variante).

Nos pacientes com hipertensão², a tomada única diária proporciona reduções clinicamente significativas da pressão arterial³ tanto na posição de supino como na de pé ao longo das 24 horas. Em virtude da ação se manifestar lentamente, a hipotensão⁴⁸ aguda não é uma característica da administração do anlodipino.

O anlodipino não tem sido associado a efeitos metabólicos adversos nem a alterações nos lipídios plasmáticos, sendo adequado o seu uso em pacientes com asma⁴⁹, diabetes¹³ e gota⁵⁰.

PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

– Triplixam®

A coadministração de perindopril/indapamida e anlodipino não altera as suas propriedades farmacocinéticas em comparação com a administração separada.

– Perindopril

Absorção e biodisponibilidade: Após administração oral, a absorção do perindopril é rápida e o pico de concentração é atingido em 1 hora (perindopril é um pró-fármaco⁵¹ e o perindoprilato o metabólito²⁴ ativo). A meia vida plasmática do perindopril é de 1 hora. Uma vez que a ingestão de alimentos diminui a transformação em perindoprilato, e em consequência a sua biodisponibilidade, perindopril arginina deve ser administrado por via oral, numa tomada diária única, antes da refeição.

Distribuição: O volume de distribuição é de aproximadamente 0.2 L/kg para perindoprilato não ligado. A ligação das proteínas⁵² do perindoprilato às proteínas⁵² plasmáticas é de 20%, principalmente à enzima¹⁶ conversora de angiotensina, mas é dose dependente.

Biotransformação: O perindopril é um pró-farmaco⁵¹. Vinte e sete por cento da dose de perindopril administrada atinge a circulação⁵³ sanguínea como o metabólito²⁴ ativo perindoprilato. Além do perindoprilato ativo, o perindopril produz 5 metabólitos²⁵, todos inativos. O pico de concentração plasmática do perindoprilato é atingido entre 3 a 4 horas.

Eliminação: O perindoprilato é eliminado na urina⁵⁴ e a meia vida terminal da fração livre é de aproximadamente 17 horas, resultando num estado de equilíbrio em 4 dias.

Linearidade/não linearidade: Foi demonstrada uma relação linear entre a dose de perindopril e a sua exposição plasmática.

Populações especiais

• Idosos: a eliminação do perindoprilato é reduzida nos idosos, e também em pacientes com insuficiência cardíaca³⁰ ou renal⁵⁵.
• Pacientes com insuficiência renal⁵⁶: dependendo do grau de comprometimento (depuração de creatinina⁵⁷), é desejável um ajuste da dose em pacientes com insuficiência renal⁵⁶.
• Em caso de diálise⁵⁸: a depuração do perindoprilato é igual a 70 mL/min.
• Em pacientes com cirrose⁵⁹: A farmacocinética do perindopril é modificada, a depuração hepática⁶⁰ da molécula é reduzida para metade. Contudo, a quantidade de perindoprilato formada não é reduzida e consequentemente não são necessários ajustes de dosagem (ver seções 5 e 8).

– Indapamida

Absorção: A indapamida é rápida e totalmente absorvida pelo trato digestivo. O pico plasmático máximo é atingido em humanos aproximadamente uma hora após a administração oral do produto.

Distribuição: A ligação às proteínas⁵² plasmáticas é 79%.

Metabolismo²⁸ e Eliminação: A meia vida de eliminação está compreendida entre 14 e 24 h (média de 18h). As administrações repetidas não provocam acúmulo.
A eliminação é essencialmente urinária (70% da dose) e fecal (22%) sob forma de metabólitos²⁵ inativos.

Populações especiais: A farmacocinética não é alterada em pacientes com insuficiência renal⁵⁶.

– Anlodipino

Absorção e Biodisponibilidade: Após administração oral de doses terapêuticas, o anlodipino é bem absorvido com picos séricos entre 6-12 horas pós-dose. A biodisponibilidade absoluta foi estimada entre 64 e 80%.
A biodisponibilidade do anlodipino não é afetada pela ingestão de alimentos.

Distribuição: O volume de distribuição é aproximadamente de 21 L/kg. Estudos in vitro mostraram que aproximadamente 97,5% do anlodipino circulante liga-se às proteínas⁵² plasmáticas.

Metabolismo²⁸: O anlodipino é extensivamente metabolizado pelo fígado⁶¹ em metabólitos²⁵ inativos sendo excretados na urina⁵⁴ 10% do composto parental e 60% dos metabólitos²⁵.

Eliminação: A meia vida de eliminação plasmática terminal é cerca de 35-50 horas e é consistente com a dose de uma tomada única diária.

Populações especiais

• Utilização em idosos: o tempo necessário para atingir o pico sérico de anlodipino é idêntico nos idosos e nos pacientes mais jovens. Nos pacientes idosos a depuração do anlodipino tende a ser mais reduzida com o consequente aumento da AUC⁶² e da meia vida de eliminação. Os aumentos na AUC⁶² e na meia vida de eliminação nos pacientes com insuficiência cardíaca congestiva⁶³ são iguais aos esperados para o grupo etário estudado.
• Utilização em pacientes com função hepática⁶⁰ comprometida: A informação clínica disponível sobre a administração do anlodipino em pacientes com função hepática⁶⁰ comprometida é muito limitada. Pacientes com insuficiência hepática⁶⁴ diminuíram a depuração do anlodipino com um consequente prolongamento da meia vida e aumento da AUC⁶² em aproximadamente 40-60%.

DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICA

– Perindopril

No estudo crônico²³ de toxicidade⁶⁵ oral (ratos e macacos), o órgão alvo é o fígado⁶¹, com danos reversíveis. Nenhuma mutação⁶⁶ gênica foi observada nos estudos in vitro e in vivo.

Estudos toxicológicos de reprodução⁶⁷ (ratos, camundongos, coelhos e macacos) não mostraram nenhum sinal⁶⁸ de embriotoxicidade ou teratogenicidade. Contudo, foi demonstrado que inibidores da enzima¹⁶ conversora da angiotensina, como uma classe, provocam efeitos adversos no desenvolvimento fetal tardio, resultando em morte fetal e efeitos congênitos⁶⁹ em roedores e coelhos: lesões⁷⁰ renais, aumento na mortalidade⁶ peri e pós-natal foram observados.

A fertilidade não foi prejudicada tanto em ratos machos quanto em fêmeas. Nenhuma carcinogenicidade foi observada em estudos em longo prazo em ratos e camundongos.

– Indapamida

As doses mais altas administradas oralmente em diferentes espécies animais (40 a 8000 vezes a dose terapêutica⁷¹) demonstraram uma exacerbação das propriedades diuréticas da indapamida. Os principais sintomas⁷² da intoxicação durante estudos de toxicidade⁶⁵ aguda com indapamida administrada por via intravenosa ou intraperitoneal foram relacionados com a ação farmacológica da indapamida, ou seja, bradipneia e vasodilatação periférica.

A indapamida demonstrou não possuir propriedades mutagênicas e cancerígenas.

Estudos de toxicidade⁶⁵ reprodutiva não demonstraram nenhum efeito de embriotoxicidade ou teratogenicidade em camundongos, ratos ou coelhos.

A fertilidade não foi afetada em ratos macho ou fêmea.

– Perindopril/indapamida

A associação perindopril/indapamida tem uma toxicidade⁶⁵ ligeiramente mais elevada que a dos seus componentes. As manifestações renais não parecem ser potencializadas em ratos. Contudo, a associação provoca uma toxicidade⁶⁵ gastrointestinal em cão e os efeitos tóxicos na mãe parecem estar aumentados nos ratos (comparativamente ao perindopril).

Apesar disso, estes efeitos adversos aparecem em doses correspondendo a uma grande margem de segurança comparativamente às doses terapêuticas utilizadas.

Os estudos pré-clínicos realizados separadamente com perindopril e indapamida não mostraram potencial genotóxico, carcinogênico ou teratogênico⁷³.

– Anlodipino

Estudos de reprodução⁶⁷ em ratos e camundongos mostraram retardo na data do parto, duração prolongada do trabalho de parto e diminuição da sobrevivência⁷⁴ das crias em doses aproximadamente 50 vezes maiores do que a dose máxima recomendada para humanos com base em mg/kg.

Não foi apresentado nenhum efeito na fertilidade de ratos tratados com anlodipino (machos por 64 dias e fêmeas por 14 dias antes do acasalamento) com doses de até 10 mg/kg por dia (8 vezes* a dose máxima recomendada em humanos de 10 mg com base em mg/m²). Em um estudo no qual ratos machos foram tratados com besilato de anlodipino por 30 dias numa dose comparável com a dose de humanos, baseado em mg/kg, foram encontradas diminuição da testosterona e do hormônio⁷⁵ folículo⁷⁶-estimulante plasmáticos, bem como diminuição da densidade do esperma⁷⁷ e do número de espermátides maduros e células de Sertoli⁷⁸.

Ratos e camundongos tratados com anlodipino na dieta por 2 anos, em concentrações calculadas para proporcionar os níveis de dosagem diárias de 0,5, 1,25 e 2,5 mg/kg, não mostraram nenhuma evidência de carcinogênese. A dose mais elevada (semelhante para camundongos, e duas vezes* a dose máxima clínica de 10 mg com base em mg/m², recomendados para ratos), foi próximo da dose máxima tolerada por camundongos, mas não para ratos.

Estudos de mutagenicidade não revelaram efeitos relacionados com a droga em níveis tanto no gene ou no cromossomo⁷⁹.

*Baseado em um paciente com peso de 50 kg.

CONTRAINDICAÇÕES

• Pacientes dialisados;
• Pacientes com insuficiência cardíaca³⁰ descompensada não tratada;
• Comprometimento renal⁵⁵ grave (depuração de creatinina⁵⁷ inferior a 30 mL/min);
• Comprometimento renal⁵⁵ moderado (depuração de creatinina⁵⁷ inferior a 60 mL/min) para as dosagens de Triplixam® contendo 10mg/2,5mg da associação de perindopril/indapamida (p.ex. Triplixam® 10mg/2,5mg/5mg e 10mg/2,5mg/10mg);
• Hipersensibilidade às substâncias ativas, a outras sulfonamidas, aos derivados das dihidropiridinas, a qualquer outro IECA ou a qualquer um dos excipientes mencionados no item composição;
• Histórico de angioedema⁸⁰ (edema⁸¹ de Quincke) associado a prévia terapêutica⁷¹ com IECAs (ver seção 5);
• Angioedema⁸⁰ hereditário/idiopático⁸²;
• Segundo e terceiro trimestres da gravidez⁸³ (ver seção 5);
• Aleitamento (ver seção 5);
• Encefalopatia⁸⁴ hepática⁶⁰;
• Comprometimento hepático grave;
• Hipocalemia⁴⁰;
• Hipotensão⁴⁸ grave;
• Choque⁸⁵, incluindo choque⁸⁵ cardiogênico;
• Obstrução do infundíbulo de saída do ventrículo esquerdo (p. ex. grau elevado de estenose⁸⁶ aórtica);
• Insuficiência cardíaca³⁰ hemodinamicamente instável após infarto⁸⁷ agudo⁸⁸ do miocárdio⁴⁶;
• Utilização concomitante de Triplixam® com produtos que contenham alisquireno em pacientes com diabetes mellitus¹² ou com comprometimento renal⁵⁵ (TFG < 60mL/min/1,73m²) (ver seção 5 e seção 3).
• Uso concomitante com sacubitril/valsartana (ver seções 5 e 6);
• Tratamentos extracorporais que promovam o contato do sangue⁸⁹ com superfícies carregadas negativamente (ver seção 6);
• Estenose⁸⁶ da artéria renal⁹⁰ bilateral significativa ou estenose⁸⁶ da artéria renal⁹⁰ em rim²¹ funcional único (ver seção 5).

Este medicamento é contraindicado para menores de 18 anos.

Categoria D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez⁸³.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

ADVERTÊNCIAS

Todas as advertências relacionadas a cada componente individualmente, vide listagem abaixo, também devem ser aplicadas ao Triplixam®.

Lítio: A combinação de lítio e a associação perindopril/indapamida geralmente não é recomendada (ver seção 6).

Duplo bloqueio do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA): Existe evidência que o uso concomitante de inibidores da ECA, bloqueadores dos receptores de angiotensina II ou alisquireno aumentam o risco de hipotensão⁴⁸, hipercalemia⁹¹ e diminuição da função renal⁵⁵ (incluindo falência renal⁵⁵ aguda). O duplo bloqueio do SRAA por meio da associação de um inibidor da enzima¹⁶ conversora de angiotensina (ECA) com um bloqueador dos receptores da angiotensina II ou alisquireno, portanto não é recomendado (ver seções 6 e 3).

Se a terapia com duplo bloqueio for considerada absolutamente necessária, esta deve apenas ocorrer sob a supervisão de um especialista e o paciente deve ter sua função renal⁵⁵, eletrólitos⁹² e pressão arterial³ frequentemente monitorados de perto. Inibidores da ECA e bloqueadores dos receptores de angiotensina II não devem ser usados concomitantemente em pacientes com nefropatia⁹³ diabética.

Diuréticos¹⁵ poupadores do potássio, suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio: A associação de perindopril e medicamentos poupadores do potássio, suplementos do potássio ou substitutos do sal contendo potássio não são normalmente recomendados (ver seção 6).

Neutropenia⁹⁴/ agranulocitose⁹⁵/trombocitopenia⁹⁶/anemia⁹⁷: Neutropenia⁹⁴/agranulocitose⁹⁵, trombocitopenia⁹⁶ e anemia⁹⁷ foram reportados em pacientes que receberam inibidores da ECA. Em pacientes com função renal⁵⁵ normal e nenhum outro fator de complicação, raramente ocorre neutropenia⁹⁴. Perindopril deve ser usado com extrema atenção em pacientes com doença vascular¹⁴ do colágeno⁹⁸, terapia imunossupressora, tratamento com alopurinol ou procainamida, ou uma combinação desses fatores de complicação, especialmente se houver comprometimento da função renal⁵⁵ pré-existente. Alguns desses pacientes desenvolveram sérias infecções⁹⁹, que em poucos casos não responderam à terapia intensiva¹⁰⁰ com antibiótico. Se perindopril é usado em tais pacientes, um monitoramento periódico da contagem das células brancas do sangue¹⁰¹ é aconselhável e os pacientes devem ser instruídos a relatar qualquer sinal⁶⁸ de infecção¹⁰² (ex: garganta¹⁰³ inflamada, febre¹⁰⁴) (ver seção 9).

Hipertensão² renovascular: Existe risco aumentado de hipotensão⁴⁸ e insuficiência renal⁵⁶ quando pacientes com estenose⁸⁶ bilateral da artéria renal⁹⁰ ou estenose⁸⁶ da artéria¹⁰⁵ em um rim²¹ funcional único são tratados com inibidores da ECA (ver seção 4). O tratamento com diuréticos¹⁵ pode ser um fator contribuinte. A perda da função renal⁵⁵ pode ocorrer apenas com pequenas alterações na creatinina⁵⁷ sérica até mesmo em pacientes com estenose⁸⁶ unilateral da artéria renal⁹⁰.

Hipersensibilidade/Angioedema⁸⁰: Angioedema⁸⁰ da face¹⁰⁶, extremidades, lábios, língua¹⁰⁷, glote¹⁰⁸ e/ou laringe¹⁰⁹ foram raramente reportados em pacientes tratados com inibidores de ECA, incluindo perindopril. Isso pode ocorrer a qualquer momento durante a terapia. Nesses casos, perindopril deve ser imediatamente interrompido e um monitoramento apropriado deve ser iniciado e continuado até a resolução completa dos sintomas⁷² antes da alta do paciente. Nos casos em que o inchaço¹¹⁰ foi confinado à face¹⁰⁶ e lábios, a condição geralmente é resolvida sem tratamento, embora os anti-histamínicos tenham sido úteis no alívio dos sintomas⁷².

Angioedema⁸⁰ associado a edema⁸¹ de laringe¹⁰⁹ pode ser fatal. Onde há envolvimento da língua¹⁰⁷, glote¹⁰⁸ ou laringe¹⁰⁹, susceptíveis de causar obstrução das vias aéreas, a terapia apropriada, que pode incluir administração de epinefrina subcutânea¹¹¹ solução 1:1000 (0.3 mL ou 0.5 mL) e/ou medidas para assegurar a manutenção das vias aéreas deve ser administrada imediatamente.

Os inibidores da ECA causam uma maior taxa de angioedema⁸⁰ em negros do que em pacientes não negros.

Pacientes com antecedentes de angioedema⁸⁰ não associado à terapêutica⁷¹ com um IECA, podem apresentar um risco aumentado de angioedema⁸⁰ durante o tratamento com um IECA (ver seção 4).

Angioedema⁸⁰ intestinal foi raramente reportado em pacientes tratados com inibidores de ECA. Esses pacientes apresentaram dor abdominal (com ou sem náusea¹¹² ou vômito¹¹³). Em alguns casos não houve angioedema⁸⁰ facial prévio e os níveis de estearase C-1 estavam normais. O angioedema⁸⁰ foi diagnosticado por processos incluindo tomografia abdominal, ou ultrassonografia¹¹⁴ ou em cirurgia e os sintomas⁷² foram resolvidos após a interrupção do inibidor de ECA. Angioedema⁸⁰ intestinal deve ser incluído no diagnóstico¹¹⁵ diferencial de pacientes em tratamento com inibidores da ECA que apresentam dor abdominal.

A combinação de perindopril com sacubitril/valsartana é contraindicada devido ao aumento do risco de angioedema⁸⁰ (ver seção 4). Sacubitril/valsartana não deve ser iniciado antes de 36h após administração da última dose da terapia com perindopril. Se o tratamento com sacubitril/valsartana for interrompido, a terapia com perindopril não deve ser iniciada antes de 36h após a última dose de sacubitril/valsartana (ver seções 4 e 6). O uso concomitante de outros inibidores da neprisilina (p. ex. racecadotril) e inibidores da ECA também pode aumentar o risco de angioedema⁸⁰ (ver seção 6). Portanto, é necessária uma avaliação de risco-benefício cuidadosa antes de iniciar o tratamento com inibidores da neprisilina (p. ex. racecadotril) nos pacientes em uso de perindopril.

Uso concomitante de inibidores da mTOR: Os pacientes que fazem uso concomitante com inibidores da mTOR (ex: sirolimo, everolimo, tensirolimo) podem aumentar o risco de angioedema⁸⁰ (ex: inchaço¹¹⁰ das vias aéreas ou língua¹⁰⁷, com ou sem comprometimento respiratório) (ver seção 6).

Reações anafiláticas¹¹⁶ durante a dessensibilização¹¹⁷: Foram reportados casos isolados de pacientes com reações anafilactóides prolongadas que colocam a vida em risco, enquanto tomavam IECAs, durante o tratamento da dessensibilização¹¹⁷ com veneno de himenópteros (abelhas, vespas). Os IECAs devem ser usados com precaução em pacientes alérgicos tratados com dessensibilização¹¹⁷, e evitado nos pacientes tratados com uma imunoterapia com aquele veneno. Contudo, estas reações podem ser evitadas com a suspensão temporária do IECA pelo menos 24 horas antes do tratamento, em pacientes que precisem de ambos, IECAs e dessensibilização¹¹⁷.

Reações anafilactóides durante a aférese com LDL⁴²: Pacientes que recebem IECAs durante a aférese com lipoproteína de baixa densidade (LDL⁴²), com sulfato de dextrano, raramente experimentaram reações anafilactóides, com risco de vida. Estas reações foram evitadas com a interrupção temporária do tratamento com IECA antes de cada aférese.

Pacientes hemodialisados: Reações anafilactóides têm sido notificadas em pacientes hemodialisados com membranas de alto fluxo (por exemplo AN 69®) e tratados concomitantemente com um IECA. Nestes pacientes deve ser considerada a possibilidade de se utilizar um outro tipo de membrana de diálise⁵⁸ ou outra classe de agente anti-hipertensivo.

Aldosteronismo primário: Pacientes com hiperaldosteronismo primário geralmente não responderão aos medicamentos anti-hipertensivos que atuam através da inibição do sistema renina-angiotensina. Portanto, o uso deste medicamento não é recomendado.

Encefalopatia⁸⁴ hepática⁶⁰: Quando a função hepática⁶⁰ está comprometida, os diuréticos¹⁵ tiazídicos e diuréticos¹⁵ tiazídicos relacionados podem causar encefalopatia⁸⁴ hepática⁶⁰. Se isto ocorrer, a administração do diurético¹⁷ deve ser imediatamente interrompida.

Fotossensibilidade: Foram notificados casos de reações de fotossensibilidade com tiazidas e diuréticos¹⁵ tiazídicos relacionados (ver seção 9). Se a reação de fotossensibilidade ocorrer durante o tratamento, recomenda-se a interrupção do tratamento. No caso de ser considerada necessária a readministração do diurético¹⁷, é recomendado proteger as áreas expostas ao sol ou aos raios UVA artificiais.

PREUCAÇÕES DE USO

Função renal⁵⁵

• Nos casos de insuficiência renal⁵⁶ grave (clearance creatinina⁵⁷ < 30 mL/min), o tratamento é contraindicado.
• Nos pacientes com insuficiência renal⁵⁶ moderada (clearance creatinina⁵⁷ < 60 mL/min), o tratamento é contraindicado com dosagens de Triplixam® contendo 10mg/2,5mg de associação perindopril/indapamida (p. ex., Triplixam® 10mg/2,5mg /5mg e 10mg/2,5mg/10mg).
• Em alguns pacientes hipertensos sem lesões⁷⁰ renais pré-existentes aparentes e nos quais as análises de sangue⁸⁹ demonstram insuficiência renal⁵⁶ funcional, o tratamento deve ser interrompido e possivelmente recomeçado com uma dosagem mais baixa ou com um único constituinte.
  Nestes pacientes o acompanhamento clínico habitual inclui a monitorização frequente do potássio e creatinina⁵⁷, após duas semanas de tratamento e após cada dois meses durante o período de estabilização terapêutica⁷¹. Foi reportada insuficiência renal⁵⁶, principalmente em pacientes com insuficiência cardíaca³⁰ grave ou com insuficiência renal⁵⁶ subjacente incluindo estenose⁸⁶ da artéria renal⁹⁰.
  O medicamento habitualmente não é recomendado no caso de estenose⁸⁶ bilateral da artéria renal⁹⁰ ou só com um rim²¹ em funcionamento.
• Risco de hipotensão arterial¹¹⁸ e/ou insuficiência renal⁵⁶ (em casos de insuficiência cardíaca³⁰, depleção¹¹⁹ de água e eletrolítica, etc…): Foi observada uma estimulação marcada do sistema renina-angiotensina-aldosterona com perindopril, em particular durante depleções marcadas de água e eletrólitos⁹² (dieta restritiva em sódio ou tratamento diurético¹⁷ prolongado), em pacientes cuja pressão arterial³ era inicialmente baixa, em casos de estenose⁸⁶ arterial renal⁵⁵, insuficiência cardíaca congestiva⁶³ ou cirrose⁵⁹ com edema⁸¹ e ascite¹²⁰.
• O bloqueio deste sistema com um inibidor da enzima¹⁶ de conversão da angiotensina pode portanto causar, em particular no momento da primeira administração e durante as primeiras duas semanas de tratamento, uma redução brusca da pressão arterial³ e/ou um aumento dos níveis plasmáticos de creatinina⁵⁷, demonstrando uma insuficiência renal⁵⁶ funcional. Ocasionalmente, isto pode ser agudo⁸⁸ no início, embora seja raro, e com um tempo inicial variável. Em tais casos, o tratamento deve então ser iniciado com uma dose mais baixa e aumentada progressivamente. Em pacientes com isquemia¹²¹ cardíaca ou doença cerebrovascular¹²² uma excessiva queda na pressão arterial³ pode resultar em infarto do miocárdio¹¹ ou acidente cerebrovascular.
• Os diuréticos¹⁵ tiazídicos e diuréticos¹⁵ tiazídicos relacionados só são completamente eficazes quando a função renal⁵⁵ é normal ou ligeiramente comprometida (os níveis de creatinina⁵⁷ inferiores a aproximadamente 25 mg/l, i.e. 220 µmol/l para um adulto).
• Nos idosos, o valor de creatinina⁵⁷ plasmática deve ser ajustado em função da idade, peso e sexo.
• A hipovolemia¹²³, secundária à perda de água e sódio causada pelo diurético¹⁷ no início do tratamento, causa uma redução na filtração glomerular. Isto pode provocar um aumento na ureia¹²⁴ no sangue⁸⁹ e nos níveis de creatinina⁵⁷. Esta insuficiência renal⁵⁶ funcional transitória não tem consequências adversas em pacientes com função renal⁵⁵ normal, mas pode piorar uma insuficiência renal⁵⁶ pré-existente.
• O anlodipino pode ser usado em doses normais em pacientes com insuficiência renal⁵⁶. As alterações nas concentrações plasmáticas de anlodipino não estão relacionadas com o grau de insuficiência renal⁵⁶.
• O efeito da associação fixa Triplixam® não foi testado na disfunção renal⁵⁵. Na insuficiência renal⁵⁶, as doses de Triplixam® devem respeitar as dos componentes individuais administrados separadamente.

Hipotensão⁴⁸ e depleção¹¹⁹ de água e sódio

• Existe um risco de hipotensão⁴⁸ súbita na presença de depleção¹¹⁹ sódica pré-existente (em particular em indivíduos com estenose⁸⁶ da artéria renal⁹⁰). Assim, devem ser realizadas análises sistemáticas para pesquisa de sinais¹²⁵ clínicos de depleção¹¹⁹ hídrica e eletrolítica, que podem ocorrer com episódio intercorrente de diarreia¹²⁶ ou vômito¹¹³. Nesses pacientes deve ser feita a avaliação regular dos eletrólitos⁹² plasmáticos.
  Uma hipotensão⁴⁸ marcada pode requerer a implementação de uma infusão intravenosa salina isotônica¹²⁷.
  A hipotensão⁴⁸ transitória não é uma contraindicação à continuação do tratamento. Após o restabelecimento de um volume sanguíneo e pressão arterial³ satisfatórios, o tratamento pode ser reiniciado com uma dose reduzida ou só com um dos constituintes.
• A redução nos níveis de sódio pode ser inicialmente assintomática e análises regulares são portanto essenciais.
  As análises devem ser mais frequentes nos idosos e pacientes com cirrose⁵⁹ (ver seções 9 e 10).
  Qualquer tratamento diurético¹⁷ pode causar uma hiponatremia¹²⁸, às vezes com consequências graves. Hiponatremia¹²⁸ com hipovolemia¹²³ pode ser responsável por desidratação¹²⁹ e hipotensão⁴⁸ ortostática. Concomitantemente, a perda de íons¹⁸ cloreto pode levar à alcalose¹³⁰ metabólica compensatória secundária: a incidência¹³¹ e o grau desses efeitos são leves.

Níveis de potássio

• A associação de indapamida com perindopril e anlodipino não previne o aparecimento de hipocalemia⁴⁰ em particular nos pacientes diabéticos ou em pacientes com insuficiência renal⁵⁶. Tal como com qualquer agente anti- hipertensivo em associação com um diurético¹⁷, deve ser realizada regularmente a avaliação dos níveis plasmáticos de potássio.
• Foram observados aumentos séricos de potássio em alguns pacientes tratados com IECAs, incluindo o perindopril. Os fatores de risco para o desenvolvimento de hipercalemia⁹¹ incluem insuficiência renal⁵⁶, piora da função renal⁵⁵, idade (> 70 anos), diabetes mellitus¹², eventos intercorrentes, em particular desidratação¹²⁹, descompensação cardíaca aguda, acidose metabólica¹³² e utilização concomitante de diuréticos¹⁵ poupadores do potássio (p. ex., espironolactona, eplerenona, triantereno, ou amilorida), suplementos de potássio ou substitutos do sal contendo potássio; ou os pacientes tratados com outros medicamentos associados ao aumento do potássio sérico (p. ex. Heparina, cotrimoxazol também conhecido como sulfametaxazol/trimetoprima). A utilização de suplementos de potássio, diuréticos¹⁵ poupadores do potássio, ou substitutos do sal contendo potássio em particular em pacientes com comprometimento da função renal⁵⁵, podem levar a um aumento significativo do potássio sérico. A hipercalemia⁹¹ pode causar arritmias¹³³ sérias, por vezes fatais. No caso do uso concomitante dos medicamentos acima mencionados ser considerada adequada, estes devem ser usados com precaução e com monitoramento frequente de potássio sérico (ver seção 6).
• A depleção¹¹⁹ de potássio com hipocaliemia é um risco maior com diuréticos¹⁵ tiazídicos e diuréticos¹⁵ tiazídicos relacionados. O risco de aparecimento de níveis baixos do potássio (< 3.4 mmol/l¹³⁴) deve ser prevenido em algumas populações de alto risco, tais como nos idosos e/ou indivíduos desnutridos, tomando ou não múltiplas medicações, pacientes cirróticos com edema⁸¹ e ascites, pacientes coronários e com insuficiência cardíaca³⁰. Nestes casos, a hipocalemia⁴⁰ aumenta a toxicidade⁶⁵ dos glicósideos cardíacos e o risco de alterações do ritmo.
  Indivíduos que apresentem um intervalo QT longo também estão em risco, quer a origem seja congênita¹³⁵ ou iatrogênica¹³⁶. A hipocaliemia, como a bradicardia¹³⁷, atua como um fator que favorece o aparecimento de graves alterações rítmicas, em particular “Torsades de pointes”, que podem ser fatais. Em todos os casos são necessárias análises mais frequentes dos níveis de potássio. A primeira avaliação dos níveis plasmáticos de potássio deve ser realizada durante a primeira semana que segue ao início do tratamento. No caso de serem detectados níveis baixos de potássio, é necessária correção.

Níveis de cálcio: Os diuréticos¹⁵ tiazídicos e diuréticos¹⁵ tiazídicos relacionados podem reduzir a excreção urinária de cálcio e causar um aumento ligeiro e transitório dos níveis plasmáticos de cálcio. Níveis de cálcio marcadamente aumentados podem estar relacionados com hiperparatiroidismo não diagnosticado. Nestes casos, o tratamento deve ser interrompido antes da investigação da função da paratireoide (ver seção 9).

Hipertensão² renovascular: O tratamento para a hipertensão² renovascular é a revascularização. Ainda assim, os inibidores da enzima¹⁶ de conversão da angiotensina podem ser benéficos em pacientes que apresentem hipertensão² renovascular que aguardam cirurgia corretiva ou quando essa cirurgia não for possível.
Se Triplixam® for prescrito a pacientes com estenose⁸⁶ da artéria renal⁹⁰ conhecida ou suspeita, o tratamento deve ser iniciado em meio hospitalar com uma dose baixa e a função renal⁵⁵ e níveis de potássio devem ser monitorados, uma vez que alguns pacientes desenvolveram uma insuficiência renal⁵⁶ funcional que foi revertida quando o tratamento foi interrompido.

Tosse: Uma tosse seca com o uso de inibidores da enzima¹⁶ de conversão da angiotensina foi reportada. Esta é caracterizada pela sua persistência e pelo seu desaparecimento quando o tratamento é interrompido. Na presença deste sintoma¹³⁸ deve ser considerada uma etiologia¹³⁹ iatrogênica¹³⁶. Se ainda for preferida a prescrição de um inibidor da enzima¹⁶ de conversão da angiotensina, pode ser considerada a continuação do tratamento.

Aterosclerose¹⁴⁰: O risco de hipotensão⁴⁸ existe em todos os pacientes, mas deve ser dada uma atenção especial aos pacientes com doença cardíaca isquêmica ou insuficiência¹⁴¹ circulatória cerebral, com o tratamento a ser iniciado com uma dose baixa.

Crise hipertensiva: A segurança e eficácia do anlodipino na crise hipertensiva não foram estabelecidas.

Insuficiência cardíaca³⁰/insuficiência cardíaca³⁰ grave: Os pacientes com insuficiência cardíaca³⁰ devem ser tratados com precaução.
Num estudo de longa duração controlado com placebo⁸ em pacientes com insuficiência cardíaca³⁰ grave (classe NYHA III e IV), a incidência¹³¹ de edema pulmonar¹⁴² reportada foi mais elevada no grupo tratado com anlodipino do que no grupo placebo⁸. Os bloqueadores dos canais de cálcio, incluindo anlodipino, devem ser usados com precaução em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva⁶³, uma vez que podem aumentar o risco de futuros eventos cardiovasculares e mortalidade⁶.
Em pacientes com insuficiência cardíaca³⁰ grave (grau IV) o tratamento deve iniciar-se sob vigilância médica e com uma dose inicial reduzida. O tratamento com betabloqueadores em pacientes hipertensos com insuficiência¹⁴¹ coronariana não deve ser interrompido: o IECA deve ser associado ao betabloqueador.

Estenose⁸⁶ da válvula aórtica ou mitral / cardiomiopatia hipertrófica: Os IECAs devem ser usados com precaução em pacientes com uma obstrução no fluxo de saída do ventrículo esquerdo.

Diabéticos: Em pacientes com diabetes mellitus¹² insulino dependentes (tendência espontânea para níveis aumentados de potássio), o tratamento deve ser iniciado sob supervisão médica e com uma dose inicial reduzida.
Os níveis de glicemia¹⁴³ devem ser cuidadosamente controlados em diabéticos previamente tratados com antidiabéticos orais¹⁴⁴ ou insulina¹⁴⁵, nomeadamente durante o primeiro mês de tratamento com um IECA.
Monitoramento da glicemia¹⁴³ é importante em pacientes diabéticos, em particular quando os níveis de potássio são baixos.

Diferenças étnicas: Tal como com outros inibidores da enzima¹⁶ de conversão da angiotensina, o perindopril é aparentemente menos eficaz na redução da pressão arterial³ em indivíduos negros do que em não negros, possivelmente devido a uma maior prevalência¹⁴⁶ de estados de baixa renina na população hipertensa negra.

Cirurgia / anestesia¹⁴⁷: Os inibidores da enzima¹⁶ de conversão da angiotensina podem causar hipotensão⁴⁸ em casos de anestesia¹⁴⁷, especialmente quando o anestésico administrado é um fármaco⁵¹ com potencial hipotensivo.
É portanto recomendado que o tratamento com inibidores da enzima¹⁶ de conversão da angiotensina de longa duração, tal como o Triplixam® seja descontinuado, quando possível, um dia antes da cirurgia.

Insuficiência hepática⁶⁴: Raramente, os IECAs foram associados a uma síndrome¹⁴⁸ que começa com icterícia¹⁴⁹ colestática e progride para necrose¹⁵⁰ hepática⁶⁰ fulminante e (alguma vezes) morte. O mecanismo desta síndrome¹⁴⁸ não é conhecido. Pacientes tratados com IECAs que desenvolvem icterícia¹⁴⁹ ou aumento acentuado de enzimas hepáticas¹⁵¹ devem descontinuar os IECAs e receber o acompanhamento médico apropriado (ver seção 9).
A meia vida do anlodipino é prolongada e os valores da AUC⁶² são mais elevados em pacientes com insuficiência¹⁴¹ da função hepática⁶⁰; não foram estabelecidas recomendações de dosagem. O anlodipino deve, portanto, ser iniciado com as doses mais baixas e com precaução, tanto no início do tratamento como quando a dose é aumentada. Pode ser necessário titular lentamente a dose e deve ser feita uma avaliação cuidadosa em pacientes com insuficiência hepática⁶⁴ grave.
O efeito da associação em dose fixa de Triplixam® não foi testado na disfunção hepática⁶⁰. Levando em consideração o efeito de cada um dos componentes individuais desta associação, Triplixam® está contraindicado em pacientes com comprometimento hepático grave e deve ser usado com precaução em pacientes com insuficiência hepática⁶⁴ leve a moderada.

Ácido úrico: Tendência para ataques de gota⁵⁰ pode estar aumentada em pacientes hiperuricêmicos.

Populações especiais

Idosos: A função renal⁵⁵ e os níveis de potássio devem ser testados antes do início do tratamento. A dose inicial é subsequentemente ajustada de acordo com a resposta da pressão arterial³, especialmente em casos de depleção¹¹⁹ de água e eletrólitos⁹², de forma a evitar o aparecimento súbito de hipotensão⁴⁸.
Nos idosos o aumento da dose de anlodipino deve ser implementado com cuidado (ver seções 8 e 3).

Informações importantes sobre um dos componentes do medicamento

Triplixam® contém menos que 1 mmol de SÓDIO (23 mg) por comprimido, isto é, essencialmente livre de sódio.

FERTILIDADE, GRAVIDEZ⁸³ E LACTAÇÃO¹⁵²

Inibidores da ECA não devem ser iniciados durante a gravidez⁸³. Ao menos que a terapia com inibidor da ECA seja considerada essencial, as pacientes que planejam engravidar devem mudar para um tratamento anti-hipertensivo alternativo que tenha um perfil de segurança estabelecido para uso na gravidez⁸³. Quando for diagnosticada a gravidez⁸³, o tratamento com o inibidor da ECA deve ser interrompido imediatamente, e se apropriado, uma terapia alternativa deve ser iniciada (ver seções 4 e 5).

Devido aos efeitos dos componentes individuais desta associação sobre a gravidez⁸³ e lactação¹⁵², Triplixam® não é recomendado durante o primeiro trimestre de gravidez⁸³. Triplixam® é contraindicado durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez⁸³.

Triplixam® é contraindicado durante a lactação¹⁵². Uma decisão dever ser tomada, se irá interromper a amamentação¹⁵³ ou descontinuar o Triplixam®, levando em consideração a importância da terapia para a mãe.

Estudos de toxicidade⁶⁵ reprodutiva mostraram ausência de efeito na fertilidade em ratos do sexo feminino e masculino (ver seção 3). Nenhum efeito na fertilidade humana é antecipado.

Alterações bioquímicas reversíveis na cabeça¹⁵⁴ dos espermatozoides¹⁵⁵ têm sido relatadas em alguns pacientes tratados por bloqueadores dos canais de cálcio. Os dados clínicos são insuficientes em relação ao potencial efeito do anlodipino na fertilidade. Em um estudo em ratos, foram encontrados efeitos adversos sobre a fertilidade masculina (ver seção 3).

– Perindopril

A evidência epidemiológica relativa ao risco de teratogenicidade após a exposição aos IECA durante o primeiro trimestre de gravidez⁸³ não é conclusiva; contudo, não é possível excluir um ligeiro aumento do risco. A não ser que a manutenção do tratamento com IECA seja considerada essencial, nos pacientes que planejam engravidar, a medicação deve ser substituída por terapêuticas anti-hipertensivas alternativas cujo perfil de segurança durante a gravidez⁸³ esteja estabelecido. Quando é diagnosticada a gravidez⁸³, o tratamento com IECA deve ser interrompido imediatamente e, se apropriado, deverá ser iniciada terapêutica⁷¹ alternativa.

A exposição ao IECA durante o segundo e terceiro trimestres de gravidez⁸³ está reconhecidamente associada à indução de toxicidade⁶⁵ fetal em humanos (diminuição da função renal⁵⁵, oligohidrâmnio¹⁵⁶, atraso na ossificação do crânio¹⁵⁷) e toxicidade⁶⁵ neonatal (insuficiência renal⁵⁶, hipotensão⁴⁸, hipercalemia⁹¹) (ver seção 3).

No caso da exposição ao IECA ter ocorrido a partir do segundo trimestre de gravidez⁸³, recomenda-se a monitorização ultrassonográfica da função renal⁵⁵ e dos ossos do crânio¹⁵⁷.

Recém-nascidos cujas mães estiveram expostas a IECA devem ser cuidadosamente observados no sentido de diagnosticar hipotensão⁴⁸ (ver seções 4 e 5).

Uma vez que não se encontra disponível informação sobre a utilização de perindopril durante o aleitamento, a terapia com perindopril não é recomendada e tratamentos alternativos cujo perfil de segurança durante o aleitamento esteja estabelecido são preferíveis, particularmente em recém-nascidos e prematuros.

– Indapamida

Não há ou existe quantidade limitada de dados (menos que 300 resultados de gravidez⁸³) do uso de indapamida em mulheres grávidas. A exposição prolongada à tiazida durante o terceiro trimestre da gravidez⁸³ pode reduzir o volume de plasma¹⁵⁸ materno bem como o fluxo sanguíneo uteroplacentário, que pode causar isquemia¹²¹ feto¹⁵⁹-placentária e atraso de crescimento. Além disso, foram notificados casos raros de hipoglicemia¹⁶⁰ e trombocitopenia⁹⁶ em recém-nascidos expostos no final da gravidez⁸³.

Estudos em animais não indicam efeitos nocivos direta ou indiretamente no que diz respeito a toxidade reprodutiva (ver seção 3).

A informação sobre a excreção de indapamida e metabólitos²⁵ no leite materno é insuficiente. Hipersensibilidades aos derivados das sulfonamidas e hipocalemia⁴⁰ podem ocorrer. Um risco para recém-nascido/lactentes¹⁶¹ não pode ser excluído. A indapamida está estreitamente relacionada com os diuréticos¹⁵ tiazídicos que estão associados, durante o aleitamento, com a redução ou mesmo supressão de leite materno.

– Anlodipino

A segurança do anlodipino na gravidez⁸³ humana não foi estabelecida.

Em estudos com animais, a toxicidade⁶⁵ reprodutiva foi observada com doses elevadas (ver seção 3).

Categoria D: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez⁸³.

Anlodipino é excretado no leite materno. A proporção da dose materna recebida pela criança foi estimada com um intervalo interquartil de 3-7%, com um máximo de 15%. O efeito do anlodipino em crianças é desconhecido.

Triplixam® é contraindicado durante a lactação¹⁵².

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Nenhum estudo sobre os efeitos do Triplixam® quanto à capacidade de conduzir e utilizar máquinas foram realizados. O perindopril e a indapamida não tem influência na capacidade de conduzir e utilizar máquinas, mas podem ocorrer em alguns pacientes reações individuais relacionadas com a redução da pressão arterial³.

O anlodipino pode ter uma influência ligeira a moderada na capacidade de conduzir e utilizar máquinas. Se os pacientes sentirem tonturas¹⁶², dor de cabeça¹⁵⁴, fadiga¹⁶³ ou náuseas¹⁶⁴, a capacidade de reação pode estar comprometida.

Como resultado, a capacidade para conduzir e operar máquinas pode estar comprometida. É recomendada precaução especialmente no início do tratamento.

Este medicamento pode causar doping.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Estudos clínicos demonstraram que o bloqueio duplo do sistema renina-angiotensina-aldosterona (SRAA) através do uso combinado dos IECAS, bloqueadores dos receptores de angiotensina II ou alisquireno é associado a uma frequência maior de reações adversas tais como hipotensão⁴⁸, hipercalemia⁹¹ e diminuição da função renal⁵⁵ (incluindo insuficiência renal⁵⁶ aguda) comparada ao uso de um único agente de ação no SRAA (ver seções 3, 4 e 5).

Medicamentos indutores de hipercalemia⁹¹

Alguns medicamentos ou classes terapêuticas podem aumentar a ocorrência de hipercalemia⁹¹: alisquireno, sais de potássio, diuréticos¹⁵ poupadores de potássio, IECAs, antagonistas dos receptores da angiotensina II, AINES, heparinas, fármacos imunossupressores como a ciclosporina ou tacrolimus, trimetoprim. A combinação destes medicamentos aumenta o risco de hipercalemia⁹¹.

Uso concomitante contraindicado (ver seção 4):

Alisquireno: Nos pacientes diabéticos ou com insuficiência renal⁵⁶, risco de hipercalemia⁹¹, piora da função renal⁵⁵ e aumento da morbilidade e mortalidade⁶ cardiovascular.

Tratamentos extracorporais: tratamentos extracorporais que promovam o contato de sangue⁸⁹ com superfícies carregadas negativamente, como diálise⁵⁸ ou hemofiltração com certas membranas de alto fluxo (p. ex. membranas de poliacrilonitrilo) e aférese de lipoproteínas de baixa densidade com sulfato de dextrano, devido ao aumento do risco de reações anafiláticas¹¹⁶ graves (ver seção 4). Se tal tratamento for necessário, deve-se considerar o uso de um tipo diferente de membrana de diálise⁵⁸ ou de uma classe diferente de agente anti-hipertensivo.

Sacubitril/Valsartana: o uso concomitante de perindopril com sacubitril/valsartana é contraindicado, pois a inibição concomitante da neprilisina e da ECA pode aumentar o risco de angioedema⁸⁰. O tratamento com sacubitril/valsartana não deve ser iniciado antes de 36h após a última dose da terapia com perindopril. A terapia com perindopril não deve ser iniciada antes de 36h após a última dose de sacubitril/valsartana (ver seções 4 e 5).

Uso concomitante não recomendado:

Componente	Interação conhecida com o seguinte produto	Interação com outro medicamento
perindopril / indapamida	Lítio	Aumentos reversíveis nas concentrações séricas de lítio e toxicidade65 foram reportados durante a administração concomitante de lítio com IECAs. O uso de perindopril associado à indapamida e lítio não é recomendado, mas no caso da associação ser necessária, deve ser feita uma cuidadosa monitoração dos níveis séricos do lítio (ver seção 5).
perindopril	Alisquireno	Em pacientes que não os diabéticos ou insuficientes renais, risco de hipercalemia91, piora da função renal55 e aumento da morbidade5 e mortalidade6 cardiovascular. (ver seção 5).
	Terapêutica71 concomitante com IECAs e bloqueador dos recetores da angiotensina	Foi reportado na literatura que pacientes com doença aterosclerótica estabelecida, insuficiência cardíaca30, ou com diabetes13 com lesão165 nos orgãos-alvo, uma terapêutica71 concomitante com um IECA e um bloqueador dos recetores da angiotensina está associada a uma maior frequência de hipotensão48, síncope166, hipercalemia91 e piora da função renal55 (incluindo insuficiência renal56 aguda) comparativamente à utilização de um único fármaco51 de ação no sistema renina-angiotensina-aldosterona. Duplo bloqueio (p. ex. combinando um IECA com um antagonista33 dos recetores da angiotensina II) deve ser limitado a casos individuais com monitoração cuidadosa da função renal55, níveis de potássio e pressão arterial3. (ver seção 5).
	Estramustina	Risco de aumento de efeitos adversos tais como edema angioneurótico167 (angioedema80).
	Fármacos poupadores de potássio (p. ex. triantereno, amilorida,…), potássio (sais)	Hipercalemia91 (potencialmente fatal), especialmente em adição a insuficiência renal56 (efeitos hipercalêmicos aditivos). A combinação do perindopril com os fármacos acima mencionados não é recomendada (ver seção 5). No entanto se o uso concomitante for indicado, devem ser usados com cuidado e com frequente monitorização do potássio sérico. Para o uso de espironolactona na insuficiência cardíaca30, ver “Uso concomitante que requer cuidados especiais”.
	Cotrimoxazol (sulfametoxazol/trimetoprima)	Pacientes em uso concomitante com Cotrimoxazol (sulfametoxazol/trimetoprima) podem apresentar aumento no risco de hipercalemia91 (ver seção 5).
anlodipino	Dantroleno (infusão)	Foram observados em animais, fibrilação ventricular letal e colapso168 cardiovascular em associação com hipercalemia91 após administração de verapamil e dantroleno intravenoso. Devido ao risco de hipercalemia91, é recomendado que a co-administração de bloqueadores dos canais de cálcio tais como anlodipino sejam evitados em pacientes susceptíveis a hipertermia maligna, e durante o tratamento de hipertermia maligna.
	Toranja ou suco de toranja	A biodisponibilidade pode ser aumentada em alguns pacientes resultando no aumento dos efeitos de redução da pressão arterial3.
perindopril / indapamida / perindopril	Baclofeno	Efeito anti-hipertensivo aumentado. Monitorar a pressão arterial3 e se necessário adaptar a dose anti-hipertensiva.
	Anti-inflamatórios não-esteroidais e produtos medicinais (incluindo ácido acetilsalicílico em doses elevadas)	Quando os IECAs são administrados simultaneamente com anti-inflamatórios não esteroidais (p. ex. acido acetilsalicílico na dosagem de anti-inflamatório, inibidores COX-2 e AINES não seletivos), pode ocorrer atenuação do efeito anti-hipertensivo. Uso concomitante de inibidores da ECA e AINES podem conduzir a um risco aumentado de piora da função renal55, incluindo possível insuficiência renal56 aguda, e um aumento do potássio sérico, especialmente em pacientes com uma função renal55 deficiente pré-existente. A associação deve ser administrada com cuidado, especialmente nos idosos. Os pacientes devem ser adequadamente hidratados e deve ser considerada a monitoração da função renal55 após o início da terapêutica71 concomitante, e a partir daí, periodicamente.
	Antidiabéticos (insulina145, antidiabéticos orais144)	Estudos epidemiológicos sugeriram que a administração concomitante de IECAs e antidiabéticos (insulinas, antidiabéticos orais144) podem causar um aumento do efeito da redução da glicose9 no sangue89 com risco de hipoglicemia160. Este fenômeno parece ocorrer com maior frequência durante as primeiras semanas do tratamento combinado em pacientes com insuficiência renal56.
	Diuréticos15 não poupadores de potássio	Pacientes tratados com diuréticos15, e especialmente aqueles que provoquem depleção119 de volume e/ou sal, podem experimentar uma redução excessiva na pressão arterial3 após o início da terapêutica71 com um IECA. A possibilidade de efeitos hipotensivos pode ser reduzida através da descontinuação do diurético17, através do aumento do volume ou da ingestão de sal antes de iniciar a terapêutica71 com doses baixas e progressivas de perindopril. Na hipertensão arterial169, quando a terapêutica71 anterior com diurético17 pode ter causado depleção119 de sal/volume, ou o diurético17 deve ser descontinuado antes de iniciar o tratamento com o IECA, caso em que um diurético17 não poupador do potássio pode ser então reintroduzido ou o IECA deve ser iniciado com uma dose mais baixa e progressivamente aumentado. No tratamento da insuficiência cardíaca congestiva63 com diurético17, o IECA deve ser iniciado numa dose muito baixa, possivelmente após redução da dose do diurético17 não poupador de potássio associado. Em todos os casos, a função renal55 (níveis de creatinina57) deve ser monitorada durante as primeiras semanas de terapêutica71 com IECA.
	Diuréticos15 poupadores de potássio (eplerenona, espironolactona)	Com eplerenona ou espironolactona em doses entre 12,5 mg a 50 mg por dia e com doses baixas de IECAs: No tratamento da insuficiência cardíaca30 classe II-IV (NYHA) com uma fração de ejeção <40%, e previamente tratados com IECAs e diuréticos15 de alça, risco de hipercalemia91, potencialmente fatal, especialmente no caso da não observância das recomendações de prescrição desta combinação. Antes de iniciar a associação, verificar a ausência de hipercalemia91 e insuficiência renal56. É recomendada uma monitoração frequente da calemia e da creatinemia uma vez por semana no primeiro mês de tratamento, no início e depois mensalmente.
	Racecadotril	Inibidores da ECA (p.ex. perindopril) são conhecidos por causar angioedema80. Este risco pode ser elevado quando utilizado concomitantemente com racecadotril (medicamento usado contra diarreia126 aguda).
	Inibidores da mTOR (p. ex. Sirolimo, everolimo, temsirolimo)	Pacientes que fazem uso concomitante com inibidores da mTOR podem aumentar o risco de angioedema80 (ver seção 4).
indapamida	Medicamentos que induzem “Torsades de pointes”	Devido ao risco de hipocalemia40, a indapamida deve ser administrada com precaução quando associada a outros medicamentos que induzem “torsades de pointes” como: fármacos anti-arrítmicos classe IA (quinidina, hidroquinidina, disopiramida); fármacos anti-arrítmicos classe III (amiodarona, dofetilida, ibutilida, bretilio, sotalol); alguns neurolépticos170 (clorpromazina, ciamemazina, levomepromazina, tioridazina, trifluoperazina), benzamidas (amisulprida, sulpirida, sultoprida, tiaprida), butirofenonas (droperidol, haloperidol), outros neurolépticos170 (pimozida); outras substâncias tais como bepridilo, cisaprida, difemanil, eritromicina IV, halofantrina, mizolastina, moxifloxacina, pentamidina, esparfloxacina, vincamina IV, metadona, astemizol, terfenadina. Prevenção de baixos níveis de potássio e correção se necessário: monitorização do intervalo QT.
	Anfotericina B (via IV), glicocorticoides e mineralocorticoides (via sistêmica), tetracosídeo, laxantes171 estimulantes	Risco aumentado de níveis baixos de potássio (efeito aditivo). Monitoramento dos níveis de potássio, e correção caso seja necessário, consideração particular requerida em casos de tratamento com glicosídeos cardíacos. Devem ser usados laxantes171 não estimulantes.
anlodipino	Indutores CYP3A4	Na administração concomitante de indutores conhecidos do CYP3A4, a concentração plasmática de anlodipino pode variar. Portanto, a pressão arterial3 deve ser monitorada e a regulação da dose deve ser considerada durante e após a medicação concomitante, particularmente com indutores fortes do CYP3A4 (por exemplo, rifampicina, hypericum perforatum).
	Inibidores CYP3A4	O uso concomitante do anlodipino com inibidores fortes ou moderados do CYP3A4 (inibidores da protease172, antifúngicos azóis, macrolídeos como a eritromicina ou a claritromicina, verapamil ou diltiazem) podem conduzir a um aumento significativo da exposição ao anlodipino. A tradução clínica destas variações farmacocinéticas pode ser mais pronunciada nos idosos. Monitoração clínica e ajuste de dose poderão assim, ser necessários. Existe um aumento no risco de hipotensão48 em pacientes administrando claritromicina e anlodipino. Recomenda-se monitoramento de perto dos pacientes quando anlodipino é administrado com claritromicina.

Uso concomitante a ser levado em consideração:

Componente	Interação conhecida com o seguinte medicamento	Interação com outro medicamento
perindopril / indapamida / anlodipino	Antidepressivos tipo imipramínicos (tricíclicos), neurolépticos170	Efeito anti-hipertensivo aumentado e risco de hipotensão48 ortostática aumentado (efeito aditivo).
	Outros agentes anti- hipertensivos	O uso de outros medicamentos anti-hipertensivos pode resultar num efeito adicional de redução da pressão arterial3.
	Corticosteroides, tetracosactido	Redução no efeito anti-hipertensivo (retenção de água e sal devido aos corticosteroides).
perindopril	Agentes anti- hipertensivos e vasodilatadores	O uso concomitante com nitroglicerina e outros nitratos, ou outros vasodilatares pode reduzir ainda mais a pressão arterial3.
	Alopurinol, fármacos imunossupressores ou citostáticos173, corticosteroides sistêmicos174 ou procainamida	A administração concomitante com IECAs pode conduzir a um risco aumentado de leucopenia175.
	Fármacos anestésicos	Os IECAs podem aumentar os efeitos hipotensores de certos fármacos anestésicos.
	Diuréticos15 (tiazídicos   ou diuréticos15 de alça)	O tratamento anterior com diuréticos15 em alta dosagem pode resultar em depleção119 de volume e no risco de hipotensão48 quando iniciada a terapêutica71 com perindopril.
	Gliptinas (linagliptina, saxagliptina, sitagliptina, vildagliptina)	Risco aumentado de angioedema80 devido a redução da atividade da dipeptidil peptidase IV (DPP-IV) pela gliptina, em pacientes tratados simultaneamente com um IECA.
	Simpatomiméticos	Os simpatomiméticos podem reduzir os efeitos anti-hipertensivos dos IECAs
	Ouro	Foram reportadas raramente reações nitritoides (sintomas72 que incluem rubor facial, náuseas164, vômitos176 e hipotensão48) em pacientes utilizando ouro injetável (aurotiomalato de sódio) e IECA, incluindo perindopril.
indapamida	Metformina177	Acidose178 láctica179 devido a metformina177, causada por possível insuficiência renal56 funcional ligada a diuréticos15 e em particular a diuréticos15 da alça. Não usar metformina177 quando os níveis de creatinina57 plasmática excedem 15 mg/l (135 micromol/l) nos homens e 12 mg/l (110 micromol/l) nas mulheres.
	Contraste iodados	Em casos de desidratação129 causada por diuréticos15, existe um risco aumentado de insuficiência renal56 aguda, em particular quando são usadas doses elevadas de contraste iodados. A re-hidratação deve ser feita antes do composto iodado ser administrado
	Cálcio (sais)	Risco de aumento de níveis de cálcio devido a eliminação reduzida do cálcio na urina54.
	Ciclosporina	Risco de aumento de níveis de creatinina57 sem alteração nos níveis circulantes de ciclosporina, mesmo quando não há depleção119 de sal e água
anlodipino	Atorvastatina, digoxina ou varfarina	Nos estudos clínicos de interação, o anlodipino não afetou a farmacocinética da atorvastatina, digoxina ou varfarina.
	Tacrolimus	Existe um risco de aumento dos níveis sanguíneos do tacrolimo quando administrado concomitantemente com anlodipino. Para evitar a toxicidade65 do tacrolimo, a administração do anlodipino em um paciente tratado com tacrolimo requer monitoramento dos níveis sanguíneos do tacrolimo e ajuste da dose do mesmo quando apropriado.
	Inibidores do mecanismo alvo da rapamicina (mTOR)	Inibitores da mTOR, tais como, sirolimo, everolimo e tensirolimo são substratos da CYP3A. Anlodipino é um inibidor fraco do CYP3A. O uso concomitante de inibidores da mTOR com o anlodipino pode aumentar a exposição dos inibidores da mTOR.
	Ciclosporina	Não foram realizados estudos de interação medicamentosa com ciclosporina e anlodipino em voluntários saudáveis ou outras populações, com exceção de pacientes com transplante renal55, onde foi observado um aumento da concentração variável (média de 0% a 40%) de ciclosporina. Deve-se considerar o monitoramento dos níveis de ciclosporina em pacientes com transplante renal55 que fazem uso de anlodipino, e a redução da dose de ciclosporina deve ser feita, se necessário.
	Sinvastatina	Coadministração de doses múltiplas de 10 mg de anlodipino com 80 mg de sinvastatina resultaram num aumento de 77% de exposição à sinvastatina comparativamente à sinvastatina em monoterapia. Limitar a dose de sinvastatina em pacientes tratados com anlodipino a 20 mg por dia.

 

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Triplixam® deve ser guardado na sua embalagem original. Conservar em temperatura ambiente (15–30°C). Proteger da luz. Nestas condições, este medicamento possui prazo de validade de 36 (trinta e seis) meses, a partir da data de fabricação.

Número do lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Embalagens contendo 30 comprimidos: Após aberto, válido por 30 dias.

Características físicas e organolépticas do produto

• Triplixam® 5/1.25/5 mg: branco, oblongo, comprimido revestido, 9.75 mm de comprimento e 5.16 mm largura, gravado com 
  
  em uma face¹⁰⁶ e
  
  na outra face¹⁰⁶.
• Triplixam® 5/1.25/10 mg: branco, oblongo, comprimido revestido, 10.7 mm de comprimento e 5.66 mm de largura, gravado com
  
   em uma face¹⁰⁶ e
  
  na outra face¹⁰⁶.
• Triplixam® 10/2.5/5 mg: branco, oblongo, comprimido revestido, 11.5 mm de comprimento e 6.09 mm de largura, gravado com
  
   em uma face¹⁰⁶ e
  
  na outra face¹⁰⁶.
• Triplixam® 10/2.5/10 mg: branco, oblongo, comprimido revestido, 12.2 mm de comprimento e 6.46 mm de largura, gravado com
  
   em uma face¹⁰⁶ e
  
  na outra face¹⁰⁶.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Um comprimido revestido de Triplixam® por dia em tomada única, preferencialmente na parte da manhã e antes da refeição. Triplixam® não é adequado para a terapia inicial em hipertensão².

O tratamento com Triplixam® deve ser iniciado, preferencialmente, com Triplixam® 5mg + 1,25mg + 5mg, um comprimido por dia.

Se uma mudança na posologia é necessária, reajuste a dose para Triplixam® 5mg + 1,25mg + 10mg ou 10mg + 2,5mg + 5mg, sempre um comprimido por dia.

Se ainda não houver controle terapêutico adequado, reajuste a dose para Triplixam® 10mg + 2,5mg + 10mg.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

Resumo do perfil de segurança

Os efeitos adversos mais comuns reportados com perindopril, indapamida e anlodipino administrados separadamente são: tonturas¹⁶², dor de cabeça¹⁵⁴, parestesia¹⁸⁰, sonolência, disgeusia¹⁸¹, alterações visuais, diplopia¹⁸², zumbidos, vertigem¹⁸³, palpitações¹⁸⁴, rubor, hipotensão⁴⁸ (e efeitos relacionados com hipotensão⁴⁸), tosse, dispneia¹⁸⁵, alterações gastrointestinais (dor abdominal, constipação¹⁸⁶, diarreia¹²⁶, náuseas¹⁶⁴, dispepsia¹⁸⁷, vômitos¹⁷⁶, mudança de hábito intestinal), prurido¹⁸⁸, erupção¹⁸⁹ cutânea¹⁹⁰, erupções maculopapulares, cãibras musculares, inchaço¹¹⁰ dos tornozelos, astenia¹⁹¹, edema⁸¹ e fadiga¹⁶³.

Tabela com a lista das reações adversas

Os seguintes efeitos adversos foram observados durante o tratamento com perindopril, indapamida ou anlodipino durante o tratamento e classificados sob as seguintes frequências:

Categoria	Frequência
Muito comum	≥ 10%
Comum	≥ 1% e < 10%
Incomum	≥ 0,1% e < 1%
Raro	≥ 0,01% e < 0,1%
Muito raro	< 0,01%
Desconhecida	Não pode ser estimada pelos dados disponíveis

 

MedDRA Classes de sistemas de órgãos	Reações adversas	Frequência
		Perindopril	Indapamida	Anlodipino
Infecções99 e infestações	Rinite192	Muito rara	-	Incomum
Distúrbios do Sangue89 e Sistema Linfático193	Eosinofilia194	Incomum *	-	-
	Agranulocitose95 (ver seção 5)	Muito rara	Muito rara	-
	Anemia97 aplástica	-	Muito rara
	Pancitopenia195	Muito rara	-	-
	Leucopenia175 (ver seção 5)	Muito rara	Muito rara	Muito rara
	Neutropenia94 (ver secção 5)	Muito rara	-	-
	Anemia hemolítica196	Muito rara	Muito rara	-
	Trombocitopenia96 (ver seção 5)	Muito rara	Muito rara	Muito rara
Doenças do Sistema Imunológico197	Hipersensibilidade	-	Incomum	Muito rara
Doenças do Metabolismo28 e da Nutrição198	Hipoglicemia160 (ver seções 5 e 6)	Incomum *	-	-
	Hipercalemia91 reversível com descontinuação (ver seção 5)	Incomum *	-	-
	Hiponatremia128 (ver seção 5)	Incomum *	Desconhecido	-
	Hiperglicemia199	-	-	Muito rara
	Hipercalcemia	-	Muito rara	-
	Depleção119 de potássio com hipocalemia40, particularmente grave em certas populações de alto risco (ver seção 5)	-	Desconhecido	-
Distúrbios psiquiátricas	Insônia	-	-	Incomum
	Alterações de humor (incluindo ansiedade)	Incomum	-	Incomum
	Depressão	-	-	Incomum
	Perturbações do sono	Incomum	-	-
	Estado de confusão	Muito rara	-	Rara
Doenças do Sistema Nervoso200	Tonturas162	Comum	-	Comum
	Dor de cabeça154	Comum	Rara	Comum
	Parestesia180	Comum	Rara	Incomum
	Sonolência	Incomum*	-	Comum
	Hipoestesia201	-	-	Incomum
	Disgeusia181	Comum	-	Incomum
	Tremor	-	-	Incomum
	Síncope166	Incomum *	Desconhecido	Incomum
	Hipertonia202	-	-	Muito rara
	Neuropatia periférica203	-	-	Muito rara
	Alterações extrapiramidais (síndrome148 extrapiramidal)	-	-	Desconhecido
	AVC possivelmente secundário à hipotensão48 excessiva em pacientes de alto risco (seção 5)	Muito rara	-	-
	Possibilidade de aparecimento de encefalopatia84 hepática60 em caso de insuficiência hepática64 (ver seções 4 e 5)	-	Desconhecido	-
Alterações oculares	Alterações visuais	Comum	Desconhecido	Comum
	Diplopia182	-	-	Comum
	Miopia204	-	Desconhecido	-
	Visão205 borrada	-	Desconhecido	-
Alterações do ouvido e do labirinto206	Zumbidos	Comum	-	Incomum
	Vertigem183	Comum	Rara	-
Cardiopatias	Palpitações184	Incomum*	-	Comum
	Taquicardia22	Incomum*	-	-
	Angina44 de peito207 (ver seção 5)	Muito rara	-	-
	Arritmia208 (incluindo bradicardia137,	Muito rara	Muito rara	Incomum
	taquicardia22 ventricular e fibrilação atrial)
	Infarto do miocárdio11, possivelmente secundário a hipotensão48 excessiva em pacientes de alto risco (ver seção 5)	Muito rara	-	Muito rara
	Torsade de pointes (potencialmente fatal) (ver seções 5 e 6)	-	Desconhecido	-
Alterações Vasculares209	Rubor	-	-	Comum
	Hipotensão48 (e efeitos relacionados com hipotensão48) (ver seção 5)	Comum	Muito rara	Incomum
	Vasculite210	Incomum *	-	Muito rara
	Fenômeno de Raynaud’s	Desconhecido	-	-
Doenças respiratórias, torácicas e do mediastino211	Tosse (ver seção 5)	Comum	-	Incomum
	Dispneia185	Comum	-	Comum
	Broncoespasmo212	Incomum	-	-
	Pneumonia213 eosinofílica	Muito rara	-	-
Alterações gastrointestinais	Dor abdominal	Comum	-	Comum
	Constipação186	Comum	Rara	Comum
	Diarreia126	Comum	-	Comum
	Dispepsia187	Comum	-	Comum
	Náuseas164	Comum	Rara	Comum
	Vômitos176	Comum	Incomum	Incomum
	Boca214 seca	Incomum	Rara	Incomum
	Alteração dos hábitos intestinais	-	-	Comum
	Hiperplasia215 gengival	-	-	Muito rara
	Pancreatite216	Muito rara	Muito rara	Muito rara
	Gastrite217	-	-	Muito rara
Alterações hepato biliares	Hepatite218 (ver seção 5)	Muito rara	Desconhecido	Muito rara
	Icterícia149	-	-	Muito rara
	Função hepática60 anormal	-	Muito rara	-
Alterações dos tecidos cutâneos e subcutâneos	Prurido188	Comum	-	Incomum
	Erupção189 cutânea190	Comum	-	Incomum
	Erupção189 maculopapular219	-	Comum	-
	Urticária220 (ver seção 5)	Incomum	Muito rara	Incomum
	Angioedema80 (ver seção 5)	Incomum	Muito rara	Muito rara
	Alopecia221	-	-	Incomum
	Púrpura222	-	Incomum	Incomum
	Descoloração cutânea190	-	-	Incomum
	Hiperidrose223	Incomum	-	Incomum
	Exantema224	-	-	Incomum
	Fotossensibilidade	Incomum *	Desconhecido (ver seção 5)	Muito rara
	Agravamento da psoríase225	Rara	-	-
	Penfigóide	Incomum *	-	-
	Eritema multiforme226	Muito rara	-	Muito rara
	Síndrome148 de Stevens- Johnson	-	Muito rara	Muito rara
	Dermatite227 esfoliativa	-	-	Muito rara
	Edema81 de Quincke	-	-	Muito rara
	Necrólise epidermal tóxica	-	Muito rara	Desconhecida
Afeções musculoesqueléticas e dos tecidos conjuntivos	Cãibras musculares	Comum	-	Comum
	Inchaço110 dos tornozelos	-	-	Comum
	Artralgia228	Incomum *	-	Incomum
	Mialgia229	Incomum *	-	Incomum
	Dor nas costas230	-	-	Incomum
	Possível piora de Lúpus231 eritematoso232 disseminado agudo88 pré-existente	-	Desconhecido	-
Doenças renais e urinárias	Alterações na micção233	-	-	Incomum
	Noctúria	-	-	Incomum
	Poliaquiúria	-	-	Incomum
	Insuficiência renal56 aguda	Muito rara	-	-
	Insuficiência renal56	Incomum	Muito rara	-
Alterações do sistema reprodutor e da mama234	Disfunção erétil	Incomum	-	Incomum
	Ginecomastia235	-	-	Incomum
Alterações gerais e alterações no local de administração	Astenia191	Comum	-	Comum
	Fadiga163	-	Rara	Comum
	Edema81	-	-	Muito comum
	Dor no peito207	Incomum *	-	Incomum
	Dor	-	-	Incomum
	Mal-estar	Incomum *	-	Incomum
	Edema81 periférico	Incomum *	-	-
	Pirexia236	Incomum *	-	-
Investigações	Alteração de peso (aumento ou diminuição)	-	-	Incomum
	Aumento da ureia124 no sangue89	Incomum *	-	-
	Aumento da creatinina57 no sangue89	Incomum *	-	-
	Aumento da bilirrubina237 no sangue89	Rara	-	-
	Aumento das enzimas hepáticas151	Rara	Desconhecido	Muito rara
	Diminuição da hemoglobina238 e hematócrito239 (ver seção 5)	Muito rara	-	-
	Eletrocardiograma240 com QT prolongado (ver secções 5 e 6)	-	Desconhecido	-
	Aumento da glicemia143	-	Desconhecido	-
	Aumento do ácido úrico	-	Desconhecido	-
Danos, intoxicação e complicações de procedimentos	Quedas	Incomum *	-	-

* frequência calculada a partir de ensaios clínicos²⁴¹ para os eventos adversos reportados espontaneamente.

Casos de Síndrome¹⁴⁸ de secreção inapropriada de hormônio⁷⁵ antidiurético (SIADH) tem sido reportados com outros inibidores da ECA. SIADH pode ser considerada como muito rara mas de possível complicação associada ao tratamento com os inibidores da ECA, incluindo perindopril.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

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