Gaudy

(Bula do profissional de saúde)

Gaudy® é indicado para o tratamento sintomático² da demência³ do tipo Alzheimer⁴ de intensidade leve a moderada e tratamento sintomático² da demência³ de Alzheimer⁴ de intensidade leve a moderada com doença vascular⁵ cerebral relevante.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

As doses de bromidrato de galantamina que se mostraram eficazes em estudos clínicos controlados em pacientes com doença de Alzheimer⁶ foram 16, 24 e 32 mg/dia. Destas doses, 16 e 24 mg/dia foram consideradas como tendo a melhor relação benefício/risco e são as doses recomendadas. A eficácia da galantamina foi estudada usando quatro medidas específicas de desfecho clínico: a ADAS-cog (uma medida da função cognitiva⁷ baseada no desempenho), a CIBIC-plus (uma avaliação global por médico independente baseada em entrevista clínica com o paciente e o cuidador), várias medidas das atividades diárias e o Questionário Neuropsiquiátrico (NPI, uma escala que mede os transtornos do comportamento).

Em estudos clínicos, o desempenho dos pacientes tratados com galantamina de acordo com a ADAS-cog (veja o gráfico) e a CIBIC-plus foi consistente e significativamente melhor que o dos pacientes tratados com placebo⁸. Os pacientes que foram tratados por 6 meses com galantamina tiveram pontuações da ADAS-cog significativamente melhores comparado as suas pontuações basais. Comparado aos pacientes não tratados, houve benefício substancial e prolongado do funcionamento cognitivo⁹. O tratamento com galantamina também melhorou de forma significativa as atividades diárias como vestir-se, higiene, preparo das refeições, que foram avaliadas usando a “Disability Assessment in Dementia” (DAD) e o Questionário sobre as atividades da vida diária (AVD) da ADCS (“Alzheimer’s Disease Cooperative Study”), avaliações realizadas pelo cuidador. A galantamina, nas doses de 16 mg e 24 mg ao dia, manteve a pontuação da NPI ao longo do período de observação, ao passo que a pontuação dos pacientes que receberam placebo⁸ apresentou deterioração clara como resultado do aparecimento de transtornos do comportamento.

Figura 1. Mudança média (± DP) em relação ao valor basal na pontuação da ADAS-Cog/11 com o passar do tempo (dados observados) (dados agrupados dos estudos GAL-USA 1 e GAL-INT-1).

Figura 2. Mudança média (± DP) em relação ao valor basal na pontuação da ADAS-Cog/11 com o passar do tempo (todos os pacientes, dados observados) (estudo GAL-USA-10)

O tratamento a longo prazo (combinação de 6 meses de tratamento em duplo-cego seguido por 6 meses de tratamento aberto) sugeriu que o desempenho cognitivo¹⁰ e funcional dos pacientes foi mantido por um ano inteiro.

A eficácia de bromidrato de galantamina cápsula de liberação prolongada foi avaliada na doença de Alzheimer⁶ em estudo um randomizado¹¹, duplo- cego, controlado com placebo⁸. Pacientes receberam galantamina 8 mg/dia por 4 semanas, seguidos de galantamina 16 mg/dia por 4 semanas. Na 8ª semana, a dose poderia ser aumentada para 24 mg/dia baseado na segurança e tolerabilidade, e poderia ser reduzida a 16 mg /dia na 12ª semana. A dose final na 12ª semana foi mantida para o restante dos 6 meses. Na análise da eficácia primária especificada no protocolo para os dois desfechos (ADAS-cog/11 e CIBIC-plus) aos 6 meses simultaneamente, bromidrato de galantamina cápsula de liberação prolongada mostrou melhora estatisticamente significante na ADAS-cog/11 em comparação com placebo⁸. Além disso, bromidrato de galantamina cápsula de liberação prolongada foi melhor que placebo⁸, alcançando significância estatística, na melhora das atividades diárias (ADCS-ADL), uma medida secundária importante da eficácia. Os resultados de eficácia foram similares para bromidrato de galantamina cápsula de liberação prolongada e bromidrato de galantamina comprimido, que serviu como controle ativo nesse estudo.

Doença de Alzheimer⁶ com doença cerebrovascular¹² (DA + DCV) (demência³ mista)

A eficácia e segurança de galantamina em pacientes com doença de Alzheimer⁶ e doença cerebrovascular¹² significativa (DA+DCV) foram investigadas em um estudo duplo-cego¹³, controlado com placebo⁸. Neste estudo 282 pacientes, 48% da população total do estudo (n=592), atingiram o critério para DA+DCV.

Embora o estudo clínico não tenha tido análise de subgrupo, os pacientes tratados com galantamina apresentaram uma melhora estatisticamente significante, comparados aos pacientes do grupo placebo⁸, em ambos resultados esperados [cognição¹⁴: ADAS-cog/11 (p<0,001); avaliação clínica global: CIBIC-plus (p<0,001) e na medida de atividades de vida diária (AVD) (p=0,003)]. Em geral, a segurança e a tolerabilidade da galantamina em pacientes com DA+DCV foi semelhante àquela observada nos estudos anteriores em doença de Alzheimer⁶. O evento adverso mais frequentemente relatado pelos pacientes foi náusea¹⁵ (19% dos pacientes do grupo galantamina e 11% dos pacientes do grupo placebo⁸), Outros eventos relatados por >5% dos pacientes com DA+DCV e relatados mais frequentemente no grupo galantamina do que no grupo placebo⁸ foram tontura¹⁶, vômito¹⁷, dor abdominal, diarreia¹⁸ e fadiga¹⁹. A incidência²⁰ de “distúrbios cerebrovasculares” (por exemplo, acidente vascular cerebral²¹) foi maior em pacientes do grupo placebo⁸ [5/96 (5%) pacientes do grupo placebo⁸; 2/186 (1%) pacientes do grupo galantamina].

Em geral, o perfil de segurança em DA+DCV foi consistente com o observado em estudos de galantamina em pacientes com doença de Alzheimer⁶. Dois estudos clínicos randomizados adicionais, GAL-INT-6 e GAL-INT-26, foram completados.

O estudo GAL-INT-6 foi randomizado¹¹, duplo-cego, controlado ou placebo⁸, de 26 semanas de duração, para avaliar a segurança e a eficácia da galantamina no tratamento da demência³ de intensidade leve a moderada em indivíduos preenchendo os critérios da NINDS-AIREN para doença vascular⁵ cerebral relevante e critérios clínicos para possível doença de Alzheimer⁶ (DA+DCV) ou provável Demência³ Vascular⁵ (VaD).

O tratamento com 24 mg/dia de galantamina resultou em melhora cognitiva⁷ e funcional significativamente maior em relação ao placebo⁸, medida pelos parâmetros primários de eficácia, ADAS-cog/11 e CIBIC-plus. A galantamina mostrou-se segura nesta população de pacientes. No subgrupo DA+DCV de pacientes, o tratamento com galantamina resultou em melhora estatisticamente significante nas medidas do desempenho cognitivo¹⁰, atividades de vida diária e funcionamento global em comparação ao placebo⁸. O tratamento com galantamina resultou em melhora cognitiva⁷ e funcional significativamente maior em comparação ao placebo⁸, medida por ambos os parâmetros primários de eficácia. Aos 6 meses, houve uma redução média (melhora) na pontuação da ADAS-cog/11 de 1,7 pontos no grupo galantamina em comparação a um aumento de 1,0 ponto no grupo placebo⁸ (p<0,001). Resultados similares estatisticamente significantes foram obtidos na análise tradicional da última observação realizada e nos dados clássicos de intenção de tratamento. Os resultados da ADAS-cog/13, cog/10 e cog/mem, pontuação total DAD e pontuação total NPI também demonstraram que pontuação significativamente melhores estão associados com a galantamina versus placebo⁸. No subgrupo VaD, as pontuações para o grupo galantamina foram, de forma consistente, numericamente maiores que o placebo⁸ para todas as quatro variáveis de eficácia. As diferenças entre os grupos de tratamento em pacientes com VaD não atingiram significância estatística, embora o valor de p tenha alcançado significância estatística para ADAS-cog/11 (p=0,06).

O estudo GAL-INT-26 foi randomizado¹¹, duplo-cego, controlado com placebo⁸, com 26 semanas de duração, para avaliar a eficácia da galantamina em demência³ vascular⁵ (VaD). A tolerabilidade e a segurança da galantamina estavam alinhadas com o observado para a doença de Alzheimer⁶ com menos eventos adversos vasculares²² cerebrais relatados em pacientes tratados com galantamina em comparação com placebo⁸. Embora tenha sido observado benefício cognitivo⁹ significante, neste estudo não houve benefício significante no funcionamento.

Segurança e eficácia de longa duração (2 anos) em demência³ do tipo Alzheimer⁴ de intensidade leve a moderada

Um estudo multicêntrico, randomizado¹¹, duplo-cego, controlado com placebo⁸, paralelo avaliou em longa duração (2 anos) a eficácia e segurança de galantamina em cápsulas de liberação prolongada no tratamento de pacientes com demência³ do tipo Alzheimer⁴ de intensidade leve a moderada. Mil e vinte e três pacientes foram randomizados para o grupo placebo⁸ e 1028 para o grupo galantamina cápsulas de liberação prolongada. As características demográficas e de linha da base eram similares entre os grupos.

A maioria dos pacientes eram mulheres (65%) e brancas (99,9%). A idade mediana foi de 74 anos e na linha de base a pontuação do “Mini-Exame do Estado Mental” (MMSE) foi 19.

No desfecho primário de eficácia (definido como mudança a partir da linha de base na pontuação MMSE no mês 24) houve significativamente menos deterioração cognitiva⁷ no grupo galantamina comparado com o placebo⁸ na mudança da linha de base no MMSE, no mês 24 (-1,41 versus -2,14; p<0,001). No desfecho secundário de eficácia (definido como mudança no MMSE no mês 6 e mudança na pontuação DAD no mês 24) houve melhora significativamente maior na mudança da linha de base do MMSE no mês 6 no grupo galantamina comparado com placebo⁸ (mudança média de 0,15 versus -0,28; p<0,001) e significativamente menos deterioração na pontuação DAD no mês 24 no grupo galantamina comparado ao placebo⁸ (-8,2 versus -10,8; p=0,002).

No desfecho primário de segurança (mortalidade²³) houve um total de 89 óbitos; 56 (5,5%) óbitos no grupo placebo⁸ e 33 (3,2%) óbitos no grupo galantamina. Isto representa uma taxa de morte significativamente maior no grupo placebo⁸ comparado com galantamina [taxa de risco e intervalo de confiança 95% de 0,58 (0,37–0,89) (p=0,011)].

Transtorno Cognitivo⁹ Leve (TCL)

Dois estudos controlados de 2 anos com pacientes com TCL não atingiram dois desfechos primários de eficácia. Embora a mortalidade²³ fosse baixa (0,7%), mais mortes foram observadas inicialmente nos indivíduos randomizados para galantamina (13/1026) do que com placebo⁸ (1/1022), mas a incidência²⁰ de eventos adversos sérios foi idêntica (19%) entre os grupos de tratamento.

Na análise de 24 meses por intenção de tratar houve 20 mortes entre os pacientes randomizados para o grupo placebo⁸ comparado a 34 mortes apresentadas entre os pacientes randomizados para galantamina (risco relativo [95% IC] = 1,70 [1,00; 2,90]; p = 0,051). Dos pacientes que morreram dentro do período especificado pelo protocolo de 30 dias de avaliação duplo-cego, havia 14 no grupo da galantamina e 3 no grupo do placebo⁸ (risco relativo [95% IC] = 4,08 [1,57; 10,57]; p = 0,004). Treze mortes no grupo do placebo⁸ e 20 mortes no grupo da galantamina foram identificadas como estando relacionadas diretamente aos eventos adversos que ocorreram enquanto os pacientes foram expostos à droga no estudo duplo-cego¹³ (risco relativo [95% IC] = 1,54 (0,78; 3,04); p = 0,218).

Mais indivíduos tratados com placebo⁸ do que tratados com galantamina interromperam o estudo antes da morte, o que pode esclarecer a diferença na mortalidade²³ apresentada inicialmente. Quando os dados recuperados da grande proporção dos pacientes em ambos os grupos do tratamento que interromperam antes da conclusão do período duplo-cego (GAL-COG-3002) foram incluídos, um total de 102 mortes foram identificadas, 56 no grupo da galantamina e 46 no grupo do placebo⁸ (risco relativo [95% IC] =1,24 [0,84;1,83]; p = 0,274).

As mortes foram devido às várias causas que podem ocorrer em uma população idosa, com aproximadamente a metade das mortes em ambos os grupos foi devido às causas vasculares²².

Referências Bibliográficas

• Bickel U, Thomsen T, Weber W, Fischer JP, Bachus R, Nitz M, Kewitz H. Pharmacokinetics of galantamine in humans and corresponding cholinesterase inhibition. Clinical Pharmacology and Therapeutics 50 (4), p.420-428, 1991.
• Clinical Study Report GAL-NPH-101. An open-label, randomized, crossover study to evaluate the in-vitro/ in-vivo correlation of galantamine controlled-release formulations. January 2005.
• Tonkopii VD, Prozorovskii VB, Suslova IM. Interaction of reversible inhibitors with catalytic centers and allosteric site of cholinesterases. Bull Exp Bio Med 1976;82:1180-1183.
• Van Bortel L, Van Osselaer N, Van Hest A, Janssens L, De Smedt H, Le Moing JP, Van Peer A, De Beukelaar F, Van De Poel S. Oral bioavailability of galantamine after single 8-mg doses as two sustained-release formulations in comparison with a 4-mg immediate-release tablet administered B.I.D. in healthy subjects. Clinical Study Report on R113675, GAL-BEL-19, (republish of Clinical Research Report, May 2000), November 2002.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica

A galantamina, um alcaloide²⁴ terciário, é um inibidor seletivo, competitivo e reversível da acetilcolinesterase. Além disso, a galantamina aumenta a ação intrínseca da acetilcolina²⁵ sobre os receptores nicotínicos, provavelmente através de ligação a um sítio alostérico do receptor. Como consequência, uma atividade aumentada do sistema colinérgico²⁶ associada à melhora da função cognitiva⁷ pode ser obtida em pacientes com demência³ do tipo Alzheimer⁴.

Os sintomas²⁷ da demência³ do tipo Alzheimer⁴ diminuem gradativamente depois de algumas semanas.

Farmacocinética

Absorção: Após a ingestão oral de uma dose única de 8 mg de galantamina na forma de comprimidos, a absorção é rápida, com um pico de concentração plasmática de 43 ± 13 ng/mL, que é atingido depois de 1,2 horas e uma AUC²⁸_∞ de 427 ± 102 ng.h/mL. A biodisponibilidade oral absoluta da galantamina é de 88,5%. A sua administração por via oral de comprimidos junto com alimentos torna mais lenta a sua taxa de absorção (C_máx reduzido em cerca de 25%), mas não afeta a extensão de sua absorção (AUC²⁸).

Após várias doses orais de 12 mg de galantamina, duas vezes por dia, as médias das concentrações plasmáticas mínima e de pico oscilaram entre 30 e 90 ng/mL. A galantamina apresenta farmacocinética linear na faixa de 4 a 16 mg, duas vezes por dia.

Distribuição: A galantamina tem um volume de distribuição moderado (Vdss de 175 L).

A ligação da galantamina às proteínas²⁹ plasmáticas é baixa: 17,7 ± 0,8%. No sangue³⁰ total, a galantamina é distribuída principalmente para as células sanguíneas³¹ (52,7%) e para o compartimento aquoso do plasma³² (39,0%), enquanto que a fração de galantamina ligada às proteínas²⁹ plasmáticas é de apenas 8,4%. A razão da concentração sangue³⁰-plasma³² da galantamina é 1,17.

Metabolismo³³: As principais vias metabólicas foram N-oxidação, N-desmetilação, O-desmetilação, glicuronidação e epimerização. A O-desmetilação foi muito mais importante nos metabolizadores rápidos da CYP 2D6.

Os níveis de excreção da radioatividade total na urina³⁴ e nas fezes não foram diferentes entre os metabolizadores lentos e os rápidos. Estudos “in vitro” confirmaram que as isoenzimas 2D6 e 3A4 do citocromo P450 foram as principais isoenzimas envolvidas no metabolismo³³ da galantamina.

No plasma³² dos metabolizadores lentos e rápidos, a galantamina inalterada e seu metabólito³⁵ glicuronídeo foram responsáveis pela maior parte da radioatividade da amostra. No plasma³² dos metabolizadores rápidos, o glicuronídeo da O-desmetilgalantamina também foi importante.

Nenhum dos metabólitos³⁶ ativos da galantamina (norgalantamina, O-desmetilgalantamina e O-desmetil-norgalantamina) puderam ser detectados nas suas formas não conjugadas no plasma³² dos metabolizadores lentos ou rápidos, após administração de doses únicas. A norgalantamina foi detectável no plasma³² dos pacientes após administração de doses múltiplas, mas não representou mais que 10% dos níveis de galantamina.

Eliminação: A galantamina é um fármaco³⁷ de baixa depuração (depuração plasmática de aproximadamente 300 mL/min). A eliminação da galantamina é biexponencial, com uma meia-vida terminal em torno de 7–8 horas.

Sete dias após uma dose oral única de 4 mg de 3H-galantamina, 90 a 97% da radioatividade foi recuperada na urina³⁴ e 2,2 a 6,3% nas fezes. Depois da administração i.v. e oral, 18 a 22% da dose foi excretada na urina³⁴ como galantamina inalterada em 24 horas, com depuração renal³⁸ de cerca de 65 mL/min, que representa 20 a 25% da depuração plasmática total.

 

Características em pacientes com doença de Alzheimer⁶: Os dados dos estudos clínicos em pacientes indicam que as concentrações plasmáticas da galantamina nos indivíduos com doença de Alzheimer⁶ são 30 a 40% maiores do que nos indivíduos jovens saudáveis.

 

Insuficiência hepática³⁹: A farmacocinética da galantamina em pacientes com insuficiência hepática³⁹ leve (pontuação Child-Pugh de 5-6) foi comparável com a de indivíduos saudáveis. Nos pacientes com insuficiência hepática³⁹ moderada (pontuação Child-Pugh de 7-9), a AUC²⁸ e a meia-vida da galantamina foram aumentadas em cerca de 30%.

Insuficiência renal⁴⁰: A disposição da galantamina foi estudada em indivíduos jovens com graus variáveis de função renal³⁸. A eliminação da galantamina diminuiu com o decréscimo da depuração da creatinina⁴¹. Houve aumento de 38% das concentrações plasmáticas da galantamina em pacientes com insuficiência renal⁴⁰ moderada (depuração de creatinina⁴¹= 52-104 mL/min) ou de 67% em pacientes com insuficiência renal⁴⁰ grave (depuração de creatinina⁴¹ = 9-51 mL/min) comparado com indivíduos saudáveis pareados para idade e peso (depuração de creatinina⁴¹ >= 121 mL/min). Uma análise farmacocinética da população e simulações indicaram que não são necessários ajustes da dose em pacientes com Alzheimer⁴ com insuficiência renal⁴⁰ desde que a depuração de creatinina⁴¹ seja de pelo menos 9 mL/min, uma vez que a depuração da galantamina é menor na população com Alzheimer⁴.

 

Biodisponibilidade da formulação de liberação imediata versus liberação prolongada: No estudo de biodisponibilidade no estado de equilíbrio, bromidrato de galantamina cápsulas de liberação prolongada, 24 mg uma vez ao dia, mostrou-se equivalente a 12 mg duas vezes ao dia, comprimido de liberação imediata, no que diz respeito a AUC24h e Cmin. O valor de C_máx após administração de 24 mg uma vez ao dia em cápsula de liberação prolongada, que é atingido após 4,4 h, é cerca de 24% menor que o valor obtido após administração de 12 mg duas vezes ao dia em comprimido de liberação imediata. O alimento não teve efeito sobre a biodisponibilidade de 24 mg uma vez ao dia em cápsula de liberação prolongada. Em estudo de proporcionalidade de doses, bromidrato de galantamina cápsula de liberação prolongada em idosos saudáveis e adultos mais jovens, o estado de equilíbrio de concentrações plasmáticas foi atingido em 6 dias com todas as doses (8 mg, 16 mg e 24 mg) em ambos os grupos etários. A farmacocinética no estado de equilíbrio foi proporcional à dose dentro do intervalo posológico estudado de 8 mg a 24 mg em ambos os grupos etários.

Figura 3: Gráfico linear comparativo dos perfis de concentração plasmática média de galantamina em função do tempo

CONTRAINDICAÇÕES

Gaudy® não deve ser administrado aos pacientes que apresentam hipersensibilidade ao bromidrato de galantamina ou a qualquer um dos componentes do produto.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Tipos de demência³ outras que não do tipo Alzheimer⁴

Gaudy® é indicado no tratamento da demência³ do tipo Alzheimer⁴ de intensidade leve a moderada.

O benefício de Gaudy® aos pacientes com outros tipos de demência³ ou outros tipos de comprometimento de memória não foi demonstrado.

Reações cutâneas⁴² graves

Reações cutâneas⁴² graves (síndrome de Stevens-Johnson⁴³ e pustulose exantemática generalizada aguda) foram relatadas em pacientes recebendo bromidrato de galantamina. Recomenda-se que os pacientes sejam informados sobre os sinais⁴⁴ de reações graves na pele⁴⁵ e que o uso de Gaudy® deve ser interrompido no primeiro sinal⁴⁶ de erupção⁴⁷ cutânea⁴⁸.

Monitoramento do peso

Pacientes com doença de Alzheimer⁶ perdem peso. O tratamento com inibidores da colinesterase, incluindo a galantamina, tem sido associado com perda de peso nestes pacientes. Durante o tratamento, o peso do paciente deve ser monitorado.

Condições que requerem cuidados

Como para outros colinomiméticos, Gaudy® deve ser administrado com cautela nas seguintes condições:

Condições cardiovasculares: devido à sua ação farmacológica, os colinomiméticos podem apresentar efeitos vagotônicos sobre a frequência cardíaca, incluindo bradicardia⁴⁹ e todos os tipos de bloqueio de nódulo atrioventricular⁵⁰ (vide Reações Adversas).O potencial para esta ação pode ser particularmente importante em pacientes com doença do nódulo sinusal⁵¹ ou outros distúrbios supraventriculares da condução cardíaca ou para os pacientes que utilizam concomitantemente fármacos que reduzem significativamente a frequência cardíaca, como a digoxina e os betabloqueadores. Em estudos clínicos, o uso de bromidrato de galantamina foi associado à síncope⁵² e, raramente, a bradicardia⁴⁹ grave.

Condições gastrintestinais: os pacientes com risco aumentado de desenvolver úlceras⁵³ pépticas, por exemplo, aqueles com história de doença ulcerativa ou os predispostos a estas condições, incluindo aqueles recebendo concomitantemente anti-inflamatórios não esteroidais, devem ter os sintomas²⁷ monitorados. Entretanto, os estudos clínicos com bromidrato de galantamina não mostraram aumento, em relação ao placebo⁸, na incidência²⁰ de doença péptica ulcerativa ou de sangramento gastrintestinal. O uso de Gaudy® não é recomendado nos pacientes com obstrução gastrintestinal ou em recuperação de cirurgia gastrintestinal.

Condições neurológicas: convulsões têm sido reportadas com o uso de bromidrato de galantamina (vide Reações Adversas – Dados pós- comercialização). A atividade convulsiva também pode ser uma manifestação da Doença de Alzheimer⁶. Um aumento no tônus colinérgico²⁶ pode piorar sintomas²⁷ relacionados a distúrbios extrapiramidais (vide “Reações Adversas” – “Dados pós-comercialização”).

Condições pulmonares: os colinomiméticos devem ser prescritos com cautela para pacientes⁵⁴ com história de asma⁵⁵ grave ou com doença pulmonar obstrutiva, devido à sua ação colinomimética.

Geniturinárias: o uso de Gaudy® não é recomendado nos pacientes com obstrução urinária ou em recuperação de cirurgia da bexiga⁵⁶.

Segurança em pacientes com Transtorno Cognitivo⁹ Leve (TCL)

Gaudy® não é indicado para indivíduos com o Transtorno Cognitivo⁹ Leve (TCL), isto é, aqueles que demonstram um comprometimento isolado de memória maior que o esperado para sua idade e instrução, mas não apresenta critérios para a Doença de Alzheimer⁶.

Dois estudos controlados de 2 anos com pacientes com TCL não apresentaram dois desfechos primários de eficácia. Embora a mortalidade²³ em ambos os braços do tratamento fosse baixa, mais mortes foram inicialmente observadas em pacientes randomizados com galantamina do que com placebo⁸, porém a incidência²⁰ de eventos adversos sérios foi idêntica entre grupos do tratamento. As mortes foram devidas a várias causas que podem ocorrer em uma população idosa. Quando os dados recuperados da grande proporção dos pacientes que interromperam antes da conclusão no período duplo-cego foram incluídos, não houve evidência de um risco aumentado de morte em pacientes tratados com Gaudy® durante esse período. Mais pacientes do grupo placebo⁸ do que do grupo da galantamina interromperam o estudo antes da morte, o que pode esclarecer a diferença na mortalidade²³ apresentada inicialmente.

Os resultados do estudo do TCL são discrepantes daqueles observados nos estudos da doença de Alzheimer⁶. Em estudos agrupados (“pooled studies”) na doença de Alzheimer⁶ (n=4614), a taxa de mortalidade²³ foi numericamente mais elevada no placebo⁸ do que o grupo de bromidrato de galantamina.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

A Doença de Alzheimer⁶ pode causar um prejuízo gradual da capacidade de dirigir ou comprometer a habilidade de operar máquinas. Além disto, tal como outros colinomiméticos, Gaudy® pode causar reações adversas (como tontura¹⁶ e sonolência) que poderiam afetar a habilidade de dirigir ou operar máquinas, especialmente durante as primeiras semanas depois do início do tratamento.

Gravidez⁵⁷ e Lactação⁵⁸

Categoria B – Não há estudos adequados em mulheres. Em experiência em animais não foram encontrados riscos, mas foram encontrados efeitos colaterais⁵⁹ que não foram confirmados nas mulheres, especialmente durante o último trimestre de gravidez⁵⁷.

Estudos de reprodução⁶⁰ conduzidos em ratas prenhes com doses de até 16 mg/kg (ou cerca de 25 vezes a dose terapêutica⁶¹ para o homem) e em coelhas prenhes com doses de até 40 mg/kg (ou cerca de 63 vezes a dose terapêutica⁶¹ para o homem) não mostraram qualquer evidência de um potencial teratogênico⁶². Um aumento não significativo da incidência²⁰ de anormalidades ósseas menores foi observada em ratas com a dose de 16 mg/kg.

Não há nenhum estudo sobre o uso do bromidrato de galantamina em gestantes. Gaudy® só deve ser utilizado durante a gestação se o benefício potencial justificar o risco potencial para o feto⁶³.

Não foi estabelecido se o bromidrato de galantamina é excretado no leite humano e não existem estudos em mulheres amamentando. Portanto, as mulheres recebendo bromidrato de galantamina não devem amamentar.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interações Farmacodinâmicas

Devido ao seu mecanismo de ação, a galantamina não deve ser administrada concomitantemente com outros colinomiméticos. A galantamina antagoniza o efeito de medicamentos anticolinérgicos. Como esperado para os colinomiméticos, é possível a ocorrência de uma interação farmacodinâmica com drogas que reduzem significativamente a frequência cardíaca (ex. digoxina e betabloqueadores).

A galantamina, por ser um colinomimético, provavelmente exacerba o relaxamento muscular produzido por fármacos do tipo succinilcolina durante a anestesia⁶⁴.

Interações Farmacocinéticas

Na eliminação da galantamina estão envolvidas várias vias metabólicas e a excreção renal³⁸. Com base em estudos “in vitro”, CYP2D6 e CYP3A4 foram as principais enzimas envolvidas no metabolismo³³ da galantamina. A inibição da secreção gástrica ácida não prejudica a absorção da galantamina.

Outros fármacos que afetam o metabolismo³³ da galantamina

Fármacos que são inibidores potentes da CYP2D6 ou CYP3A4 podem aumentar a AUC²⁸ da galantamina.

Estudos farmacocinéticos de dose múltipla demonstraram que a AUC²⁸ da galantamina aumentou 30% e 40% respectivamente durante a administração concomitante de cetoconazol e paroxetina. Quando administrada com eritromicina, outro inibidor da CYP3A4, a AUC²⁸ da galantamina aumentou apenas 10%. A análise farmacocinética na população com Doença de Alzheimer⁶ mostrou que a depuração da galantamina diminuiu cerca de 25-33% com a administração concomitante de amitriptilina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e quinidina, inibidores conhecidos da CYP2D6.

Portanto, no início do tratamento com inibidores potentes da CYP2D6 ou da CYP3A4 os pacientes podem apresentar aumento da incidência²⁰ de efeitos colaterais⁵⁹ colinérgicos, principalmente náusea¹⁵ e vômito¹⁷. Nestas circunstâncias, uma redução da dose de manutenção da galantamina pode ser considerada, com base na tolerabilidade do paciente.

A memantina, um antagonista⁶⁵ do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), na dose de 10 mg/dia por 2 dias seguidos de 10 mg duas vezes ao dia por 12 dias não apresenta efeito na farmacocinética da galantamina com 16 mg/dia no estado de equilíbrio.

Efeito da galantamina no metabolismo³³ de outras drogas

Doses terapêuticas da galantamina (12 mg duas vezes por dia) não produzem efeitos sobre a cinética⁶⁶ da digoxina e da varfarina. A galantamina não afeta o tempo aumentado da protrombina⁶⁷ induzido pela varfarina.

Estudos “in vitro” indicaram que a inibição potencial da galantamina em relação às principais formas do citocromo P450 humano é muito baixa.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Conservar em temperatura ambiente (15–30°C). Proteger da luz e manter em lugar seco. Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

• Gaudy® 8 mg: cápsula de gelatina dura, corpo branco e tampa verde, contendo pellets esféricos brancos ou quase brancos.
• Gaudy® 16 mg: cápsula de gelatina dura, corpo branco e tampa branca, contendo pellets esféricos brancos ou quase brancos.
• Gaudy® 24 mg: cápsula de gelatina dura, corpo branco e tampa azul, contendo pellets esféricos brancos ou quase brancos.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Gaudy® cápsula dura de liberação prolongada deve ser administrado por via oral uma vez ao dia, pela manhã, de preferência com alimentos. Deve- se garantir que quantidade adequada de líquidos seja ingerida durante o tratamento.

Dose Inicial

A dose inicial recomendada é de 8 mg/dia.

Conversão de tratamento de liberação imediata para as cápsulas de liberação prolongada

Pacientes em tratamento com bromidrato de galantamina comprimidos podem passar para Gaudy® cápsula dura de liberação prolongada tomando sua última dose de bromidrato de galantamina comprimidos à noite e começando o tratamento com Gaudy® cápsula dura de liberação prolongada uma vez ao dia na manhã seguinte. Ao se fazer a conversão dos comprimidos duas vezes ao dia para Gaudy® cápsula dura de liberação prolongada uma vez ao dia, a mesma dose diária total deve ser administrada.

Dose de Manutenção

A dose de manutenção inicial é de 16 mg/dia (cápsulas de 16 mg uma vez ao dia) e os pacientes devem ser mantidos com 16 mg/dia durante pelo menos 4 semanas.

Um aumento para a dose máxima de manutenção recomendada de 24 mg/dia (cápsulas de 24 mg uma vez ao dia) deve ser considerado após avaliação apropriada, incluindo avaliação do benefício clínico e da tolerabilidade.

Não há efeito rebote após a interrupção abrupta do tratamento (ex.: preparo para uma cirurgia).

Crianças

O uso de Gaudy® em crianças não é recomendado. Não existem dados disponíveis sobre o uso do bromidrato de galantamina em pacientes pediátricos.

Insuficiência renal⁴⁰

As concentrações plasmáticas da galantamina podem estar aumentadas em pacientes com insuficiência renal⁴⁰ moderada (depuração de creatinina⁴¹ = 52–104 mL/min) a grave (depuração de creatinina⁴¹ = 9-51 mL/min).

Para pacientes⁵⁴ com depuração da creatinina⁴¹ ≥ 9 mL/min, não é necessário ajustar a dose.

O uso de bromidrato de galantamina não é recomendado em pacientes com depuração da creatinina⁴¹ < 9 mL/min ), pois não existem dados disponíveis nesta população de pacientes.

Insuficiência hepática³⁹

As concentrações plasmáticas da galantamina podem estar aumentadas em pacientes com insuficiência hepática³⁹ moderada a grave.

Em pacientes com função hepática⁶⁸ moderadamente comprometida (pontuação Child-Pugh 7–9), com base no modelo farmacocinético, o tratamento deve ser iniciado com Gaudy® cápsula dura de liberação prolongada de 8 mg uma vez ao dia, de preferência pela manhã, durante pelo menos uma semana. Depois disso, os pacientes devem prosseguir com 8 mg ao dia durante pelo menos 4 semanas.

Nestes pacientes, as doses diárias totais não devem exceder 16 mg ao dia.

Em pacientes com insuficiência hepática³⁹ grave (pontuação Child-Pugh > 9), o uso de bromidrato de galantamina não é recomendado.

Tratamento concomitante

Nos pacientes tratados com inibidores potentes da CYP2D6 ou da CYP3A4, reduções da dose podem ser consideradas.

O perfil de liberação da formulação de galantamina de liberação controlada é caracterizado por uma taxa de liberação inicial de 27% por hora. Posteriormente há um declínio contínuo, atingindo uma taxa de 12% por hora na segunda hora e diminuindo em torno de 3% por hora a cada 2 horas para lentamente aproximar-se de um platô após 8 horas.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

As reações adversas são apresentadas nesta seção. Reações adversas são eventos adversos que foram considerados razoavelmente associados ao uso de bromidrato de galantamina, com base na avaliação abrangente das informações de eventos adversos disponíveis. Em casos individuais, uma relação causal com bromidrato de galantamina não pode ser estabelecida com confiança. Portanto, pelo fato de que os estudos clínicos são conduzidos em condições amplamente variadas, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas com as taxas nos estudos clínicos de outros medicamentos e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Dados de estudos clínicos

Dados de estudos duplo-cegos - Reações adversas ao fármaco³⁷ relatadas com frequência ≥ 1%

A segurança de bromidrato de galantamina foi avaliada em 6502 indivíduos com demência³ do tipo Alzheimer⁴ leve ou moderadamente grave que participaram em 8 estudos clínicos duplo-cegos placebo⁸ controlados. A informação apresentada nesta seção é derivada de dados destes estudos.

As reações adversas relatadas por >1% dos pacientes tratados com bromidrato de galantamina nestes estudos clínicos estão na Tabela 1.

Tabela 1. Reações adversas relatadas por ≥ 1% dos indivíduos tratados com bromidrato de galantamina em 8 estudos clínicos duplo-cegos controlados com placebo⁸

Sistemas/Classes de órgãos Reação Adversa	bromidrato de galantamina (n=3956) %	Placebo8 (n=2546) %
Distúrbios do Metabolismo33 e da Nutrição69
Diminuição do apetite	7,4	2,1
Distúrbios Psiquiátricos
Depressão	3,6	2,3
Distúrbios do Sistema Nervoso70
Vertigem71	6,8	2,9
Cefaleia72	7,1	5,5
Tremor	1,6	0,7
Síncope52	1,4	0,6
Letargia73	1,3	0,4
Sonolência	1,5	0,8
Distúrbios Cardíacos
Bradicardia49	1,0	0,3
Distúrbios Gastrintestinais
Náusea15	20,7	5,5
Vômito17	10,5	2,3
Diarreia18	7,4	4,9
Dor abdominal	2,0	0,6
Dor no abdômen superior	1,9	1,4
Dispesia	1,5	1,0
Desconforto abdominal	2,1	0,7
Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conectivo74
Espasmos75 musculares	1,2	0,5
Distúrbios Gerais e Condições no local da aplicação
Fadiga19	3,5	1,8
Astenia76	2,0	1,5
Indisposição	1,1	0,5
Investigações
Perda de peso	4,7	1,5
Lesões77, intoxicações e complicações de procedimento
Queda	3,9	3,0
Laceração	1,1	0,5

Em um estudo clínico randomizado¹¹ duplo-cego e controlado com placebo⁸, o perfil de segurança do tratamento uma vez ao dia de O bromidrato de galantamina, cápsulas de liberação prolongada, foi similar em frequência e natureza do que os observados com os comprimidos simples.

Náusea¹⁵ e vômito¹⁷ foram os eventos adversos mais frequentes e ocorreram principalmente durante o período de titulação da dose e permaneceram durante menos de uma semana na maioria dos casos e a maioria dos pacientes apresentaram apenas 1 episódio. A prescrição de antieméticos⁷⁸ e ingestão adequada de fluídos podem ser úteis para estes casos.

Dados de estudos duplo-cegos e abertos - Reações Adversas relatadas com frequência <1%.

Adicionalmente aos estudos duplo-cego, a segurança de bromidrato de galantamina foi avaliada em 1454 indivíduos com demência³ do tipo Alzheimer⁴ leve ou moderadamente grave que participaram em 5 estudos clínicos abertos.

Reações adversas adicionais não relatadas na Tabela 1 que ocorreram em <1% dos indivíduos (n=5410) tratados com bromidrato de galantamina em 8 estudos duplo-cegos e 5 estudos abertos estão listadas na Tabela 2.

Tabela 2. Reações adversas relatadas por <1% dos indivíduos tratados com bromidrato de galantamina nos estudos clínicos duplo-cegos ou abertos

Sistemas/Classes de órgãos Reação Adversa	bromidrato de galantamina (n=5410) %
Distúrbios do Metabolismo33 e da Nutrição69
Desidratação79	0,96
Distúrbios do Sistema Nervoso70
Disgeusia80	0,31
Hipersonia	0,55
Parestesia81	0,33
Distúrbios Oftalmológicos
Visão82 embaçada	0,31
Distúrbios Cardíacos
Bloqueio átrio-ventricular de primeiro grau	0,30
Palpitação83	0,41
Bradicardia49 sinusal	0,55
Extrassístoles supraventriculares	0,46
Distúrbios Vasculares22
Rubor	0,24
Hipotensão84	0,52
Distúrbios gastrintestinais
Ânsia de vômito17	0,22
Distúrbios na Pele45 e Tecidos Subcutâneos
Hiperidrose85	0,85
Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conectivo74
Fraqueza muscular	0,61

Dados pós-comercialização

Em adição as reações adversas relatadas durante os estudos clínicos, as seguintes reações adversas foram relatadas durante a experiência pós-comercialização.

Reação muito rara (< 1/10.000, incluindo relatos isolados):

• Distúrbios do sistema imune⁸⁶: hipersensibilidade;
• Distúrbios psiquiátricos: alucinação⁸⁷, alucinação⁸⁷ visual, alucinação⁸⁷ auditiva;
• Distúrbios do sistema nervoso⁷⁰: convulsão⁸⁸, distúrbios extrapiramidais;
• Distúrbios auditivos e do labirinto⁸⁹: tinido;
• Distúrbios cardíacos: bloqueio atrioventricular total;
• Distúrbios vasculares²²: hipertensão⁹⁰;
• Distúrbios hepatobiliares⁹¹: hepatite⁹²;
• Distúrbios da pele e tecido subcutâneo⁹³: síndrome⁹⁴ de Stevens Johnson, pustulose exantemática generalizada aguda, eritema multiforme⁹⁵.
• Investigações: aumento das enzimas hepáticas⁹⁶.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE

Sintomas²⁷