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Plenance EZE
(Bula do profissional de saúde)

LIBBS FARMACÊUTICA LTDA

Atualizado em 14/03/2022

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Plenance EZE®
rosuvastatina + ezetimiba
Cápsulas 5 mg + 10 mg; 10 mg + 10 mg; 20 mg + 10 mg

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Cápsula dura
Frasco com 30 cápsulas

USO ORAL
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada cápsula de Plenance EZE® 5/10 contém:

rosuvastatina cálcica (equivalente a 5 mg de rosuvastatina) 5,2 mg
ezetimiba 10 mg
excipiente q.s.p. 1 cápsula

Excipientes: lactose1 monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, crospovidona, povidona, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, fosfato de sódio dibásico, laurilsulfato de sódio.
Componentes das cápsulas: amarelo crepúsculo, dióxido de titânio e gelatina.


Cada cápsula de Plenance EZE® 10/10 contém:

rosuvastatina cálcica (equivalente a 10 mg de rosuvastatina) 10,4 mg
ezetimiba 10 mg
excipiente q.s.p. 1 cápsula

Excipientes: lactose1 monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, crospovidona, povidona, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, fosfato de sódio dibásico, laurilsulfato de sódio.
Componentes das cápsulas: amarelo crepúsculo, dióxido de titânio, gelatina e vermelho allura 129.


Cada cápsula de Plenance EZE® 20/10 contém:

rosuvastatina cálcica (equivalente a 20 mg de rosuvastatina) 20,8 mg
ezetimiba 10 mg
excipiente q.s.p. 1 cápsula

Excipientes: lactose1 monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, crospovidona, povidona, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol, fosfato de sódio dibásico, laurilsulfato de sódio.
Componentes das cápsulas: amarelo crepúsculo, dióxido de titânio, gelatina e vermelho allura 129.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE2

INDICAÇÕES

Plenance EZE® é indicado como terapia adjuvante à dieta, em pacientes considerados como de alto ou muito alto risco cardiovascular, quando a resposta à dieta e aos exercícios é inadequada em pacientes adultos com hipercolesterolemia3 primária (familiar heterozigótica ou não-familiar) ou com dislipidemia mista.

Em pacientes adultos com hipercolesterolemia3, Plenance EZE® é indicado para redução do LDL4- colesterol5, colesterol5 total e triglicérides6 elevados, diminuição de ApoB, não HDL7-C, das razões LDL4-C/HDL7-C, não HDL7-C/HDL7-C, ApoB/Apo A-I, C-total/HDL7-C e aumento de HDL7-C.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

O estudo ACTE é um estudo clínico multicêntrico, de seis semanas, randomizado8, duplo-cego e de grupo paralelo que avaliou a segurança e eficácia de ezetimiba 10 mg/dia associada a dose estável de rosuvastatina versus titulação da dose de rosuvastatina de 5 para 10 mg/dia ou 10 para 20 mg/dia. Forum incluídos 440 pacientes com risco moderadamente alto/alto de doença coronariana9, sendo 197 no grupo rosuvastatina 5 mg e 243 no grupo rosuvastatina 10 mg, para avaliar os efeitos dessas combinações sobre os parâmetros lipídicos. As combinações dos medicamentos se demonstraram mais eficazes em controlar o perfil lipídico10 em relação à estatina isoladamente (Tabela 1). Dados agrupados demonstraram que a ezetimiba adicionada à rosuvastatina nas doses de 5 mg ou 10 mg apresentaram os melhores resultados em termos de melhora nos parâmetros lipídicos em indivíduos com colesterol5 LDL4 elevado e com risco moderado/alto de doença coronariana9.

Tabela 1. Porcentagem de alteração nos parâmetros lipídicos e proteína C reativa de alta sensibilidade em relação ao basal na semana 6 na população completa do conjunto de análises 

Parâmetro

Porcentagem de alteração em relação ao basal*

Diferença de tratamento†

 

Estrato I (R5)

Estrato II (R10)

Agrupado

Estrato I

Estrato II

Agrupado

 

R5 + EZ10
(n=98)‡

R10
(n=96)‡

R10 + EZ10
(n=121)‡

R20
(n=121)‡

Todos
R5,10 + EZ10
(n=219)‡

Todos
R10,20
(n=217)‡

R5 + EZ10
vs R10

R10 + EZ10
vs R20

Todos R + EZ10
vs todos R

Colesterol5 lipoproteína de baixa densidade

-17,9

-5,6

-23,7

-6,3

-21,0

-5,7

-12,3§

-17,5§

-15,2§

Colesterol5 total

-10,7

-3,9

-14,3

-4,1

-12,6

-3,9

-6,8

-10,1§

-8,7§

Colesterol5 lipoproteína de não alta densidade

-13,6

-5,2

-20,5

-5,7

-17,1

-5,2

-8,4|

-14,8§

-12,0§

Triglicérides6

-1,6

-3,6

-9,8

-2,9

-6,3

-3,2

1,9

-7,0

-3,1

Apolipoproteina B

-11,8

-5,2

-15,7

-4,0

-13,8

-4,4

-6,6|

-11,6§

-9,4§

Colesterol5 lipoproteína de alta densidade

-2,7

1,8

1,6

1,9

-0,5

1,7

-4,5#

-0,3

-2,1

Apolipoproteina AI

2,5

0,3

0,0

1,0

-1,2

0,6

-2,8

-1,0

-1,8

Colesterol5 lipoproteína de baixa densidade/colesterol5 lipoproteína de alta densidade

-13,8

-5,8

-24,1

-6,3

-19,4

-6,2

-7,9|

-17,8§

-13,2§

Total/colesterol5 lipoproteína de alta densidade

-5,5

-4,1

-14,9

-4,3

-10,7

-4,2

-1,4

-10,6§

-6,4

Colesterol5 lipoproteína de não alta densidade/colesterol5 lipoproteína de alta densidade

-7,1

-5,1

-20,8

-5,1

-14,6

-5,1

-2,0

-15,7§

-9,5

Apolipoproteina B/apolipoproteina AI

-8,3

-4,8

-14,6

-3,7

-11,8

-4,2

-3,5

-10,8§

-7.5§

Proteína C reativa de alta sensibilidade

-13,1

-13,4

-13,2

-14,1

-14,1

-13,0

0,4

0,8

-1,1

* Valores médios dos mínimos quadrados. Para triglicerídeos e proteína C reativa de alta sensibilidade, os dados foram transformados em log e a média dos mínimos quadrados calculada usando a retrotransformação por meio da exponenciação dos mínimos quadrados baseados em modelo, significando dados transformados em log.
† As diferenças nos valores médios dos mínimos quadrados para R5 EZ10 menos R10, R10 EZ10 menos R20 E todos os R (5 ou 10) EZ10 menos todos os R (10 ou 20). Para triglicerídeos e proteína C reativa de alta sensibilidade, os valores médios da diferença nos mínimos quadrados são determinados a partir da diferença nos mínimos quadrados médios baseados em modelos transformados de retorno.
‡ Número de pacientes na população completa do conjunto de análises.
# Devido à estratégia de ajuste de multiplicidade pré-especificada, o valor de p de 0,017 associado a essa comparação foi considerado nominalmente significante devido a uma diferença de tratamento não significante observada para a população em geral.
§ p<0,001; ¶ p<0,01; | p<0,05 para diferença especificada entre tratamentos.
Todos os R5,10 + EZ10 = rosuvastatina 5 ou 10 mg + ezetimiba adicionais, agrupados em doses; todos os R10,20 = rosuvastatina 10 ou 20 mg, agrupados em doses
Fonte: BAYS, H. E. et al, estudo ACTE, 2011

O estudo GRAVITY foi um estudo de fase IIIb, aberto, randomizado8, de grupo paralelo, multicêntrico, de 12 semanas, realizado em 111 centros nos EUA, América do Sul e Europa. O objetivo foi comparar a eficácia e a segurança de rosuvastatina 10 mg (RSV10) e 20 mg (RSV20) + ezetimiba 10 mg (EZE10) com as combinações comercialmente disponíveis com dose fixa de sinvastatina 40 mg (SIM40) e 80 mg (SIM80) mais ezetimiba 10 mg, em pacientes com alto risco cardiovascular. Foram randomizados 833 adultos para receber RSV10/EZE10 (n=214), RSV20/EZE10 (n=214), SIM40/EZE10 (n=202) ou SIM80/EZE10 (n=203). A administração concomitante de rosuvastatina 10 ou 20 mg + ezetimiba alcançou melhorias significantes no perfil lipídico10 em pacientes de alto risco versus sinvastatina 40 ou 80 mg mais ezetimiba. As combinações à base de rosuvastatina se mostraram superiores em controlar os parâmetros lipídicos (Tabela 2).

Tabela 2. Alteração percentual média (DP) da linha de base em lipídios, lipoproteínas e hsCRP na semana 12 após 6 semanas de terapia combinada11 (população com intenção de tratar).

 

RSV 10 mg/EZE
10 mg (n=210)

RSV 20 mg/EZE
10 mg (n=204)

SIM 40 mg/EZE
10 mg (n=199)

SIM 80 mg/EZE
10 mg (n=201)

LDL4-C

-59,7 (14,2)a

-63,5 (16,7)b

-55,2 (15,8)

-57,4 (20,5)

HDL7-C

6,4 (13,9)

7,5 (16,4)c

3,9 (12,7)

4,3 (12,6)

Colesterol5 total

-43,0 (11,2)a

-46,6 (12,8)b

-39,6 (12,7)

-41,7 (15,2)

Triglicérides6

-28,9 (23,7)d

-35,0 (24,0)b

-23,0 (28,1)

-25,8 (26,6)

Não HDL7-C

-54,7 (13,7)e

-58,9 (14.9)b

-49,9 (14,7)

-52,4 (18,4)

ApoBf

-46,1 (12,6)a

-49,5 (13,8)b

-42,0 (14,8)

-44,2 (17,2)

ApoA-If

3,8 (13,0)

2,7 (11,5)

1,5 (9,7)

2,1 (10,7)

Colesterol5 total/HDL7-C

-45,5 (13,2)e

-49,5 (13,6)b

-41,3 (13,0)

-43,5 (16,3)

LDL4-C/HDL7-C

-61,5 (15,5)e

-65,3 (16,7)b

-57,1 (14,8)

-58,7 (21,1)

Não HDL7- C/HDL7-C

-56,4 (15,4)e

-60,9 (15,5)b

-51,1 (15,4)

-53,5 (20,2)

ApoB/ApoA-I

-47,4 (13,9)e

-50,2 (14,3)b

-42,5 (14,2)

-44,8 (17,8)

hsCRPg

-25,2

(-99,0, 20295,3)

-34,1

(-97,9, 2368,3)

-28,5

(-91.5, 1611,4)

-30,6

(-94,9, 1270,4)

a p <0,01 vs. SIM 40 mg / EZE 10 mg.
b p <0,001 vs. SIM 40 mg / EZE 10 mg e SIM 80 mg / EZE 10 mg.
c p <0,05 vs. SIM 80 mg / EZE 10 mg e SIM 40 mg / EZE 10 mg.
d p <0,05 vs. SIM 40 mg / EZE 10 mg.
e p <0,001 vs. SIM 40 mg / EZE 10 mg.
f n = 206, 199, 194 e 199 para RSV 10 mg / EZE 10 mg, RSV 20 mg / EZE 10 mg, SIM 40 mg / EZE 10 mg e SIM 80 mg / EZE 10 mg, respectivamente.
g Os valores são mediana (variação) em relação à linha de base: n = 207, 202, 197 e 199 para RSV 10 mg / EZE 10 mg, RSV 20 mg / EZE 10 mg, SIM 40 mg / EZE 10 mg e SIM 80 mg / EZE 10 mg, respectivamente.
RSV10/EZE10, rosuvastatina 10 mg + ezetimiba 10 mg; SIM40/EZE10, sinvastatina 40 mg + ezetimiba 10 mg; RSV20/EZE10, rosuvastatina 20 mg + ezetimiba 10 mg; SIM80/EZE10, sinvastatina 80 mg + ezetimiba 10 mg; C, colesterol5; LDL4, lipoproteína de baixa densidade; ApoB, apolipoproteína B; ApoA-I, apolipoproteína A; HDL7, lipoproteína de alta densidade; hsCRP, proteína C reativa de alta sensibilidade; n, número total de pacientes; p, valores de p favoráveis a associação RSV/EZE
Fonte: BALLANTYNE, C. M. et al, estudo GRAVITY, 2014

Referências bibliográficas:

  • BAYS, H. E. et al. Safety and efficacy of ezetimibe added on to rosuvastatin 5 or 10 mg versus up- titration of rosuvastatin in patients with hypercholesterolemia (the ACTE Study). The American Journal of Cardiology, v. 108, n. 4, p. 523-30, 2011;
  • BALLANTYNE, C. M. et al. Efficacy, safety and effect on biomarkers related to cholesterol and lipoprotein metabolism of rosuvastatin 10 or 20 mg plus ezetimibe 10 mg vs. simvastatin 40 or 80 mg plus ezetimibe 10 mg in high-risk patients: Results of the GRAVITY randomized study. Atherosclerosis, v. 232, n. 1, p. 86-93, 2014.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação: Plenance EZE® tem como princípios ativos a rosuvastatina e a ezetimiba. A rosuvastatina é um inibidor seletivo potente da HMG-CoA redutase, enzima12 responsável pela conversão da 3-hidroxi-3- metilglutaril coenzima A para mevalonato, um precursor do colesterol5. Os triglicérides6 (TG) e o colesterol5 são incorporados no fígado13 à apolipoproteína B (ApoB) e liberados no plasma14 como lipoproteína de densidade muito baixa (VLDL), sendo então distribuídos aos tecidos periféricos. As partículas de VLDL são ricas em TG. A lipoproteína de baixa densidade (LDL4-C), rica em colesterol5, é formada a partir do VLDL, e é captada pelo receptor de LDL4-C no fígado13. A rosuvastatina exerce adicionalmente efeitos sobre os lípides de duas maneiras: aumenta o número de receptores de LDL4 hepáticos, incrementando a captação e o catabolismo15 do LDL4-C, e inibindo a síntese hepática16 de VLDL, reduzindo assim, o VLDL e o LDL4 na superfície celular. A lipoproteína de alta densidade (HDL7), que contém a apoproteína A1 (ApoA-I), está envolvida no transporte do colesterol5 dos tecidos de volta para o fígado13 (transporte reverso de colesterol5), e tem seus níveis aumentados pela medicação.

O envolvimento do LDL4-C na aterogênese está bem documentado. Estudos epidemiológicos demonstraram que níveis elevados de LDL4-C e de TG, assim como baixos de HDL7-C e de ApoA-I estão associados com o aumento do risco de doenças cardiovasculares17 (CV). Estudos de intervenção mostraram os benefícios da redução do LDL4-C e dos TG, e da elevação do HDL7-C nas as taxas de mortalidade18 e de eventos CV.

A ezetimiba inibe de forma seletiva a absorção intestinal de colesterol5 e de fitosterois relacionados. É ativa e potente por via oral, e apresenta mecanismo de ação exclusivo, que se caracteriza pela inibição do transportador de esterol Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsável pela captação intestinal de colesterol5 e de fitosterois. Atua na borda em escova das células19 do intestino delgado20, onde inibe a absorção do colesterol5, reduzindo o aporte de colesterol5 para o fígado13, o que leva à redução do estoque de colesterol5 hepático e ao aumento da depuração do colesterol5 sérico. A ezetimiba não aumenta a excreção de ácido biliar e não inibe a síntese hepática16 de colesterol5. Em um estudo com duração de 2 semanas que envolveu 18 pacientes hipercolesterolêmicos, a ezetimiba inibiu a absorção intestinal de colesterol5 em 54% em comparação com placebo21. As estatinas reduzem a síntese hepática16 de colesterol5. Juntos, esses mecanismos distintos promovem redução complementar do colesterol5.

Estudos pré-clínicos mostraram que a ezetimiba inibiu a absorção do [14C]-colesterol5 sem exercer efeito na absorção de TG, ácidos graxos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol e das vitaminas lipossolúveis A e D.

A associação rosuvastatina/ezetimiba diminui a captação de colesterol5 e de fitosterois no intestino e contribui para incrementar a redução dos níveis séricos do colesterol5 total, LDL4-C, apo B e TG e para elevar o HDL7-C de forma mais intensa do que cada tratamento isoladamente.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção: A rosuvastatina é administrada por via oral na forma ativa, com picos de níveis plasmáticos da rosuvastatina 5 horas após a administração. A absorção aumenta linearmente com a faixa de dose. A meia-vida é de 19 horas, e não aumenta com a elevação da dose. A biodisponibilidade absoluta é de 20%. Ocorre acúmulo mínimo com dose única diária repetida.

Após administração oral, a ezetimiba é rapidamente absorvida e extensivamente conjugada a um glicuronídeo fenólico farmacologicamente ativo (glicuronídeo da ezetimiba), cuja concentração plasmática máxima (Cmáx) média ocorre em 1 a 2 horas; para a ezetimiba a concentração máxima é atingida em 4-12 horas. A biodisponibilidade absoluta da ezetimiba não pode ser determinada porque este agente é praticamente insolúvel em meio aquoso. A administração com alimentos não altera a biodisponibilidade oral.

Plenance EZE® pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição: Aproximadamente 90% da rosuvastatina se liga às proteínas22 plasmáticas, principalmente à albumina23.

A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba estão 99,7% e 88% a 92% ligados às proteínas22 plasmáticas de seres humanos, respectivamente.

Metabolismo24Mais de 90% da atividade inibitória da rosuvastatina sobre a HMG-CoA redutase é atribuída ao princípio ativo. A rosuvastatina sofre metabolismo24 limitado (aproximadamente 10%), principalmente para a forma N desmetila.

A ezetimiba é metabolizada principalmente no intestino delgado20 e no fígado13, pela conjugação do glicuronídeo (reação de fase II) e da excreção biliar. Ocorreu metabolismo24 oxidativo mínimo (reação de fase I) em todas as espécies avaliadas. A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba são os principais derivados detectados no plasma14, constituindo 10-20% e 80-90% do total, respectivamente. A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba são eliminados lentamente do plasma14, e sofrem recirculação êntero-hepática16 significativa. A meia-vida de ambos é de cerca de 22 horas.

Eliminação: Noventa por cento da rosuvastatina é eliminada de forma inalterada nas fezes, sendo o restante excretado pela urina25.

Após administração oral de [14C]-ezetimiba 20 mg, a ezetimiba total respondeu por 93% da radioatividade plasmática total. Aproximadamente, 78% e 11% da carga radioativa foi recuperada nas fezes e na urina25, respectivamente, em um período de coleta de 10 dias. Após 48 horas, os níveis plasmáticos de radioatividade se mostraram indetectáveis.

Foi conduzido estudo farmacocinético de dois períodos e desenho cruzado com voluntários sadios a fim de avaliar a bioequivalência entre a monoterapia Plenance EZE® versus o uso concomitante de rosuvastatina 20 mg e ezetimiba 10mg. O estudo farmacocinético de dois períodos e desenho cruzado mostrou que não houve efeito na área sob a curva (ASC) ou na Cmáx da ezetimiba ou da rosuvastatina ao administrar concomitantemente ezetimiba 10 mg com rosuvastatina 20 mg ou Plenace EZ®.

A ASC média de ezetimiba foi igual ao Plenance EZE® (99% [IC de 90%, 93,79-105,38%].A Cmáx média de ezetimiba foi igual ao Plenance EZE® (105,95% [IC de 90%, 94,94–118,22%].

A ASC média de rosuvastatina foi igual ao Plenance EZE® (102% [IC de 90%, 96,73-108,05%]. A Cmáx média de rosuvastatina foi igual ao Plenance EZE® (99,98% [IC de 90%, 93,04–107,44%].

Populações especiais

Idade e sexo: Não houve efeito clinicamente relevante associado à idade ou ao gênero na farmacocinética da rosuvastatina em adultos. Não há necessidade de ajuste de dose em idosos.
A concentração plasmática da ezetimiba total é cerca de 2 vezes mais elevada nos idosos a partir de 65 anos em comparação com a faixa etária de 18-45 anos. A redução de LDL4-C e o perfil de segurança são comparáveis em idosos e adultos mais jovens. Não é necessário, portanto, ajuste posológico para pacientes26 idosos. A concentração plasmática da ezetimiba é pouco maior (< 20%) em mulheres do que em homens. A redução do LDL4-C e do perfil de segurança é comparável entre homens e mulheres tratados com ezetimiba. Portanto, não é necessário nenhum ajuste de dose com base no sexo.

Raça: Estudos farmacocinéticos com a rosuvastatina mostraram elevação de aproximadamente duas vezes na mediana da ASC em descendentes asiáticos comparados com caucasianos. Uma análise da farmacocinética da rosuvastatina na população não revelou diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética entre caucasianos, hispânicos e negros ou em grupos de afro-caribenhos. A dose inicial de 5 mg de rosuvastatina deve ser considerada para pacientes26 descendentes asiáticos.
Uma metanálise de estudos de farmacocinética da ezetimiba mostrou que não há diferença entre negros e brancos.

Insuficiência renal27: Em estudo que avaliou indivíduos com graus variáveis de insuficiência renal27, a doença renal28 de leve a moderada apresentou pouca influência nas concentrações plasmáticas da rosuvastatina. Entretanto, na insuficiência renal27 grave (depuração de creatinina29 <30 mL/min), ocorreu aumento de 3 vezes na concentração plasmática da rosuvastatina em comparação com o observado em voluntários sadios.
Após administração de 10 mg de ezetimiba a pacientes com depuração de creatinina29 <30 mL/min, a ASC média da ezetimiba total aumentou 1,5 vezes em comparação com indivíduos saudáveis, o que não é considerado clinicamente relevante. Não é necessário ajuste de dose de ezetimiba na presença de insuficiência renal27. Após transplante renal28 com administração de múltiplos fármacos (incluindo ciclosporina), um paciente deste estudo teve exposição à ezetimiba aumentada em 12 vezes.

Insuficiência hepática30: Em estudo que envolveu indivíduos com graus variáveis de insuficiência hepática30, não houve evidência de aumento da exposição à rosuvastatina, exceto em 2 casos de doença hepática16 mais grave (escore de Child-Pugh de 8 e 9), nos quais a exposição sistêmica à rosuvastatina dobrou em comparação com os que apresentavam um grau menor de Child-Pugh. A faixa de dose habitual se aplica a pacientes com insuficiência hepática30 de leve a moderada. Foi observado aumento da exposição sistêmica a rosuvastatina em pacientes com insuficiência hepática30 grave, portanto, o uso de doses superiores a 10 mg deve ser cuidadosamente considerado.
Após a utilização de uma única dose de 10 mg de ezetimiba, a média da ASC para a ezetimiba total aumentou cerca de 1,7 vez em pacientes com insuficiência hepática30 leve (escore Child-Pugh: 5 - 6), em comparação com indivíduos saudáveis. Em estudo de doses múltiplas com duração de 14 dias (10 mg/dia) em pacientes com insuficiência hepática30 moderada (escore de Child-Pugh: 7- 9), a ASC média da ezetimiba total aumentou em torno de 4 vezes no 1º e no 14º dia, em comparação com indivíduos saudáveis. Em razão dos efeitos desconhecidos desta exposição aumentada, a ezetimiba não é recomendada para pacientes26 com insuficiência hepática30 moderada ou grave (escore de Child- Pugh >9). Não é necessário ajuste de dose na insuficiência hepática30 leve.2 (ver item “5. Advertências e Precauções”).

Polimorfismos genéticos: A disponibilidade dos inibidores da HMG-CoA redutase, incluindo a rosuvastatina, envolve o OATP1B1 e as proteínas22 transportadoras BCRP. Em pacientes com polimorfismos genéticos em SLCO1B1 (OATP1B1) e/ou ABCG2 (BCRP) existe maior risco de exposição à rosuvastatina. Polimorfismos individuais de SLCO1B1 c.521CC e ABCG2 c.421AA estão associados com um aumento de exposição (ASC) de aproximadamente 1,6 ou 2,4 vezes, respectivamente, em comparação com os genótipos SLCO1B1 c.521TT ou ABCG2 c.421CC.

Dados de segurança pré-clínica

Os dados pré-clínicos não revelaram danos especiais da rosuvastatina em humanos, tendo como base estudos convencionais de farmacologia31 de segurança, toxicidade32 de dose repetida, genotoxicidade, potencial carcinogênico e toxicidade32 reprodutiva.

CONTRAINDICAÇÕES

Plenance EZE® é contraindicado em pacientes:

  • Com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente deste medicamento;
  • Grávidas e lactantes33 e em mulheres com potencial para engravidar, a menos que estejam adotando precauções contraceptivas adequadas (ver item “5. Advertências e Precauções);
  • Com doença hepática16 ativa, incluindo elevações persistentes e inexplicadas das transaminases séricas e qualquer elevação das transaminases séricas que exceda 3 vezes o limite superior do normal (LSN) (ver item “5. Advertências e Precauções”);
  • Com insuficiência renal27 grave (TFGe < 30 mL/min/1,73 m2).
  • Com miopatia34.

Categoria de risco na gravidez35 X: Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Ácido fusídico: Na terapia com ácido fusídico (ver item “6. Interações Medicamentosas”) existe risco de lesão36 muscular e de rabdomiólise37. Eventos musculares, incluindo rabdomiólise37, foram relatados na experiência pós-comercialização com a administração concomitante de rosuvastatina e do ácido fusídico. O tratamento com Plenance EZE® e ácido fusídico deve ser evitado.

Varfarina: Se Plenance EZE® for acrescentado à terapia com varfarina ou outro anticoagulante38 cumarínico a Razão Normalizada Internacional (RNI) deve ser adequadamente monitorada.

Fibratos: A coadministração de Plenance EZE® com fibratos não foi estudada, portanto, a coadministração de Plenance EZE® e fibratos não é recomendada.

Ciclosporina: Deve-se ter cautela ao prescrever Plenance EZE® para pacientes26 que estejam utilizando ciclosporina. As concentrações de ciclosporina devem ser monitoradas nesses pacientes.

Interações com exames laboratoriais: Plenance EZE® pode provocar aumento dos níveis séricos de CK, bem como de ALT/TGP e AST/TGO além de elevação da glicemia39 e da HbA1c40. Na urina25 pode apresentar proteinúria41 no teste de fita que, na maioria dos casos, diminui ou desaparece espontaneamente com a continuação do tratamento e não é um indicativo de doença renal28 aguda ou progressiva.

Fígado13

Inibidores da HMG-CoA redutase devem ser utilizados com cautela em pacientes que utilizam quantidades excessivas de álcool ou com histórico de doença hepática16. A coadministração de ezetimiba com estatina pode levar a elevações consecutivas das transaminases (≥3 vezes o LSN).Recomenda-se que as enzimas hepáticas42 sejam avaliadas antes e por 12 semanas após o início da terapia com Plenance EZE® e no caso de qualquer elevação da dose, e depois periodicamente (por exemplo, semestralmente).

Considerando que os efeitos da maior exposição à ezetimiba em pacientes com insuficiência hepática30 moderada ou grave não são conhecidos, Plenance EZE® não é recomendado para estes pacientes. Não é necessário ajuste de dose na insuficiência hepática30 leve.

Sistema músculo-esquelético

Inibidores da HMG-CoA redutase estão associados a efeitos musculoesqueléticos como mialgia43, miopatia34 e, raramente, rabdomiólise37. Doses mais altas de inibidores da HMG-CoA redutase utilizadas no período pós-comercialização aumentaram a frequência da rabdomiólise37. Estudos clínicos com ezetimiba não demostraram excesso de miopatia34 ou rabdomiólise37, uma que vez a incidência44 de creatinoquinase (CK) >10 vezes o LSN foi de 0,2% para ezetimiba versus 0,1% para o placebo21, e de 0,1% para ezetimiba coadministrada com uma estatina versus 0,4% para a estatina isoladamente. Porém, na experiência pós-comercialização com ezetimiba foram relatados casos de miopatia34 e de rabdomiólise37, independentemente de causalidade. Todos os pacientes que iniciam tratamento com Plenance EZE® devem ser alertados sobre o risco de miopatia34 e instruídos a relatar imediatamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicada. A presença desses sintomas45 e de nível de CK >10 vezes o LSN indica miopatia34.2 Portanto, deve-se dosar CK sérica nos pacientes que desenvolverem quaisquer sinais46 ou sintomas45 sugestivos de miopatia34 e o tratamento com Plenance EZE® deve ser interrompido se os níveis de CK estiverem >10 vezes o LSN ou se houver diagnóstico47 ou suspeita de miopatia34.

Ocorreram relatos muito raros de miopatia34 necrotizante imunomediada caracterizada clinicamente por fraqueza muscular proximal48 persistente e elevação da CK sérica durante o tratamento ou após a descontinuação de inibidores da HMG-CoA redutase. Testes neuromusculares e sorológicos adicionais podem ser necessários. Tratamento com agentes imunossupressores podem ser requeridos. Foi observado aumento da incidência44 de miosite e miopatia34 em pacientes que estavam recebendo inibidores da HMG-CoA redutase em conjunto com ciclosporina, derivados do ácido fíbrico (genfibrozila e fenofibrato), niacina, antifúngicos do grupo azol e antibióticos macrolídeos. Plenance EZE® deve ser prescrito com cautela para pacientes26 com fatores de risco para miopatia34, como insuficiência renal27, idade avançada e hipotireoidismo49, ou em situações em que pode ocorrer aumento de seus níveis plasmáticos (ver itens “3. Características Farmacológicas” e “6. Interações Medicamentosas”).

Plenance EZE® deve ser suspenso temporariamente em pacientes com uma condição aguda grave sugestiva de miopatia34 ou que predisponha ao desenvolvimento de insuficiência renal27 secundária à rabdomiólise37 (exemplos: sepsis; hipotensão50; cirurgia de grande porte; trauma; alterações metabólicas, endócrinas e eletrolíticas graves; ou convulsões não controladas).

Pâncreas51

Há citações na literatura de aumento do risco de pancreatite52 pelo uso de estatinas, incluindo rosuvastatina, assim como da ezetimiba. No entanto, é difícil confirmar, de forma consistente, a relação de causalidade.

Pneumopatia

Casos excepcionais de doença pulmonar intersticial53 foram relatados com algumas estatinas, especialmente com terapia em longo prazo. Caso haja suspeita de que um paciente desenvolveu doença pulmonar intersticial53, o tratamento com Plenance EZE® deve ser descontinuado até melhor esclarecimento.

Miopatia34 secundária a outros agentes hipolipemiantes

Pacientes que desenvolveram miopatia34 induzida por outras estatinas ou ezetimiba não devem receber Plenance EZE®.

Diabetes Mellitus54

Pacientes tratados com Plenance EZE® podem experimentar aumento dos níveis séricos de HbA1c40 e da glicemia39, que em alguns casos, podem alcançar o limiar de diagnóstico47 de diabetes55, principalmente em pacientes de alto risco para desenvolver diabetes mellitus54 (ver item “9. Reações Adversas”).

Raça

Inibidores da HMG-CoA redutase tem sua exposição aumentada em pacientes asiáticos quando comparados com caucasianos (ver itens “3. Características Farmacológicas” e “8. Posologia e Modo de Usar”). Metanálise de estudos farmacocinéticos da ezetimiba não mostra diferenças farmacocinéticas entre negros e caucasianos.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

O componente rosuvastatina de Plenance EZE® não tem efeito sedativo. O componente ezetimiba de Plenance EZE® não tem estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Porém, certas reações adversas que foram relatadas com ezetimiba podem afetar a capacidade de alguns pacientes para executar essas tarefas. As respostas individuais dos pacientes com Plenance EZE® podem variar (ver item “9. Reações adversas”).

Gravidez35 e Lactação56

A segurança de Plenance EZE® durante a gravidez35 e a lactação56 não foi estabelecida. Mulheres com potencial de engravidar devem usar métodos contraceptivos apropriados (ver item “4. Contraindicações”).

Plenance EZE® deve ser evitada também na fase de lactação56, uma vez que sua segurança não foi estabelecida durante os períodos de gravidez35 e lactação56.

Categoria de risco na gravidez35: X. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Informações importantes sobre um dos componentes do medicamento

Plenance EZE® contém LACTOSE1 e portanto deve ser usado com cautela por pacientes com intolerância a lactose1.

Populações especiais

Idosos: Não há restrição da dose dos inibidores da HMG-CoA redutase nessa faixa etária em comparação com subgrupos populacionais mais jovens. A concentração plasmática da ezetimiba total é, aproximadamente, 2 vezes mais elevada nos idosos (>65 anos) em relação aos mais jovens (18–45 anos de idade), com redução do LDL4-C e perfil de segurança comparáveis entre idosos e jovens. Não é necessário ajuste posológico de Plenance EZE® nos idosos. Como a idade avançada (≥ 65 anos) é um fator predisponente para miopatia34 por estatina, Plenance EZE® deve ser prescrito com cautela a idosos.

Crianças e adolescentes até 17 anos de idade: Não há estudos disponíveis para comprovar a segurança de uso de Plenance EZE® em população de crianças e adolescentes. O uso de Plenance EZE® não é recomendado nessa população.

Insuficiência Renal27A doença renal28 leve a moderada tem pouca influência nas concentrações plasmáticas dos inibidores da HMG-CoA redutase. Como na insuficiência renal27 grave observou-se aumento de 3 vezes na concentração plasmática do inibidor da HMG-CoA redutase em comparação com o observado em voluntários sadios, Plenance EZE® é contraindicado em pacientes com insuficiência renal27 grave (TFGe < 30 mL/min/1,73 m2).

Sexo: Não há diferenças significativas relacionadas ao gênero em relação ao perfil farmacológico, eficácia e segurança de Plenance EZE®, de modo que não é necessário ajuste de dose de Plenance EZE® em função do sexo.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Efeito de medicamentos coadministrados na área sob a curva (ASC) da rosuvastatina

A rosuvastatina não tem interação significativa com o citocromo P450. A rosuvastatina é um substrato para determinadas proteínas22 transportadoras, incluindo o transportador hepático de captação OATP1B1 e o transportador de efluxo BCRP. A administração concomitante com fármacos inibidores dessas proteínas22 pode resultar em maior concentração plasmática de rosuvastatina e maior risco de miopatia34. A ciclosporina pode aumentar a ASC da rosuvastatina em até 7,1 vezes, o atazanavir em 3,1 vezes, o simeprevir em 2,8 vezes, o lopinavir em 2,1 vezes, o clopidogrel em 2 vezes, a genfibrozila em 1,9 vezes, o eltrombopag em 1,6 vezes, o darunavir em 1,5 vezes, o tripanavir, o dronedarona e o itraconazol em 1,4 vezes, e a ezetimiba em 20%. Fosamprenavir/ritonavir, aleglitazar, silimarina, fenofibrato, rifampicina, cetoconazol e fluconazol não interferem na ASC da rosuvastatina. A eritromicina, por sua vez, pode diminuir em 20% a ASC e a baicalina diminuir em 47%.

Quando for necessária a administração de Plenance EZE® concomitante com agentes que aumentam a exposição da rosuvastatina, a dose deste componente deve ser ajustada. Por exemplo, se o risco de aumento de exposição de dose desta estatina for ≥ 2 vezes, deve-se iniciar o tratamento com 5 mg de rosuvastatina. A dose máxima diária de rosuvastatina deve ser ajustada e então a exposição esperada de rosuvastatina provavelmente não excederá aquela de uma dose diária de 40 mg de rosuvastatina quando administrada sem medicamentos que possam interagir. Por exemplo, uma dose de 5 mg de rosuvastatina com ciclosporina leva a aumento de 7,1 vezes a exposição, uma dose de 10 mg de rosuvastatina com ritonavir/atazanavir combinados leva a aumento de 3,1 vezes e uma dose de 20 mg de rosuvastatina com genfibrozila a aumento de 1,9 vezes.

Antiácidos57: A administração simultânea de rosuvastatina com hidróxido de alumínio e hidróxido de magnésio resultou em diminuição da concentração plasmática da rosuvastatina em aproximadamente 50%. Este efeito foi reduzido quando o antiácido58 foi administrado 2 horas após a rosuvastatina. A relevância clínica desta interação não foi estudada. Plenance EZE® deve ser administrado pelo menos duas horas antes ou depois do uso de antiácidos57.

Ácido fusídico: Estudos de interação com rosuvastatina e ácido fusídico não foram conduzidos. Assim como com outras estatinas, eventos musculares relacionados, incluindo rabdomiólise37, foram relatados na experiência pós-comercialização com a administração concomitante de rosuvastatina e ácido fusídico. Os pacientes devem ser rigorosamente monitorados e a suspensão temporária do tratamento com Plenance EZE® pode ser apropriada.

Varfarina: A farmacocinética da varfarina não é significativamente afetada pela rosuvastatina. No entanto, o uso concomitante desses agentes pode resultar em aumento da RNI em comparação com a varfarina isolada. Para pacientes26 em uso de antagonistas da vitamina59 K, recomenda-se a monitorização da RNI tanto no início do tratamento com Plenance EZE®, quanto no caso de modificação de dose e no término do tratamento.

Ciclosporina: A coadministração de rosuvasvatina com ciclosporina não resultou em alterações significativas na concentração plasmática da ciclosporina. O uso concomitante da ciclosporina pode aumentar o risco de miopatia34/rabdomiólise37. Se for necessária a coadministração com Plenance EZE®, a dose de rosuvastatina deve ser limitada a 5mg e de ezetimiba a 10mg, uma vez ao dia.

Inibidores de protease: Incluindo combinações de ritonavir com atazanavir, lopinavir, e/ou tipranavir, o uso concomitante de Plenance EZE® com agentes desta classe pode aumentar a exposição sistêmica à rosuvastatina e deve ser feito com cautela. A dose de rosuvastatina não deve ultrapassar 10mg por dia e o paciente deve ser monitorado quanto à ocorrência de sintomas45 compatíveis com miopatia34.

Fibrato: Em geral, Plenance EZE® deve ser evitado associado a genfibrozila, fenofibrato e outros ácidos fíbricos, pois pode aumentar o risco de miopatia34. A coadministração de Plenance EZE® com fibratos não foi estudada e, portanto, não é recomendada. Se for necessária uma terapia simultânea, considerar utilizar as doses de 5mg ou no máximo 10mg de rosuvastatina e monitorar o paciente para detectar sinais46 e sintomas45 de miopatia34 ou rabdomiólise37 (dor, fraqueza ou sensibilidade muscular). Os fibratos podem aumentar a excreção biliar de colesterol5, levando à colelitíase60. Outra complicação potencial é a ocorrência de colecistopatia.

Outros medicamentos: Não houve interações clinicamente significativas com contraceptivo oral, digoxina e ezetimiba. Em estudos clínicos, a rosuvastatina foi coadministrada com anti- hipertensivos, antidiabéticos e com terapia de reposição hormonal. Não houve evidência de interações medicamentosas clinicamente significativas.

Apesar de estudos clínicos terem demonstrado que a rosuvastatina em monoterapia não reduz a concentração plasmática de cortisol basal ou altere a reserva adrenal, deve-se ter cautela no uso concomitante com fármacos que podem diminuir os níveis ou a atividade de hormônios esteroidais endógenos, tais como cetoconazol, espironolactona e cimetidina.

Efeito de medicamentos coadministrados na ASC da ezetimiba

Em estudos pré-clínicos, a ezetimiba não induziu enzimas de metabolização do citocromo P-450. Não foram observadas interações farmacocinéticas relevantes com medicamentos metabolizados pelas vias 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 do citocromo P-450 ou a N-acetiltransferase.

A ezetimiba não influencia a farmacocinética de: dapsona, dextrometorfano, digoxina, anticoncepcionais orais (etinilestradiol e levonorgestrel), glipizida61, tolbutamida ou midazolam. A cimetidina não afetou a biodisponibilidade da ezetimiba.

Antiácidos57: A administração concomitante de antiácidos57 reduziu a absorção da ezetimiba, embora não tenha exercido efeito sobre a biodisponibilidade. A redução da absorção não foi clinicamente relevante. Devido ao componente rosuvastatina de Plenance EZE®, este deve ser administrado pelo menos duas horas antes ou depois do uso de antiácidos57.

Colestiramina: A administração concomitante de colestiramina reduziu a ASC média da ezetimiba total (ezetimiba + glicuronídeo de ezetimiba) em cerca de 55%. A redução do LDL4-C pela ezetimiba pode ser minimizada por essa interação.

Ciclosporina: Em estudo com oito pacientes submetidos a transplante renal28, com clearance de creatinina29 >50 mL/min e que estavam recebendo dose estável de ciclosporina, uma única dose de 10 mg de ezetimiba resultou em aumento de 3,4 vezes (variação de 2,3 a 7,9 vezes) da ASC média da ezetimiba total em comparação com uma população controle sadia de outro estudo (n= 17). Em estudo específico, um paciente submetido a transplante renal28 com insuficiência renal27 grave (clearance de creatinina29 de 13,2 mL/min/1,73 m2) que utilizava diversos medicamentos, inclusive ciclosporina, houve exposição 12 vezes maior à ezetimiba total em comparação com os controles. Em um estudo cruzado, a administração diária de 20 mg de ezetimiba por 8 dias em concomitância com uma única dose de 100 mg de ciclosporina no 7º dia (n=20) a indivíduos saudáveis resultou em aumento de 15%, em média, na ASC da ciclosporina (variação: ↓10% a ↑51%) em comparação a uma dose única de 100 mg de ciclosporina isoladamente. Portanto, deve-se ter cautela ao prescrever Plenance EZE® para pacientes26 que estejam utilizando ciclosporina. As concentrações de ciclosporina devem ser monitoradas nesses pacientes.

Fibratos: A segurança e a eficácia da ezetimiba coadministrada com fenofibrato foram avaliadas em um estudo clínico; a coadministração da ezetimiba com outros fibratos não foi estudada. Os fibratos podem aumentar a excreção biliar de colesterol5, levando à colelitíase60. A coadministração de Plenance EZE® com fibratos não é recomendada.

Fenofibratos: Em um estudo farmacocinético, a administração concomitante do fenofibrato aumentou a concentração total da ezetimiba em aproximadamente 1,5 vez. Esse aumento não é considerado clinicamente significativo. Devido ao componente rosuvastatina de Plenance EZE®, este não deve ser usado junto com fenofibratos.

Genfibrozila: Em um estudo farmacocinético, a administração concomitante de genfibrozila aumentou a concentração total de ezetimiba em aproximadamente 1,7 vez. Esse aumento não é considerado clinicamente significativo. Não há dados clínicos disponíveis.

Estatinas: Não foram observadas interações farmacocinéticas significantes quando a ezetimiba foi coadministrada com atorvastatina, sinvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina ou rosuvastatina.

Anticoagulantes62: A administração concomitante de ezetimiba (10 mg/dia) não apresentou efeito significativo sobre a biodisponibilidade da varfarina ou o tempo de protrombina63 em um estudo que incluiu doze adultos saudáveis do sexo masculino. Houve relatos pós-comercialização de aumento da RNI pela associação de ezetimiba com varfarina ou fluindiona. A maioria dos pacientes, no entanto, utilizava outros medicamentos.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Conservar em temperatura ambiente (15–30°C), protegido da luz e da umidade. O prazo de validade é de 24 meses a partir da data de fabricação

Após aberto, válido por 30 dias, desde que seguidas estas orientações e mantido em sua embalagem original.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Plenance EZE® 5/10 mg de ezetimiba apresenta-se na cor laranja claro;
Plenance EZE® 10/10 mg de ezetimiba apresenta-se na cor branca e laranja;
Plenance EZE® 20/10 mg de ezetimiba apresenta-se na cor laranja.

As cápsulas duras contêm pó na cor branca a quase branca e comprimidos revestidos circulares na cor branca a quase branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

O paciente deve estar sob dieta redutora de lípides adequada e deve continuá-la durante o tratamento com Plenance EZE®.

Plenance EZE® deve ser administrado por via oral, uma vez ao dia, com ou sem a ingestão de alimentos.

A dose inicial recomendada é de Plenance EZE® 5/10 mg ou Plenance EZE® 10/10 mg, uma vez por dia, com ou sem a ingestão de alimentos.

A terapia deve ser individualizada, podendo ser aumentada até Plenance EZE® 20/10 mg uma vez por dia, com ou sem a ingestão de alimentos, de acordo com os níveis lipídicos desejados, o objetivo recomendado da terapia e a resposta do paciente.

Se necessário, o ajuste de dose pode ser feito em intervalos de 4 semanas.

Hipercolesterolemia3 familiar heterozigótica

Para pacientes26 com hipercolesterolemia3 grave (incluindo hipercolesterolemia3 familiar heterozigótica) ou aqueles pacientes que necessitam atingir metas agressivas de redução de LDL4-C, pode-se considerar uma dose inicial de Plenance EZE® 20/10 mg.

Populações especiais

Idosos: Não é necessário ajuste posológico para pacientes26 idosos.

Insuficiência renal27: Não é necessário ajuste posológico para pacientes26 com insuficiência renal27 leve a moderada. Plenance EZE® é contraindicado em pacientes com insuficiência renal27 grave (TFGe < 30 Ml/min/1,73 m2).

Pacientes com insuficiência hepática30: Não é necessário ajuste posológico para pacientes26 com insuficiência hepática30 leve (escore de Child-Pugh de 5 a 6). Plenance EZE® não é recomendado para pacientes26 com insuficiência hepática30 moderada ou grave.

Etnia: A dose inicial de Plenance EZE® 5/10 mg deve ser considerada para pacientes26 descendentes asiáticos. A dose máxima de segurança de Plenance EZE® em populações asiáticas e seus descendentes é de Plenance EZE® 20/10 mg uma vez ao dia. A literatura tem demonstrado aumento da concentração plasmática deste fármaco64 nesse grupo étnico (ver itens “3. Características Farmacológicas - Propriedades Farmacocinéticas” e “5. Advertências e Precauções”). O aumento da exposição sistêmica deve ser considerado no tratamento de descendentes asiáticos.

Polimorfismo genético: Genótipos de SLCO1B1 (OATP1B1) c.521CC e ABCG2 (BCRP) c.421AA têm sido associados a aumento da exposição à rosuvastatina (ASC) em comparação com SLCO1B1 c.521TT e c.421CC ABCG2. Para os pacientes com genótipo65 c.521CC ou c.421AA, recomenda-se a dose máxima de Plenance EZE® 20/10 mg uma vez ao dia (ver itens “3. Características Farmacológicas”, “5. Advertências e Precauções” e “6. Interações Medicamentosas”). Terapia concomitante: A rosuvastatina é substrato de várias proteínas22 transportadoras (por exemplo: OATP1B1 e BCRP). O risco de miopatia34 (incluindo rabdomiólise37) é maior quando da administração concomitantemente com medicamentos que podem aumentar a concentração plasmática da rosuvastatina devido às interações com essas proteínas22 transportadoras [por exemplo: ciclosporina e alguns inibidores de protease, incluindo combinações de ritonavir com atazanavir, lopinavir, e/ou tipranavir (ver itens “5. Advertências e Precauções” e “6. Interações Medicamentosas”)]. O médico deve consultar informações relevantes sobre esses medicamentos quando planejar a administração conjunta. Medicamentos alternativos devem ser considerados e, se necessário, deve-se proceder à interrupção temporária de Plenance EZE®. Quando a coadministração for inevitável, o benefício e o risco do tratamento concomitante e o ajustes da posologia devem ser cuidadosamente considerados (ver item “6. Interações Medicamentosas”). Plenance EZE® pode aumentar cerca de 15% nos níveis séricos de ciclosporina quando da administração concomitante.

Interações medicamentosas e interações que requerem ajuste de dose: Ver item “6. Interações Medicamentosas”.

Conduta em caso de esquecimento de dose: Não é necessário tomar uma dose esquecida, mas apenas tomar a próxima dose, no horário habitual. Nunca se deve tomar uma dose dobrada para compensar a dose perdida.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

A associação de rosuvastatina com ezetimiba foi avaliada em dois estudos clínicos que, juntos, avaliaram 612 pacientes recebendo esta associação medicamentosa.

No estudo ACTE com duração de 6 semanas, 98 pacientes receberam rosuvastatina 5 mg + ezetimiba 10 mg e 121 pacientes receberam rosuvastatina 10 mg + ezetimiba 10 mg. Todas as doses de rosuvastatina (5 e 10 mg) associadas a ezetimiba 10 mg foram geralmente bem toleradas durante o estudo de 6 semanas. A incidência44 de EA foi semelhante entre as diferentes doses de rosuvastatina (5 e 10 mg) associada a ezetimiba 10 mg e de rosuvastatina (10 e 20 mg) isolada (Tabela 3). Nenhum Evento Adverso (EA) grave relacionado à medicação do estudo foi observado. Interrupções do tratamento relacionadas à associação rosuvastatina/ezetimiba foram secundárias: artralgia66 leve ou moderada, constipação67, mialgia43, dermatite68 alérgica ou eczema69. Apenas 1 paciente do grupo rosuvastatina 5 mg/ezetimiba 10 mg teve aumento de Alanina aminotransferase (ALT) ≥ 3 vezes o Limite Superior do Normal (LSN), sem relação com o tratamento. Apenas 1 paciente do grupo rosuvastatina 20 mg teve aumento assintomático de Creatinoquinase (CK) ≥ 10 vezes o LSN, sem relação com o tratamento. Os EA relacionados ao tratamento mais comuns foram gastrointestinais. Em 10 pacientes do grupo rosuvastatina (5 ou 10 mg)/ezetimiba 10 mg observou-se distensão abdominal (n=1), dor abdominal (n=1), boca70 seca (n=1), náusea71 (n=1), artralgia66 (n=1), dermatite68 (n=1), eczema69 (n=1), constipação67 (n=2) e mialgia43 (n=2). Seis pacientes do grupo rosuvastatina isolada (10 ou 20 mg) apresentaram os seguintes EA relacionados com o fármaco64: obstipação72 (n=2), astenia73 (n=1), fadiga74 (n=1), mialgia43 (n=1) e esfoliação da pele75 (n=1) (Bays HE et al. Am J Cardiol 2011; 108: 523-30).

Tabela 3. Eventos adversos relatados com o tratamento com rosuvastatina 10 ou 20 mg isolada versus rosuvastatina (5 ou 10 mg) associada à ezetimiba 10 mg no estudo ACTE.

Eventos adversos

Rosuvastatina 5-10 mg + Ezetimiba 10 mg
n=221

Rosuvastatina 10-20 mg isolada
n=219

Distensão abdominal

0,5%

0

Dor abdominal

0,5%

0

Boca70 seca

0,5%

0

Náusea71

0,5%

0

Artralgia66

0,5%

0

Dermatite68

0,5%

0

Eczema69

0,5%

0

Constipação67 / obstipação72

0,9%

0,9%

Mialgia43

0,9%

0,5%

Astenia73

0

0,5%

Fadiga74

0

0,5%

Esfoliação da pele75

0

0,5%

EA relacionadas à hepatite76

0

0,9%

Litíase77 biliar

0

0

Elevação de ALT ≥3X

0,5%

0,0%

Elevação de CK ≥10X

0,0%

0,5%

Elevação de CK ≥10X + sintomas45 musculares

0

0

EA, evento adverso

No estudo GRAVITY com duração de 6 semanas, 210 pacientes receberam rosuvastatina 10 mg + ezetimiba 10 mg e 204 pacientes receberam rosuvastatina 20 mg + ezetimiba 10 mg. Os EA ocorreram em cerca de 30% dos pacientes de cada grupo de estudo (Tabela 4). A incidência44 de EA hepático, muscular e renal28 foi baixa em todos os grupos de tratamento, com dois casos de miopatia34 no grupo rosuvastatina 20 mg/ezetimiba 10 mg. Nenhum caso de rabdomiólise37 foi relatado. Os EA mais comuns que levaram à descontinuação do tratamento foram fadiga74, espasmos78 musculares e tontura79, cada um ocorrendo em um paciente de cada grupo. Dezesseis pacientes (2,1%) experimentaram um EA sério durante a terapia combinada11, sendo o mais frequente a angina80 instável (dois pacientes do grupo rosuvastatina 10 mg/ezetimiba 10 mg e três pacientes do grupo sinvastatina 40 mg/ezetimiba 10 mg). Nenhum óbito81 ocorreu durante o estudo (Ballantyne CM et al. Atherosclerosis 2014; 232: 86-93.

Tabela 4. Eventos adversos relatados com o tratamento com rosuvastatina 10 ou 20 mg associada a ezetimiba 10 mg versus sinvastatina 40 ou 80 mg associada a ezetimiba 10 mg no estudo GRAVITY.

Eventos adversos

RSV 10 mg/
EZE 10 mg
(n = 200)

RSV 20 mg/
EZE 10 mg
(n = 191)

SIM 40 mg/
EZE 10 mg
(n = 189)

SIM 80 mg/
EZE 10 mg
(n = 192)

Mialgia43

2%

2,6%

2,1%

1,6%

Nasofaringite

1%

2,6%

1,1%

1,6%

Influenza82

0

2,1%

1,6%

0

Edema83 periférico

0,5%

0

1,1%

2,1%

Miopatia34

0

1%

0

0

Fadiga74

0,5%

0,5%

0,5%

0,5%

Espasmos78 musculares

0,5%

0,5%

0,5%

0,5%

Tontura79

0,5%

0,5%

0,5%

0,5%

Angina80 instável

1%

0

1,6%

0

RSV, Rosuvastatina; EZE, Ezetimiba, SIM, sinvastatina


Para relatar os eventos adversos relacionados ao esquema de tratamento com Plenance EZE®, as seguintes categorias de frequência foram utilizadas

Categoria

Frequência

Muito comum

≥ 10%

Comum

≥ 1% e < 10%

Incomum

≥ 0,1% e < 1%

Raro

≥ 0,01% e < 0,1%

Muito raro

< 0,01%

Desconhecida

Não pode ser estimada pelos dados disponíveis

Dentro de cada grupo de frequência, as reações adversas são apresentadas em ordem decrescente de frequência (Tabela 5).

Tabela 5. Eventos adversos esperados para Plenance EZE®

Categoria de sistemas orgânicos

Comum
(≥ 1% a < 10%)

Incomum
(≥ 0,1% a < 1%)

Desordens musculoesqueléticas e do tecido conectivo84

Mialgia43 Artralgia66

Miopatia34

Espasmos78 musculares

Disfunções gastrointestinais

 

Constipação67 / obstipação72

Distensão abdominal

Dor abdominal

Náusea71

Infecções85 e infestações

Nasofaringite

Influenza82

Desordens de pele e tecido subcutâneo86

-

Dermatite68 Eczema69

Investigacional

-

Elevação de ALT ≥3X

Alterações gerais

-

Boca70 seca

Fadiga74

Edema83 periférico

Tontura79

Desordens cadíacas

-

Angina80 instável

Os eventos adversos observados com a terapia com rosuvastatina isoladamente que não foram observados nos estudos clínicos ACTE e GRAVITY são:

  • Reação comum: cefaleia87, astenia73.
  • Reação incomum: prurido88, exantema89 e urticária90.
  • Reação rara: reações de hipersensibilidade (incluindo angioedema91), rabdomiólise37 e pancreatite52.
  • Efeitos laboratoriais: aumento da HbA1c40.
  • Experiência pós-comercialização: Distúrbios hematológicos
  • Frequência desconhecida: trombocitopenia92.

Distúrbios hepatobiliares93

  • Muito raras: icterícia94 e hepatite76.

Distúrbios músculo-esqueléticos

  • Frequência desconhecida: miopatia34 necrotizante imunomediada.

Distúrbios do sistema nervoso95

  • Muito raras: perda de memória.
  • Frequência desconhecida: neuropatia periférica96.

Distúrbios psiquiátricos

  • Frequência desconhecida: depressão e distúrbios do sono (incluindo insônia e pesadelos).

Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas97

  • Frequência desconhecida: ginecomastia98.

Os eventos adversos observados com a terapia com ezetimiba isoladamente que não foram observados nos estudos clínicos ACTE e GRAVITY são:

Investigações:

  • Incomuns: aumento de gama-glutamiltransferase.

Distúrbios Respiratórios, Torácicos e do Mediastino99:

  • Incomuns: tosse.

Distúrbios Gastrintestinais:

  • Comuns: diarreia100; flatulência.
  • Incomuns: dispepsia101; doença do refluxo gastroesofágico102.

Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo103:

  • Incomuns: dor no pescoço104.

Distúrbios Metabólicos e Nutricionais:

  • Incomuns: diminuição do apetite.

Distúrbios Vasculares105:

  • Incomuns: fogacho; hipertensão106.

Distúrbios Gerais e Condições no Local de Aplicação:

  • Incomuns: dor torácica; dor.

Experiência Pós-comercialização

  • Distúrbios do Sangue107 e Sistema Linfático108: trombocitopenia92.
  • Distúrbios do Sistema Nervoso95: parestesia109.
  • Distúrbios Gastrintestinais: pancreatite52.
  • Distúrbios da Pele e Tecido Subcutâneo86: eritema multiforme110.
  • Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conjuntivo103: rabdomiólise37.
  • Distúrbios Gerais e Condições no Local de Aplicação: astenia73.
  • Distúrbios do Sistema Imunológico111: reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia112, angioedema91, erupções cutâneas113 e urticária90.
  • Distúrbios Hepatobiliares93: hepatite76; colelitíase60; colecistite114.
  • Distúrbios Psiquiátricos: depressão.

Atenção: Este produto é um medicamento que possui nova associação no país e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE

Não há um tratamento específico para a superdosagem. No caso de superdosagem, o paciente deve ser tratado sintomaticamente e devem ser instituídas medidas de suporte conforme a necessidade. É improvável que a hemodiálise115 possa exercer algum efeito benéfico na superdosagem por Plenance EZE®.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS


VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
 

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Farmacêutica Responsável: Cintia Delphino de Andrade – CRF-SP nº: 25.125

Registrado por:
Libbs Farmacêutica Ltda.
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Fabricado por:
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Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Lactose: Tipo de glicídio que possui ligação glicosídica. É o açúcar encontrado no leite e seus derivados. A lactose é formada por dois carboidratos menores, chamados monossacarídeos, a glicose e a galactose, sendo, portanto, um dissacarídeo.
2 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
3 Hipercolesterolemia: Aumento dos níveis de colesterol do sangue. Está associada a uma maior predisposição ao desenvolvimento de aterosclerose.
4 LDL: Lipoproteína de baixa densidade, encarregada de transportar colesterol através do sangue. Devido à sua tendência em depositar o colesterol nas paredes arteriais e a produzir aterosclerose, tem sido denominada “mau colesterol“.
5 Colesterol: Tipo de gordura produzida pelo fígado e encontrada no sangue, músculos, fígado e outros tecidos. O colesterol é usado pelo corpo para a produção de hormônios esteróides (testosterona, estrógeno, cortisol e progesterona). O excesso de colesterol pode causar depósito de gordura nos vasos sangüíneos. Seus componentes são: HDL-Colesterol: tem efeito protetor para as artérias, é considerado o bom colesterol. LDL-Colesterol: relacionado às doenças cardiovasculares, é o mau colesterol. VLDL-Colesterol: representa os triglicérides (um quinto destes).
6 Triglicérides: A principal maneira de armazenar os lipídeos no tecido adiposo é sob a forma de triglicérides. São também os tipos de lipídeos mais abundantes na alimentação. Podem ser definidos como compostos formados pela união de três ácidos graxos com glicerol. Os triglicérides sólidos em temperatura ambiente são conhecidos como gorduras, enquanto os líquidos são os óleos. As gorduras geralmente possuem uma alta proporção de ácidos graxos saturados de cadeia longa, já os óleos normalmente contêm mais ácidos graxos insaturados de cadeia curta.
7 HDL: Abreviatura utilizada para denominar um tipo de proteína encarregada de transportar o colesterol sanguíneo, que se relaciona com menor risco cardiovascular. Também é conhecido como “Bom Colesterol”. Seus valores normais são de 35-50mg/dl.
8 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
9 Doença coronariana: Doença do coração causada por estreitamento das artérias que fornecem sangue ao coração. Se o fluxo é cortado, o resultado é um ataque cardíaco.
10 Perfil lipídico: Exame laboratorial que mede colesterol total, triglicérides, HDL. O LDL é calculado por estes resultados. O perfil lipídico é uma das medidas de risco para as doenças cardiovasculares.
11 Terapia combinada: Uso de medicações diferentes ao mesmo tempo (agentes hipoglicemiantes orais ou um agente hipoglicemiante oral e insulina, por exemplo) para administrar os níveis de glicose sangüínea em pessoas com diabetes tipo 2.
12 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
13 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
14 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
15 Catabolismo: Parte do metabolismo que se refere à assimilação ou processamento da matéria adquirida para fins de obtenção de energia. Diz respeito às vias de degradação, ou seja, de quebra das substâncias. Parte sempre de moléculas grandes, que contêm quantidades importantes de energia (glicose, triclicerídeos, etc). Estas substâncias são transformadas de modo a que restem, no final, moléculas pequenas, pobres em energia ( H2O, CO2, NH3 ), aproveitando o organismo a libertação de energia resultante deste processo. É o contrário de anabolismo.
16 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
17 Doenças cardiovasculares: Doença do coração e vasos sangüíneos (artérias, veias e capilares).
18 Mortalidade: A taxa de mortalidade ou coeficiente de mortalidade é um dado demográfico do número de óbitos, geralmente para cada mil habitantes em uma dada região, em um determinado período de tempo.
19 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
20 Intestino delgado: O intestino delgado é constituído por três partes: duodeno, jejuno e íleo. A partir do intestino delgado, o bolo alimentar é transformado em um líquido pastoso chamado quimo. Com os movimentos desta porção do intestino e com a ação dos sucos pancreático e intestinal, o quimo é transformado em quilo, que é o produto final da digestão. Depois do alimento estar transformado em quilo, os produtos úteis para o nosso organismo são absorvidos pelas vilosidades intestinais, passando para os vasos sanguíneos.
21 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
22 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
23 Albumina: Proteína encontrada no plasma, com importantes funções, como equilíbrio osmótico, transporte de substâncias, etc.
24 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
25 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
26 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
27 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
28 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
29 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
30 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
31 Farmacologia: Ramo da medicina que estuda as propriedades químicas dos medicamentos e suas respectivas classificações.
32 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
33 Lactantes: Que produzem leite; que aleitam.
34 Miopatia: Qualquer afecção das fibras musculares, especialmente dos músculos esqueléticos.
35 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
36 Lesão: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.
37 Rabdomiólise: Síndrome caracterizada por destruição muscular, com liberação de conteúdo intracelular na circulação sanguínea. Atualmente, a rabdomiólise é considerada quando há dano secundário em algum órgão associado ao aumento das enzimas musculares. A gravidade da doença é variável, indo de casos de elevações assintomáticas de enzimas musculares até situações ameaçadoras à vida, com insuficiência renal aguda ou distúrbios hidroeletrolíticos. As causas da rabdomiólise podem ser classificadas em quatro grandes grupos: trauma ou lesão muscular direta, excesso de atividade muscular, defeitos enzimáticos hereditários ou outras condições clínicas.
38 Anticoagulante: Substância ou medicamento que evita a coagulação, especialmente do sangue.
39 Glicemia: Valor de concentração da glicose do sangue. Seus valores normais oscilam entre 70 e 110 miligramas por decilitro de sangue (mg/dl).
40 HbA1C: Hemoglobina glicada, hemoglobina glicosilada, glico-hemoglobina ou HbA1C e, mais recentemente, apenas como A1C é uma ferramenta de diagnóstico na avaliação do controle glicêmico em pacientes diabéticos. Atualmente, a manutenção do nível de A1C abaixo de 7% é considerada um dos principais objetivos do controle glicêmico de pacientes diabéticos. Algumas sociedades médicas adotam metas terapêuticas mais rígidas de 6,5% para os valores de A1C.
41 Proteinúria: Presença de proteínas na urina, indicando que os rins não estão trabalhando apropriadamente.
42 Enzimas hepáticas: São duas categorias principais de enzimas hepáticas. A primeira inclui as enzimas transaminasas alaninoaminotransferase (ALT ou TGP) e a aspartato aminotransferase (AST ou TOG). Estas são enzimas indicadoras do dano às células hepáticas. A segunda categoria inclui certas enzimas hepáticas como a fosfatase alcalina (FA) e a gamaglutamiltranspeptidase (GGT) as quais indicam obstrução do sistema biliar, quer seja no fígado ou nos canais maiores da bile que se encontram fora deste órgão.
43 Mialgia: Dor que se origina nos músculos. Pode acompanhar outros sintomas como queda no estado geral, febre e dor de cabeça nas doenças infecciosas. Também pode estar associada a diferentes doenças imunológicas.
44 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
45 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
46 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
47 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
48 Proximal: 1. Que se localiza próximo do centro, do ponto de origem ou do ponto de união. 2. Em anatomia geral, significa o mais próximo do tronco (no caso dos membros) ou do ponto de origem (no caso de vasos e nervos). Ou também o que fica voltado para a cabeça (diz-se de qualquer formação). 3. Em botânica, o que fica próximo ao ponto de origem ou à base. 4. Em odontologia, é o mais próximo do ponto médio do arco dental.
49 Hipotireoidismo: Distúrbio caracterizado por uma diminuição da atividade ou concentração dos hormônios tireoidianos. Manifesta-se por engrossamento da voz, aumento de peso, diminuição da atividade, depressão.
50 Hipotensão: Pressão sanguínea baixa ou queda repentina na pressão sanguínea. A hipotensão pode ocorrer quando uma pessoa muda rapidamente de uma posição sentada ou deitada para a posição de pé, causando vertigem ou desmaio.
51 Pâncreas: Órgão nodular (no ABDOME) que abriga GLÂNDULAS ENDÓCRINAS e GLÂNDULAS EXÓCRINAS. A pequena porção endócrina é composta pelas ILHOTAS DE LANGERHANS, que secretam vários hormônios na corrente sangüínea. A grande porção exócrina (PÂNCREAS EXÓCRINO) é uma glândula acinar composta, que secreta várias enzimas digestivas no sistema de ductos pancreáticos (que desemboca no DUODENO).
52 Pancreatite: Inflamação do pâncreas. A pancreatite aguda pode ser produzida por cálculos biliares, alcoolismo, drogas, etc. Pode ser uma doença grave e fatal. Os primeiros sintomas consistem em dor abdominal, vômitos e distensão abdominal.
53 Intersticial: Relativo a ou situado em interstícios, que são pequenos espaços entre as partes de um todo ou entre duas coisas contíguas (por exemplo, entre moléculas, células, etc.). Na anatomia geral, diz-se de tecido de sustentação localizado nos interstícios de um órgão, especialmente de vasos sanguíneos e tecido conjuntivo.
54 Diabetes mellitus: Distúrbio metabólico originado da incapacidade das células de incorporar glicose. De forma secundária, podem estar afetados o metabolismo de gorduras e proteínas.Este distúrbio é produzido por um déficit absoluto ou relativo de insulina. Suas principais características são aumento da glicose sangüínea (glicemia), poliúria, polidipsia (aumento da ingestão de líquidos) e polifagia (aumento da fome).
55 Diabetes: Nome que designa um grupo de doenças caracterizadas por diurese excessiva. A mais frequente é o Diabetes mellitus, ainda que existam outras variantes (Diabetes insipidus) de doença nas quais o transtorno primário é a incapacidade dos rins de concentrar a urina.
56 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.
57 Antiácidos: É uma substância que neutraliza o excesso de ácido, contrariando o seu efeito. É uma base que aumenta os valores de pH de uma solução ácida.
58 Antiácido: É uma substância que neutraliza o excesso de ácido, contrariando o seu efeito. É uma base que aumenta os valores de pH de uma solução ácida.
59 Vitamina: Compostos presentes em pequenas quantidades nos diversos alimentos e nutrientes e que são indispensáveis para o desenvolvimento dos processos biológicos normais.
60 Colelitíase: Formação de cálculos no interior da vesícula biliar.
61 Glipizida: Medicamento de uso oral para tratamento do diabetes tipo 2. Estimula a secreção de insulina ligando-se a um receptor específico na célula beta do pâncreas que determina fechamento dos canais de potássio (K+) dependentes de ATP (adenosina-trifosfato), resultando em despolarização da célula. Pertence à classe das sulfoniluréias.
62 Anticoagulantes: Substâncias ou medicamentos que evitam a coagulação, especialmente do sangue.
63 Protrombina: Proteína plasmática inativa, é a precursora da trombina e essencial para a coagulação sanguínea.
64 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
65 Genótipo: Composição genética de um indivíduo, ou seja, os genes que ele tem.
66 Artralgia: Dor em uma articulação.
67 Constipação: Retardo ou dificuldade nas defecações, suficiente para causar desconforto significativo para a pessoa. Pode significar que as fezes são duras, difíceis de serem expelidas ou infreqüentes (evacuações inferiores a três vezes por semana), ou ainda a sensação de esvaziamento retal incompleto, após as defecações.
68 Dermatite: Inflamação das camadas superficiais da pele, que pode apresentar-se de formas variadas (dermatite seborreica, dermatite de contato...) e é produzida pela agressão direta de microorganismos, substância tóxica ou por uma resposta imunológica inadequada (alergias, doenças auto-imunes).
69 Eczema: Afecção alérgica da pele, ela pode ser aguda ou crônica, caracterizada por uma reação inflamatória com formação de vesículas, desenvolvimento de escamas e prurido.
70 Boca: Cavidade oral ovalada (localizada no ápice do trato digestivo) composta de duas partes
71 Náusea: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc.
72 Obstipação: Prisão de ventre ou constipação rebelde.
73 Astenia: Sensação de fraqueza, sem perda real da capacidade muscular.
74 Fadiga: 1. Sensação de enfraquecimento resultante de esforço físico. 2. Trabalho cansativo. 3. Redução gradual da resistência de um material ou da sensibilidade de um equipamento devido ao uso continuado.
75 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.
76 Hepatite: Inflamação do fígado, caracterizada por coloração amarela da pele e mucosas (icterícia), dor na região superior direita do abdome, cansaço generalizado, aumento do tamanho do fígado, etc. Pode ser produzida por múltiplas causas como infecções virais, toxicidade por drogas, doenças imunológicas, etc.
77 Litíase: Estado caracterizado pela formação de cálculos em diferentes regiões do organismo. A composição destes cálculos e os sintomas que provocam variam de acordo com sua localização no organismo (vesícula biliar, ureter, etc.).
78 Espasmos: 1. Contrações involuntárias, não ritmadas, de um ou vários músculos, podendo ocorrer isolada ou continuamente, sendo dolorosas ou não. 2. Qualquer contração muscular anormal. 3. Sentido figurado: arrebatamento, exaltação, espanto.
79 Tontura: O indivíduo tem a sensação de desequilíbrio, de instabilidade, de pisar no vazio, de que vai cair.
80 Angina: Inflamação dos elementos linfáticos da garganta (amígdalas, úvula). Também é um termo utilizado para se referir à sensação opressiva que decorre da isquemia (falta de oxigênio) do músculo cardíaco (angina do peito).
81 Óbito: Morte de pessoa; passamento, falecimento.
82 Influenza: Doença infecciosa, aguda, de origem viral que acomete o trato respiratório, ocorrendo em epidemias ou pandemias e frequentemente se complicando pela associação com outras infecções bacterianas.
83 Edema: 1. Inchaço causado pelo excesso de fluidos no organismo. 2. Acúmulo anormal de líquido nos tecidos do organismo, especialmente no tecido conjuntivo.
84 Tecido conectivo: Tecido que sustenta e conecta outros tecidos. Consiste de CÉLULAS DO TECIDO CONJUNTIVO inseridas em uma grande quantidade de MATRIZ EXTRACELULAR.
85 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
86 Pele e Tecido Subcutâneo: Revestimento externo do corpo composto por PELE, seus acessórios (CABELO, UNHAS, GLÂNDULAS SEBÁCEAS e GLÂNDULAS SUDORÍPARAS) e seus ductos.
87 Cefaleia: Sinônimo de dor de cabeça. Este termo engloba todas as dores de cabeça existentes, ou seja, enxaqueca ou migrânea, cefaleia ou dor de cabeça tensional, cefaleia cervicogênica, cefaleia em pontada, cefaleia secundária a sinusite, etc... são tipos dentro do grupo das cefaleias ou dores de cabeça. A cefaleia tipo tensional é a mais comum (acomete 78% da população), seguida da enxaqueca ou migrânea (16% da população).
88 Prurido: 1.    Na dermatologia, o prurido significa uma sensação incômoda na pele ou nas mucosas que leva a coçar, devido à liberação pelo organismo de substâncias químicas, como a histamina, que irritam algum nervo periférico. 2.    Comichão, coceira. 3.    No sentido figurado, prurido é um estado de hesitação ou dor na consciência; escrúpulo, preocupação, pudor. Também pode significar um forte desejo, impaciência, inquietação.
89 Exantema: Alteração difusa da coloração cutânea, caracterizada por eritema, com elevação das camadas mais superficiais da pele (pápulas), vesículas, etc. Pode ser produzido por uma infecção geralmente viral (rubéola, varicela, sarampo), por alergias a medicamentos, etc.
90 Urticária: Reação alérgica manifestada na pele como elevações pruriginosas, acompanhadas de vermelhidão da mesma. Pode afetar uma parte ou a totalidade da pele. Em geral é autolimitada e cede em pouco tempo, podendo apresentar períodos de melhora e piora ao longo de vários dias.
91 Angioedema: Caracteriza-se por áreas circunscritas de edema indolor e não-pruriginoso decorrente de aumento da permeabilidade vascular. Os locais mais acometidos são a cabeça e o pescoço, incluindo os lábios, assoalho da boca, língua e laringe, mas o edema pode acometer qualquer parte do corpo. Nos casos mais avançados, o angioedema pode causar obstrução das vias aéreas. A complicação mais grave é o inchaço na garganta (edema de glote).
92 Trombocitopenia: É a redução do número de plaquetas no sangue. Contrário de trombocitose. Quando a quantidade de plaquetas no sangue é inferior a 150.000/mm³, diz-se que o indivíduo apresenta trombocitopenia (ou plaquetopenia). As pessoas com trombocitopenia apresentam tendência de sofrer hemorragias.
93 Hepatobiliares: Diz-se do que se refere ao fígado e às vias biliares.
94 Icterícia: Coloração amarelada da pele e mucosas devido a uma acumulação de bilirrubina no organismo. Existem dois tipos de icterícia que têm etiologias e sintomas distintos: icterícia por acumulação de bilirrubina conjugada ou direta e icterícia por acumulação de bilirrubina não conjugada ou indireta.
95 Sistema nervoso: O sistema nervoso é dividido em sistema nervoso central (SNC) e o sistema nervoso periférico (SNP). O SNC é formado pelo encéfalo e pela medula espinhal e a porção periférica está constituída pelos nervos cranianos e espinhais, pelos gânglios e pelas terminações nervosas.
96 Neuropatia periférica: Dano causado aos nervos que afetam os pés, as pernas e as mãos. A neuropatia causa dor, falta de sensibilidade ou formigamentos no local.
97 Mamas: Em humanos, uma das regiões pareadas na porção anterior do TÓRAX. As mamas consistem das GLÂNDULAS MAMÁRIAS, PELE, MÚSCULOS, TECIDO ADIPOSO e os TECIDOS CONJUNTIVOS.
98 Ginecomastia: Aumento anormal de uma ou ambas as glândulas mamárias no homem. Associa-se a diferentes enfermidades como cirrose, tumores testiculares, etc. Em certas ocasiões ocorrem de forma idiopática.
99 Mediastino: Região anatômica do tórax onde se localizam diversas estruturas, dentre elas o coração.
100 Diarréia: Aumento do volume, freqüência ou quantidade de líquido nas evacuações.Deve ser a manifestação mais freqüente de alteração da absorção ou transporte intestinal de substâncias, alterações estas que em geral são devidas a uma infecção bacteriana ou viral, a toxinas alimentares, etc.
101 Dispepsia: Dor ou mal-estar localizado no abdome superior. O mal-estar pode caracterizar-se por saciedade precoce, sensação de plenitude, distensão ou náuseas. A dispepsia pode ser intermitente ou contínua, podendo estar relacionada com os alimentos.
102 Refluxo gastroesofágico: Presença de conteúdo ácido proveniente do estômago na luz esofágica. Como o dito órgão não está adaptado fisiologicamente para suportar a acidez do suco gástrico, pode ser produzida inflamação de sua mucosa (esofagite).
103 Tecido conjuntivo: Tecido que sustenta e conecta outros tecidos. Consiste de CÉLULAS DO TECIDO CONJUNTIVO inseridas em uma grande quantidade de MATRIZ EXTRACELULAR.
104 Pescoço:
105 Vasculares: Relativo aos vasos sanguíneos do organismo.
106 Hipertensão: Condição presente quando o sangue flui através dos vasos com força maior que a normal. Também chamada de pressão alta. Hipertensão pode causar esforço cardíaco, dano aos vasos sangüíneos e aumento do risco de um ataque cardíaco, derrame ou acidente vascular cerebral, além de problemas renais e morte.
107 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
108 Sistema Linfático: Um sistema de órgãos e tecidos que processa e transporta células imunes e LINFA.
109 Parestesia: Sensação cutânea subjetiva (ex.: frio, calor, formigamento, pressão, etc.) vivenciada espontaneamente na ausência de estimulação.
110 Eritema multiforme: Condição aguda, auto-limitada, caracterizada pelo início abrupto de pápulas vermelhas fixas simétricas, algumas evoluindo em lesões em forma de “alvo”. A lesão alvo são zonas concêntricas de alterações de coloração com a área central púrpura ou escura e a externa vermelha. Elas irão desenvolver vesícula ou crosta na zona central após vários dias. Vinte porcento de todos os casos ocorrem na infância.O eritema multiforme geralmente é precipitado pelo vírus do herpes simples, Mycoplasma pneumoniae ou histoplasmose.
111 Sistema imunológico: Sistema de defesa do organismo contra infecções e outros ataques de micro-organismos que enfraquecem o nosso corpo.
112 Anafilaxia: É um tipo de reação alérgica sistêmica aguda. Esta reação ocorre quando a pessoa foi sensibilizada (ou seja, quando o sistema imune foi condicionado a reconhecer uma substância como uma ameaça ao organismo). Na segunda exposição ou nas exposições subseqüentes, ocorre uma reação alérgica. Essa reação é repentina, grave e abrange o corpo todo. O sistema imune libera anticorpos. Os tecidos liberam histamina e outras substâncias. Esse mecanismo causa contrações musculares, constrição das vias respiratórias, dificuldade respiratória, dor abdominal, cãimbras, vômitos e diarréia. A histamina leva à dilatação dos vasos sangüíneos (que abaixa a pressão sangüínea) e o vazamento de líquidos da corrente sangüínea para os tecidos (que reduzem o volume de sangue) o que provoca o choque. Ocorrem com freqüência a urticária e o angioedema - este angioedema pode resultar na obstrução das vias respiratórias. Uma anafilaxia prolongada pode causar arritmia cardíaca.
113 Cutâneas: Que dizem respeito à pele, à cútis.
114 Colecistite: Inflamação aguda da vesícula biliar. Os sintomas mais freqüentes são febre, dor na região abdominal superior direita (hipocôndrio direito), náuseas, vômitos, etc. Seu tratamento é cirúrgico.
115 Hemodiálise: Tipo de diálise que vai promover a retirada das substâncias tóxicas, água e sais minerais do organismo através da passagem do sangue por um filtro. A hemodiálise, em geral, é realizada 3 vezes por semana, em sessões com duração média de 3 a 4 horas, com o auxílio de uma máquina, dentro de clínicas especializadas neste tratamento. Para que o sangue passe pela máquina, é necessária a colocação de um catéter ou a confecção de uma fístula, que é um procedimento realizado mais comumente nas veias do braço, para permitir que estas fiquem mais calibrosas e, desta forma, forneçam o fluxo de sangue adequado para ser filtrado.

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