Maviret

(Bula do profissional de saúde)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Maviret
glecaprevir + pibrentasvir
Comprimido 100 mg + 40 mg

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Comprimido revestido
Caixa mensal dividida em 4 embalagens semanais, cada uma contendo 7 blísteres com 3 comprimidos revestidos cada.

USO ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 12 ANOS

COMPOSIÇÃO

Cada comprimido de Maviret contém:

Excipientes: copovidona, tocofersolana, dióxido de silício, croscarmelose sódica, estearilfumarato de sódio, monocaprilato de propilenoglicol, hipromelose, lactose¹ monoidratada, macrogol, dióxido de titânio e óxido de ferro vermelho.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE²

INDICAÇÕES

Maviret é destinado ao tratamento da infecção³ crônica pelo vírus⁴ da hepatite⁵ C (HCV) genótipos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 em pacientes sem cirrose⁶ e com cirrose⁶ compensada (vide itens “2. RESULTADOS DE EFICÁCIA” e “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”).

RESULTADOS DE EFICÁCIA

A tabela abaixo resume os estudos clínicos conduzidos com Maviret em indivíduos com infecção³ crônica pelo HCV genótipos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6. Para a duração recomendada de tratamento, vide item “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”.

Tabela 1. Estudos clínicos conduzidos com Maviret em indivíduos com infecção³ por HCV genótipos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6.

Valores séricos do RNA do HCV foram mensurados durante os estudos clínicos utilizando o teste de HCV, Roche COBAS AmpliPrep/COBAS TaqMan (versão 2.0), com um limite inferior de quantificação (LIQ) de 15 UI/mL (com exceção dos estudos SURVEYOR-1 e SURVEYOR-2 que utilizaram o teste Rocha COBAS TaqMan com PCR¹³-transcriptase reversa de tempo real (RT-PCR¹³) versão 2.0 com LIQ de 25 UI/mL). A resposta virológica sustentada (RVS12), definida como RNA e HCV menor do que LIQ 12 semanas após o termino do tratamento, foi o desfecho primário em todos os estudos para determinar a faixa de cura do HCV.

Estudos clínicos em indivíduos adultos nunca tratados (NT) ou previamente tratados (PRS-PT) com ou sem cirrose⁶

Dos 2409 indivíduos com doença hepática¹⁴ compensada (com ou sem cirrose⁶) nunca antes tratados (NT) ou previamente tratados com combinação de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir (PRS-PT), a idade média foi de 53 anos (variação: 19 a 88); 73,3% nunca haviam sido tratados (NT), 26,7% já haviam sido tratados com alguma combinação contendo sofosbuvir, ribavirina e/ou (peg)interferon (PRS-PT); 40,3% apresentavam HCV genótipo⁷ 1; 19,8% apresentavam HCV genótipo⁷ 2; 27,8% apresentavam HCV genótipo⁷ 3; 8,1% apresentavam HCV genótipo⁷ 4; 3,4% apresentavam HCV genótipo⁷ 5–6; 13,1% apresentavam idade ≥ 65 anos; 56,6% eram homens; 6,2% eram negros; 12,3% apresentavam cirrose⁶; 4,3% apresentavam insuficiência renal¹⁵ severa ou doença renal⁹ em estágio terminal; 20,0% apresentavam índice de massa corporal¹⁶ de ao menos 30 kg por m²; 7,7% apresentavam coinfecção por HIV¹⁰-1 e os níveis basais medianos de RNA do HCV eram de 6,2 log10 UI/mL.

Indivíduos com infecção³ pelo genótipo⁷ 1, 2, 4, 5 ou 6

A eficácia de Maviret em indivíduos adultos nunca tratados (NT) ou que haviam sido previamente tratados com combinações de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir (PRS-PT) com infecção³ crônica por HCV genótipos 1, 2, 4, 5 ou 6 foi demonstrada em nove estudos utilizando durações de 8 ou 12 semanas: ENDURANCE-1, ENDURANCE-2, ENDURANCE-4, SURVEYOR-1 (Parte 2), SURVEYOR (Parte 1, Parte 2, Parte 4), EXPEDITION-1, EXPEDITION-2, EXPEDITION-4 e EXPEDITION-8.

ENDURANCE-1 foi um estudo randomizado¹⁷ (1:1) e aberto comparando a eficácia de 8 semanas de tratamento com Maviret versus 12 semanas de tratamento em indivíduos não cirróticos com infecção³ pelo genótipo⁷ 1 com monoinfecção com HCV ou coinfectados com HCV/HIV¹⁰-1 (n=33 pacientes). ENDURANCE-2 foi um estudo randomizado¹⁷ (2:1) e controlado por placebo⁸ comparando a segurança de Maviret por 12 semanas versus placebo⁸ equivalente por 12 semanas em indivíduos não cirróticos com infecção³ pelo genótipo⁷ 2. ENDURANCE-4 foi um estudo de braço único¹⁸, aberto, em indivíduos não cirróticos com infecção³ pelos genótipos 4, 5 ou 6. SURVEYOR-2 (Parte 4) incluiu um braço único aberto em pacientes infectados pelos genótipos 2, 4, 5 ou 6 tratados por 8 semanas. EXPEDITION-1 foi um estudo de braço único¹⁸ aberto com indivíduos com cirrose⁶ compensada e infecção³ pelos genótipos 1, 2, 4, 5 ou 6 que receberam tratamento com Maviret por 12 semanas. EXPEDITION-8 foi um estudo de braço único¹⁸ aberto em indivíduos nunca tratados com cirrose⁶ compensada e infecção³ pelos genótipos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 que receberam tratamento com Maviret por 8 semanas. EXPEDITION-2 foi um estudo aberto, em indivíduos coinfectados com HCV genótipos 1 a 6 com HIV¹⁰-1, em que indivíduos sem cirrose⁶ receberam Maviret por 8 semanas e indivíduos com cirrose⁶ receberam Maviret por 12 semanas. EXPEDITION-4 foi um estudo de braço único¹⁸ aberto em indivíduos infectados com genótipo⁷ 1–6 e com doença renal⁹ crônica estágios 4 e 5. Além disso, os braços de tratamento de estudos de Fase 2 que investigaram Maviret utilizando glecaprevir 300 mg e pibrentasvir 120 mg uma vez ao dia foram incluídos (SURVEYOR-1 Parte 2 e SURVEYOR-2 Partes 1–2).

Tabela 2. ENDURANCE-1a, SURVEYOR-1, -2 e EXPEDITION-1, 4 e 8: RVS12 em adultos nunca tratados e previamente tratados com (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir com infecção³ pelo genótipo⁷ 1, 2, 4, 5 ou 6 que receberam a duração recomendada.

Dos indivíduos infectados pelos genótipos 1, 2, 4, 5 ou 6 com doença renal⁹ terminal recrutados no estudo EXPEDITION-4, 97,8% (91/93) atingiram RVS12 sem falha virológica.

Indivíduos com infecção³ pelo genótipo⁷ 1, 2, 4, 5 ou 6 com cirrose⁶ e que receberam 8 semanas de tratamento com Maviret

A segurança e eficácia de Maviret administrado por 8 semanas em indivíduos adultos com HCV GT 1, 2, 4, 5 ou 6, nunca tratados (NT) anteriormente e com cirrose⁶ compensada foram avaliados em um estudo aberto, de braço único (EXPEDITION-8). Dos 280 indivíduos tratados, a idade média foi 60 anos (variação: 34 a 88); 81,8% tinham HCV GT 1; 10% tinham HCV GT 2, 4,6% tinham HCV GT 4; 0,4% tinham HCV GT 5; 3,2% tinham HCV GT 6; 60% eram homens; 9,6% eram negros. A taxa geral de RVS12 foi de 98,2% (275/280). Não houve falha virológica.

Estudos em indivíduos com infecção³ pelo genótipo⁷ 5 ou 6

ENDURANCE-5,6 foi um estudo aberto com 84 indivíduos adultos infectados com HCV GT5 (N = 23) ou GT 6 (N = 61) nunca tratados (TN) ou tratados previamente com combinações de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir (PRS-PT). Indivíduos sem cirrose⁶ receberam Maviret por 8 semanas, e os indivíduos com cirrose⁶ compensada receberam Maviret por 12 semanas.

Dos 84 indivíduos tratados, a idade média foi de 59 anos (variação: 24 a 79); 27% eram infectados pelo genótipo⁷ 5 do HCV, 73% tinham infecção³ pelo genótipo⁷ 6 do HCV; 54% eram mulheres, 30% eram brancos, 68% eram asiáticos; 90% nunca haviam recebido tratamento para HCV; 11% tinham cirrose⁶ compensada.

A taxa geral de RVS12 foi de 97,6% (82/84). A taxa de RVS12 foi de 95,7% (22/23) para indivíduos infectados com GT5 e de 98,4% (60/61) para indivíduos infectados com GT6. Um indivíduo infectado por GT5 que nunca havia sido tratado, sem cirrose⁶, apresentou recidiva¹⁹, e um indivíduo com GT6 nunca tratado anteriormente e com cirrose⁶ compensada apresentou falha virológica durante o tratamento.

Indivíduos com infecção³ pelo genótipo⁷ 3

A eficácia de Maviret em indivíduos com infecção³ pelo HCV genótipo⁷ 3 foi demonstrada nos estudos clínicos ENDURANCE-3 (indivíduos nunca tratados (NT) sem cirrose⁶), EXPEDITION-8 (indivíduos NT com cirrose⁶ compensada) e SURVEYOR-2 Parte 3 (indivíduos sem e com cirrose⁶ e/ou previamente tratados).

Indivíduos com infecção³ por HCV genótipo⁷ 3 também foram incluídos em outros estudos, como os dois estudos regionais asiáticos, VOYAGE-1 e VOYAGE-2.

ENDURANCE-3 foi um estudo parcialmente randomizado²⁰, aberto, controlado por ativo para o tratamento de NT infectados pelo genótipo⁷ 3. Os indivíduos foram randomizados (2:1) para Maviret por 12 semanas ou para combinação de sofosbuvir e daclatasvir por 12 semanas; subsequentemente, o estudo incluiu um terceiro braço (não randomizado²⁰) com Maviret por 8 semanas. EXPEDITION-8 foi um estudo de braço único¹⁸, aberto em indivíduos NT com cirrose⁶ compensada e infecção³ pelos genótipos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 que receberam tratamento com Maviret por 8 semanas. SURVEYOR-2 Parte 3 foi um estudo aberto, que avaliou a eficácia de Maviret em indivíduos não cirróticos e com cirrose⁶ compensada previamente tratados (PRS-PT) por 16 semanas Entre os indivíduos previamente tratados (PRS-PT), 46% (42/91) falharam no tratamento prévio com sofosbuvir.

Tabela 3. ENDURANCE-3: RVS12 em adultos nunca tratados (NT), com infecção³ pelo genótipo⁷ 3, sem cirrose⁶

Tabela 4. SURVEYOR-2 Parte 3 e EXPEDITION-8: RVS12 em adultos com infecção³ pelo genótipo⁷ 3, com ou sem cirrose⁶, que receberam a duração recomendada de tratamento.

Dos indivíduos infectados pelo genótipo⁷ 3 com doença renal⁹ em estágio terminal recrutados no estudo EXPEDITION-4, 100% (11/11) atingiram RVS12.

Indivíduos com infecção³ pelo genótipo⁷ 3b

GT3b é um subtipo de genótipo⁷ reportado em um número relativamente pequeno de pacientes infectados por HCV na China e em alguns países do Sul e Sudeste da Ásia, mas raramente fora dessa região. Os estudos VOYAGE-1 e VOYAGE-2 foram conduzidos na China, Cingapura e Coréia do Sul em adultos genótipo⁷ 1–6 do HCV, sem cirrose⁶ (VOYAGE-1) ou com cirrose⁶ compensada (VOYAGE-2) nunca antes tratados (TN) ou previamente tratados (PRS-PT). Todos os indivíduos sem cirrose⁶ ou com cirrose⁶ compensada receberam 8 ou 12 semanas de Maviret, respectivamente, exceto os indivíduos infectados por GT3, previamente tratados (PRS-PT), que receberam 16 semanas de Maviret. As taxas gerais de RVS12 foram 97,2% (352/362) e 99,4% (159/160) nos estudos VOYAGE-1 e VOYAGE-2, respectivamente.

Entre os indivíduos com GT3b sem cirrose⁶, foi observada uma taxa RVS12 numericamente mais baixa de 58,3% (7/12) [62,5% (5/8) para indivíduos TN e 50% (2/4) para indivíduos PRS-PT] em comparação com indivíduos GT3a sem cirrose⁶ (92,9% (13/14)). Três indivíduos com GT3b TN sofreram recidiva¹⁹ e 2 indivíduos com GT3b PRS-PT sofreram falha virológica durante o tratamento. Entre os indivíduos com cirrose⁶ compensada, a taxa geral de RVS12 em indivíduos infectados com GT3b foi de 87,5% (7/8) [85,7% (6/7) em indivíduos TN e 100% (1/1) em indivíduos PRS-PT] e 100% (6/6) para indivíduos infectados com GT3a. Um indivíduo com GT3b TN apresentou recidiva¹⁹.

Taxa de RVS12 geral dos estudos clínicos em adultos nunca tratados ou que receberam tratamento, com ou sem cirrose⁶

Dentre todos os pacientes, com relação a função renal⁹, estadiamento da cirrose⁶ ou coinfecção por HIV¹⁰- 1, que nunca foram tratados ou previamente tratados com combinações de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir (PRS-PT) que receberam a duração recomendada do tratamento, 97,5% (1395/1431) atingiram RVS12 geral, enquanto que 0,2% (3/1431) apresentaram falha virológica durante o tratamento e 0,9% (12/1407) apresentaram recidiva¹⁹ após o tratamento.

Em indivíduos nunca tratados (NT), sem cirrose⁶, que receberam a duração de tratamento recomendada de 8 semanas, 97,5% (749/768) alcançaram RVS12, enquanto que 0,1% (1/768) teve falha virológica durante o tratamento e 0,7% (5/755) tiveram recidiva¹⁹ pós-tratamento.

Em indivíduos que receberam tratamento com combinações de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir (PRS-PT), sem cirrose⁶, que receberam a duração de tratamento recomendada, 98,2% (215/219) alcançaram RVS12, enquanto 0,5% (1/219) teve falha virológica em tratamento e 1,4% (3/218) apresentaram recidiva¹⁹ pós-tratamento.

Nos indivíduos que nunca foram tratados ou previamente tratados com combinações de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir (PRS-PT) com cirrose⁶ compensada que receberam a duração de tratamento recomendada, 97,1% (431/444) alcançaram RVS12 (dentre os quais 97,7% [335/343] de indivíduos nunca tratados atingiram RVS12), enquanto que 0,2% (1/444) apresentou falha virológica em tratamento e 0,9% (4/434) apresentou recidiva¹⁹ pós-tratamento.

Estudos clínicos em indivíduos adultos previamente tratados com inibidores de NS5A e/ou de protease com ou sem cirrose⁶

MAGELLAN-1 foi um estudo randomizado¹⁷, de múltiplas partes, aberto em 141 indivíduos com infecção³ pelos genótipos 1 ou 4 que apresentaram falha para regime anteriores contendo inibidores de NS5A e/ou de NS3/4A. A Parte 1 (n=50) foi um estudo randomizado¹⁷ que explorou 12 semanas de 300 ou 200 mg de glecaprevir e 120 ou 80 mg de pibrentasvir, com e sem ribavirina (apenas dados de 300 mg de glecaprevir mais 120 mg de pibrentasvir sem ribavirina foram incluídos na análise). A Parte 2 (n=91) randomizou indivíduos com infecção³ pelos genótipos 1 ou 4, com ou sem cirrose⁶, para 12 ou 16 semanas de tratamento com Maviret.

Dos 42 indivíduos infectados pelo genótipo⁷ 1, tratados nas Partes 1 e 2 do estudo, que haviam sido previamente tratados apenas com inibidores de NS5A (tratados por 16 semanas) ou com inibidores de protease NS3/4A (tratados por 12 semanas), a idade média foi de 58 anos (variação: 34 a 70 anos); 40% haviam sido tratados com inibidores de NS5A, 60% haviam sido previamente tratados apenas com inibidores de protease; 24% apresentavam cirrose⁶; 19% apresentavam idade ≥ 65 anos, 69% eram do sexo masculino; 26% eram negros; 43% apresentavam índice de massa corporal¹⁶ ≥ 30 kg/m²; 67% apresentavam níveis basais de RNA de HCV de pelo menos 1.000.000 UI por mL; 79% apresentavam infecção³ pelo genótipo⁷ do subtipo 1a, 17% apresentavam infecção³ pelo genótipo⁷ do subtipo 1b e 5% apresentavam infecção³ por genótipos não 1a/1b.

Devido às elevadas taxas de falha virológica e resistência aos tratamentos emergentes, os dados gerados não suportam o tratamento de pacientes infectados pelo genótipo⁷ 1 do HCV, que tenham sido previamente tratados pelas duas classes de medicamentos, inibidores de protease NS3/4A e inibidores NS5A.

Tabela 5. MAGELLAN-1: RVS12 em adultos previamente tratados com inibidor de NS5A ou inibidores de protease NS3/4A com ou sem cirrose⁶ compensada que receberam a duração recomendada do tratamento. 

Estudo clínico em receptores de transplante de fígado¹¹ ou rim¹²

MAGELLAN-2 foi um estudo aberto, de braço único, realizado em 100 pacientes adultos que receberam transplante de fígado¹¹ ou rim¹², infectados por HCV genótipos 1 a 6, sem cirrose⁶, tratados com Maviret por 12 semanas. O estudo incluiu pacientes que nunca foram tratados ou que foram previamente tratados com combinações de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir, com exceção dos indivíduos infectados por genótipo⁷ 3, os quais nunca haviam recebido tratamento prévio.

Dos 100 indivíduos tratados, a idade mediana foi de 60 anos (intervalo: 39 a 78); 57% tinham o genótipo⁷ 1 do HCV, 13% tinham o genótipo⁷ 2 do HCV, 24% tinham o genótipo⁷ 3 do HCV, 4% tinham o genótipo⁷ 4 do HCV, 2% tinham o genótipo⁷ 6 do HCV; 75% eram do sexo masculino; 8% eram negros; 80% dos indivíduos eram pacientes transplantados de fígado¹¹ e 20% eram pacientes transplantados de rim¹². Os imunossupressores permitidos para coadministração foram ciclosporina ≤ 100 mg, tacrolimo, sirolimo, everolimo, azatioprina, ácido micofenólico, prednisona e prednisolona.

A taxa geral de RVS12 em indivíduos transplantados foi de 98,0% (98/100). Houve um caso de recidiva¹⁹, e nenhuma falha virológica em tratamento.

Pacientes adultos coinfectados com HCV/HIV¹⁰-1 com ou sem cirrose⁶

EXPEDITION-2 foi um estudo aberto conduzido em 153 pacientes coinfectados com HCV/HIV¹⁰-1. Pacientes não cirróticos receberam Maviret por 8 semanas e indivíduos com cirrose⁶ foram tratados com Maviret por 12 semanas. O estudo incluiu pacientes que nunca haviam recebido tratamento para HCV e pacientes que foram previamente tratados com (peg)IFN, (peg)IFN ± ribavirina, ou sofosbuvir + ribavirina ± (peg)IFN, com exceção de indivíduos infectados por HCV genótipo⁷ 3, os quais eram todos virgens de tratamento. Para pacientes²¹ virgens de tratamento para HIV¹⁰, o critério de inclusão foi a contagem de CD4 ≥ 350 células²²/mm³. Para pacientes²¹ em tratamento estável com antirretroviral, o critério de inclusão foi a carga viral indetectável.

Dos 153 pacientes tratados, a idade média era de 45 anos (intervalo: 23 a 74), 97 apresentavam infecção³ pelo genótipo⁷ 1, 10 pelo genótipo⁷ 2, 26 pelo genótipo⁷ 3, 17 pelo genótipo⁷ 4, 3 pelo genótipo⁷ 6, 10,5% apresentavam cirrose⁶, 83,7% eram do sexo masculino e 16,3% eram negros. 94,1% receberam terapia antirretroviral para o tratamento de HIV¹⁰, 5,9% nunca haviam recebido tratamento com antirretrovirais e 86,9% apresentavam contagem de células²² CD4 ≥ 350 células²²/mm³. Os antirretrovirais para tratamento do HIV¹⁰ previstos nos protocolos de estudos foram TDF (tenofovir), TAF (tenofovir alafenamida), ABC (abacavir), 3TC (lamivudina), FTC (entricitabina), RAL (raltegravir), DTG (dolutegravir), RPV (rilpivirina) e EVG (elvitegravir)/COBI (cobicistate).

A presença de coinfecção pelo HIV¹⁰-1 não afetou a eficácia. Em um estudo dedicado de coinfectados com HIV¹⁰-1 (EXPEDITION-2), a taxa de RVS12 em indivíduos coinfectados com HCV/HIV¹⁰-1 foi de 98% (150/153) com 1 (uma) falha virológica. Entre os indivíduos sem cirrose⁶ que receberam 8 semanas de Maviret, a taxa total de RVS12 foi de 99,3% (136/137), 99,1% (110/111) para indivíduos nunca tratados e 100% (26/26) para indivíduos previamente tratados com combinações de (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir (PRS-PT). Um indivíduo apresentou falha virológica e nenhum apresentou recidiva¹⁹.

A taxa de RVS12 entre os indivíduos coinfectados com HCV/HIV¹⁰-1 dos estudos ENDURANCE-1 e EXPEDITION-2, que não haviam recebido tratamento prévio ou que haviam recebido tratamento com PRS, conforme duração de tratamento recomendada foi de 98,2% (165/168).

Pacientes idosos

Os estudos clínicos de Maviret incluíram 328 pacientes com idade igual ou maior que 65 anos (13,8% do número total de pacientes nos estudos clínicos de Fase 2 e 3). As taxas de respostas observadas nos pacientes com idade ≥ 65 anos (97,9%) foram similares àquelas dos pacientes com idade < 65 anos (97,3%) entre os grupos de tratamento.

Usuários de Drogas Injetáveis (UDI) e aqueles em Tratamento Assistido por Medicamentos (TAM) para transtorno de uso de opioides

A eficácia de Maviret em UDI e aqueles em TAM com infecção³ por HCV GT 1–6 é baseada em dados de estudos de Fase 2 e 3 de adultos e adolescentes nos quais 62 indivíduos foram identificados como UDI atual/recente (definido como auto relato de uso de drogas injetáveis nos últimos 12 meses antes de iniciar Maviret [glecaprevir/pibrentasvir]), 959 indivíduos foram identificados como ex-UDI (definido como auto relato de uso de drogas injetáveis por mais de 12 meses antes de iniciar Maviret [glecaprevir/pibrentasvir]) e 3.282 indivíduos não relataram uso de drogas injetáveis (não UDI); 225 indivíduos relataram o uso concomitante de TAM para transtorno de uso de opioides e 4.098 indivíduos não relataram uso de TAM.

A taxa geral de RVS12 foi de 97,8% (4.147/2.241) em indivíduos ex-UDI/não UDI e 88,7% (55/62) em indivíduos UDI atual/recente; A diferença entre os dois grupos foi primariamente devido a dados faltantes no momento da janela de mensuração da RVS12 no grupo UDI atual/recente. Contudo, as taxas de falha virológica foram similares em ambos os grupos: 1,6% (1/62) nos indivíduos UDI atual/recente e 1,2% (50/4.241) em indivíduos ex-UDI/não UDI.

As taxas de RVS12 também foram similares entre indivíduos em TAM (95,6% [215/225] e aqueles em não TAM (97,7% [4.002/4.098]), com baixas taxas de falha virológica em ambos os grupos, 0,4% (1/225) e 1,3% (52/4.098), respectivamente.

Pacientes pediátricos acima de 12 anos (adolescentes)

DORA parte 1 foi um estudo aberto conduzido para avaliação da segurança e eficácia em adolescentes acima de 12 anos tratados com Maviret por 8, 12 ou 16 semanas. 47 indivíduos foram admitidos no DORA (parte 1). A idade média foi de 14 anos (intervalo: 12 a 17); 79% apresentavam HCV genótipo⁷ 1, 6% HCV genótipo⁷ 2, 9% HCV genótipo⁷ 3, 6% apresentavam HCV genótipo⁷ 4; 55% eram mulheres; 11% eram negros; 77% nunca haviam recebido tratamento para HCV; 23% dos pacientes já haviam sido tratados anteriormente com interferon; 4% eram coinfectados com HIV¹⁰; nenhum apresentava cirrose⁶; o peso médio dos indivíduos era 59 kg (intervalo: 32 a 109 kg). A taxa de RVS12 foi de 100% (47/47). Nenhum indivíduo apresentou falha virológica.

Durabilidade da Resposta Virológica Sustentada

Em um estudo de acompanhamento de longa duração (M13–576), 99,5% (374/376) dos indivíduos adultos que atingiram RVS12 em estudos clínicos anteriores do Maviret mantiveram a RVS até a última visita de acompanhamento (duração mediana de acompanhamento: 35,5 meses), incluindo todos os 87 indivíduos que foram tratados com regime de 8 semanas de Maviret. Dentre os 2 indivíduos que não mantiveram RVS, um indivíduo que foi infectado por uma agulha contaminada ou uso de droga injetável apresentou uma recaída tardia 390 dias após as 12 semanas de tratamento com Maviret; O outro indivíduo apresentou reinfecção com um genótipo⁷ diferente de HCV 191 dias após as 16 semanas de tratamento com Maviret.

Referências bibliográficas

• Forns X, Lee SS, Valdes J, et al. Glecaprevir plus pibrentasvir for chronic hepatitis C virus⁴ genotype 1, 2, 4, 5, or 6 infection in adults with compensated cirrhosis (EXPEDITION-1): a single-arm, open- label, multicentre phase 3 trial. Lancet Infect Dis. 2017 Oct;17(10):1062–1068.
• Poordad F, Felizarta F, Asatryan A, et al. Glecaprevir and pibrentasvir for 12 weeks for hepatitis C virus⁴ genotype 1 infection and prior direct-acting antiviral treatment. Hepatology. 2017 Aug;66(2):389- 397.
• Rockstroh JK, Lacombe K, Viani RM, et al. Efficacy and safety of glecaprevir/pibrentasvir in patients coinfected with hepatitis c virus⁴ and human immunodeficiency virus⁴ type 1: the expedition-2 study. Clin Infect Dis. 2018;67(7):1010–1017.
• Reau N, Kwo PY, Rhee S, et al. Glecaprevir/pibrentasvir treatment in liver or kidney transplant patients with hepatitis c virus⁴ infection. Hepatology. 2018;68(4):1298–1307.
• Brown RS, Buti M, Rodrigues L, et al. Glecaprevir/pibrentasvir for 8 weeks in treatment-naïve patients with chronic HCV genotypes 1–6 and compensated cirrhosis: The EXPEDITION-8 trial. J Hepatol. 2020;72(3):441–449
• Zeuzem S, Foster GR, Wang S, et al. Glecaprevir pibrentasvir for 8 or 12 weeks in HCV genotype 1 or 3 infection. N Engl J Med. 2018;378(4):354–369.
• Asselah T, Kowdley KV, Zadeikis N, et al. Efficacy of Glecaprevir/Pibrentasvir for 8 or 12 Weeks in Patients With Hepatitis C Virus⁴ Genotype 2, 4, 5, or 6 Infection Without Cirrhosis. Clin Gastroenterol Hepatol. 2018 Mar;16(3):417–426.
• Gane E, Lawitz E, Pugatch D, et al. Glecaprevir and Pibrentasvir in Patients with HCV and Severe Renal⁹ Impairment. N Engl J Med. 2017 Oct 12;377(15):1448–1455.
• Kwo PY, Poordad F, Asatryan A, et al. Glecaprevir and pibrentasvir yield high response rates in patients with HCV genotype 1–6 without cirrhosis. J Hepatol. 2017 Aug;67(2):263–271.
• Asselah T, Lee SS, Yao BB, et al. Efficacy and safety of glecaprevir/pibrentasvir in patients with chronic hepatitis C virus⁴ genotype 5 or 6 infection (ENDURANCE-5,6): an open-label, multicentre, phase 3b trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2019 Jan;4(1):45–51.
• Jonas MM, Squires RH, Rhee SM, et al. Pharmacokinetics, safety, and efficacy of glecaprevir/pibrentasvir in adolescents with chronic hepatitis c virus⁴: part 1 of the dora study. Hepatology.2020;71(2):456–462.
• Felizarta F, Aguilar H, Asatryan A et al. Durability of sustained virologic response and liver safety in patients treated with glecaprevir/pibrentasvir: A long-term follow-up study. Presented at: 69th Annual Liver Meeting of the American Association for the Study of Liver Diseases; November 9–13, 2018; San Francisco, California. Poster 0602.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Maviret é um comprimido de combinação em dose fixa contendo os ativos glecaprevir e pibrentasvir, para administração via oral.

glecaprevir: o nome químico do glecaprevir é (3aR,7S,10S,12R,21E,24aR)-7-terc-butil-N-{(1R,2R)-2- (difluorometil)-1-[(1-metilciclopropano-1-sulfonil)carbamoil]ciclopropil}-20,20-difluoro-5,8-dioxo- 2,3,3a,5,6,7,8,11,12,20,23,24a-dodecahidro-1H,10H-9,12-metanociclopenta[18,19][1,10,17,3,6]trioxadiazaciclononadecino[11,12-b]quinoxalina-10-carboxamida hidratada.

Sua fórmula molecular é C38H46F4N6O9S (anidra) e o peso molecular do ativo é de 838,87 g/mol (anidra). O glecaprevir é um pó cristalino²³ branco a quase branco com solubilidade menor do que 0,1 a 0,3 mg/mL na variação de pH de 2 a 7 em 37ºC e é praticamente insolúvel em água mas é moderadamente solúvel em etanol. O glecaprevir apresenta a seguinte estrutura molecular:

pibrentasvir: o nome químico do pibrentasvir é metil {(2S,3R)-1-[(2S)-2-{5-[(2R,5R)-1-{3,5- difluoro-4-[4-(4-fluorofenil)piperidin-1-il]fenil}-5-(6-fluoro-2-{(2S)-1-[N-(metóxicarbonil)-O-metil-L- treonil]pirrolidin-2-il}-1H-benzimidazol-5-il)pirrolidin-2-il]-6-fluoro-1H-benzimidazol-2-il}pirrolidin- 1-il]-3-metóxi-1-oxobutan-2-il}carbamato.

Sua fórmula molecular é C57H65F5N10O8 e o peso molecular do ativo é 1113,18 g/mol. O pibrentasvir é um pó cristalino²³ branco a quase branco a amarelo claro com solubilidade menor do que 0,1 mg/mL na variação de pH de 1 a 7 a 37ºC e é praticamente insolúvel em água mas livremente solúvel em etanol. O pibrentasvir apresenta a seguinte estrutura molecular:

Propriedades farmacodinâmicas

Mecanismo de ação: Maviret é uma combinação em dose fixa de dois agentes antivirais pangenotípicos de ação direta, glecaprevir (inibidor da protease²⁴ NS3/4A) e pibrentasvir (inibidor de NS5A), que atuam em múltiplas etapas do ciclo de vida viral do HCV (vide item “Microbiologia”).

Efeitos no eletrocardiograma²⁵: o efeito de glecaprevir (até 600 mg) com pibrentasvir (até 240 mg) no intervalo QTc foi avaliado durante um estudo de QT controlado por ativo (moxifloxacino, 400 mg). A 20 vezes de glecaprevir e 5 vezes de pibrentasvir acima das concentrações terapêuticas, a combinação de glecaprevir e pibrentasvir não prolongou o intervalo QTc.

Propriedades farmacocinéticas

As propriedades farmacocinéticas dos componentes de Maviret em indivíduos saudáveis são apresentadas na tabela abaixo (Tabela 6). Com base na análise da farmacocinética da população, o estado de equilíbrio médio dos parâmetros farmacocinéticos de glecaprevir e pibrentasvir em pacientes infectados por HCV sem cirrose⁶ é fornecido na Tabela 7.

Tabela 6. Propriedades farmacocinéticas dos componentes de Maviret em indivíduos saudáveis.

Tabela 7. Parâmetros farmacocinéticos de estado de equilíbrio de glecaprevir e pibrentasvir seguido da administração de Maviret em indivíduos infectados pelo HCV sem cirrose⁶.

Em relação aos indivíduos saudáveis (N=230), C_max de glecaprevir foi 51% mais baixa e AUC³²_24,ss foi similar (10% de diferença) em indivíduos infectados pelo HCV sem cirrose⁶; C_max e AUC³²_24,ss de pibrentasvir foram 63% e 34% mais baixos, respectivamente.

Populações especiais

Raça/etnia: nenhum ajuste de dose de Maviret é necessário com base na raça ou etnia.

Gênero/peso: nenhum ajuste de dose de Maviret é necessário com base no sexo ou peso corporal.

Pacientes pediátricos: nenhum ajuste de dose de Maviret é necessário em adolescentes a partir de 12 anos. A exposição de glecaprevir e pibrentasvir em adolescentes foi comparável àquela dos estudos de fase 2/3 em adultos. A farmacocinética de glecaprevir e pibrentasvir não foi estabelecida em crianças menores de 12 anos.

Pacientes idosos: nenhum ajuste de dose de Maviret é necessário para pacientes²¹ idosos. A análise da farmacocinética populacional em pacientes infectados pelo HCV demonstrou que dentre a variação de idade avaliada (12 a 88 anos), a idade não apresentou efeito clinicamente relevante na exposição ao glecaprevir ou pibrentasvir.

Insuficiência renal¹⁵: os valores de AUC³² de glecaprevir e pibrentasvir foram ≤ 56% maiores em indivíduos não infectados com HCV com insuficiência renal¹⁵ leve, moderada, severa ou com doença renal⁹ em estágio terminal que não estavam sob diálise³³ em comparação a indivíduos com a função renal⁹ normal. As AUCs de glecaprevir e pibrentasvir foram similares com ou sem diálise³³ (≤ 18% de diferença) em pacientes dependentes de diálise³³ não infectados pelo HCV. Na análise farmacocinética populacional de indivíduos infectados pelo HCV, valores de AUC³² 86% e 54% maiores de glecaprevir e pibrentasvir, respectivamente, foram observados em pacientes com doença renal⁹ terminal, com ou sem diálise³³, em comparação a indivíduos com função renal⁹ normal.

De forma geral, as alterações nas exposições de Maviret em indivíduos infectados pelo HCV com insuficiência renal¹⁵ com ou sem diálise³³ não foram clinicamente relevantes.

Insuficiência hepática³⁴: na dose clínica, em comparação a indivíduos não infectados por HCV com função hepática¹⁴ normal, a AUC³² de glecaprevir foi 33% maior em indivíduos com Child-Pugh A, 100% maiores em indivíduos com Child-Pugh B, e aumentou para 11 vezes em indivíduos com Child-Pugh C. A AUC³² do pibrentasvir foi similar em indivíduos com Child-Pugh A, 26% maior em indivíduos com Child-Pugh B, e 114% maior em indivíduos com Child-Pugh C.

A análise farmacocinética da população demonstrou que após a administração de Maviret em indivíduos infectados por HCV com cirrose⁶ compensada, a exposição do glecaprevir foi de aproximadamente 2 vezes e a exposição do pibrentasvir foi similar aos indivíduos infectados pelo HCV não cirróticos.

Interações medicamentosas

Os estudos de interação medicamentosa foram realizados com glecaprevir/pibrentasvir e outros medicamentos que provavelmente serão coadministrados com glecaprevir/pibrentasvir e com medicamentos geralmente utilizados como provas para interações farmacocinéticas. As Tabelas 8 e 9 resumem os efeitos farmacocinéticos quando glecaprevir/pibrentasvir foi administrado concomitantemente a outros medicamentos que apresentaram alterações clínicas potencialmente relevantes.

Tabela 8. Interações medicamentosas: alterações nos parâmetros farmacocinéticos de glecaprevir ou pibrentasvir na presença de medicamentos coadministrados.

Tabela 9. Interações medicamentosas: parâmetros farmacocinéticos para medicamentos coadministrados na presença da combinação de glecaprevir/pibrentasvir.

Microbiologia

Mecanismo de ação:

• glecaprevir: o glecaprevir é um inibidor pangenotípico da protease NS3/4A de HCV, a qual é necessária para clivagem proteolítica da poliproteína codificada do HCV (em formas maduras das proteínas²⁶ NS3, NS4A, NS4B, NS5A e NS5B) e essencial para replicação viral. Em um ensaio bioquímico, glecaprevir inibiu a atividade proteolítica de enzimas NS3/4A recombinantes de isolados clínicos de HCV genótipos 1a, 1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a e 6a, com valores de IC50 de 3,5 a 11,3 nM.
• pibrentasvir: pibrentasvir é um inibidor pangenotípico da NS5A de HCV, a qual é essencial para replicação do RNA viral e montagem do vírion. O mecanismo de ação do pibrentasvir foi caracterizado com base na atividade antiviral em culturas celulares e estudos de mapeamento de resistência ao fármaco³⁶.

Atividade antiviral

Os valores de EC50 de glecaprevir e pibrentasvir contra replicons de longa extensão ou quiméricos que codificam NS3 ou NS5A de cepas³⁷ de laboratórios são apresentadas na tabela a seguir:

Tabela 10. Atividade de glecaprevir e pibrentasvir contra replicons de linhas celulares de HCV genótipos 1–6.

Os valores de EC50 de glecaprevir e pibrentasvir contra replicons quiméricos que codificam NS3 ou NS5A de isolados clínicos são apresentados a seguir:

Tabela 11. Atividade de glecaprevir e pibrentasvir contra replicons transientes contendo NS3 ou NS5A de isolados clínicos de HCV genótipos 1–6.

Atividade in vitro combinada: a avaliação da combinação de glecaprevir e pibrentasvir demonstrou não haver antagonismo na atividade antiviral nos ensaios de replicons do HCV genótipo⁷ 1 em cultura celular.

Resistência

Em cultura celular:

Substituições de aminoácidos em NS3 ou NS5A selecionadas em culturas celulares ou importantes para a classe de inibidores foram fenotipicamente caracterizadas em replicons.

Substituições importantes para a classe de inibidores de protease de HCV nas posições 36, 43, 54, 55, 56, 155, 166 ou 170 em NS3 não impactaram a atividades de glecaprevir. Substituições de aminoácidos na posição 168 em NS3 não apresentou impacto no genótipo⁷ 2, enquanto algumas substituições na posição 168 reduziram a suscetibilidade ao glecaprevir em até 55 vezes (genótipos 1, 3, 4), ou reduziram a suscetibilidade em > 100 vezes (genótipo⁷ 6). Algumas substituições na posição 156 reduziram a suscetibilidade ao glecaprevir (genótipos 1 a 4) em > 100 vezes. Substituições na posição de aminoácido 80 não reduziram a suscetibilidade ao glecaprevir com exceção para Q80R no genótipo⁷ 3a, a qual reduziu a suscetibilidade ao glecaprevir em 21 vezes.

Substituições isoladas importantes para a classe de inibidores de NS5A nas posições 24, 28, 30, 31, 58, 92 ou 93 em NS5A em genótipos 1 a 6 não impactaram a atividade de pibrentasvir. Especificamente no genótipo⁷ 3a, A30K ou Y93H não impactou a atividade de pibrentasvir. Algumas combinações de substituições nos genótipos 1a e 3a (incluindo A30K + Y93H no genótipo⁷ 3a) demonstraram reduções na suscetibilidade ao pibrentasvir. No replicon do genótipo⁷ 3b, a presença de polimorfismos de ocorrência natural K30 e M31 em NS5A reduziu a suscetibilidade ao pibrentasvir em 24 vezes em relação à atividade do pibrentasvir no replicon do genótipo⁷ 3a.

Em estudos clínicos

Estudos em indivíduos que nunca foram tratados e indivíduos previamente tratados com (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir, com ou sem cirrose⁶:

Vinte e dois dos aproximadamente 2300 indivíduos tratados com Maviret por 8, 12 ou 16 semanas nos estudos de registro de Fase 2 e 3 apresentaram falha virológica (2 com infecção³ pelo genótipo⁷ 1, 2 pelo genótipo⁷ 2, 18 infectados pelo genótipo⁷ 3).

Dentre os 2 indivíduos infectados pelo genótipo⁷ 1 que apresentaram falha virológica, um apresentou substituições emergentes do tratamento A156V em NS3 e Q30R/L31M/H58D em NS5A e um apresentou Q30R/H58D (enquanto Y93N estava presente no momento basal e após tratamento) em NS5A.

Dos 2 indivíduos com infecção³ pelo genótipo⁷ 2, nenhuma substituição emergente do tratamento foi observada em NS3 ou NS5A (o polimorfismo M31 em NS5A estava presente no momento basal e após tratamento nos dois indivíduos).

Entre os 18 indivíduos com infecção³ pelo genótipo⁷ 3, tratados com Maviret por 8, 12 ou 16 semanas que apresentaram falha virológica, substituições emergentes do tratamento em NS3 Y56H/N, Q80K/R A156G ou Q168L/R foram observadas em 11 indivíduos. A166S ou Q168R estavam presentes no momento basal e após tratamento em 5 indivíduos.

Substituições emergentes do tratamento em NS5A M28G, A30G/K, L31F, P58T ou Y93H foram observadas em 16 indivíduos, e 13 indivíduos apresentaram A30K (n=9) ou Y93H (n=5) no momento basal e após o tratamento.

Estudos em indivíduos com ou sem cirrose⁶ que foram previamente tratados com inibidores de protease NS3/4A e/ou NS5A

Dez dos 113 indivíduos tratados com Maviret no estudo MAGELLAN 1 por 12 ou 16 semanas apresentaram falha virológica.

Dos 10 indivíduos infectados pelo HCV genótipo⁷ 1 com falha virológica, substituições emergentes do tratamento em NS3 V36A/M, R155K/T, A156G/T/V ou D168A/T foram observadas em 7 indivíduos. Cinco dos 10 indivíduos apresentaram combinações de V36M, Y56H, R155K/T ou D168A/E em NS3 no momento basal e após o tratamento. Todos os indivíduos infectados pelo genótipo⁷ 1 com falha virológica apesentaram uma ou mais substituições basais em NS5A L/M28M/T/V, Q30E/G/H/K/L/R, L31M, deleção de P32, H58C/D ou Y93H com substituições adicionais emergentes do tratamento em NS5A M28A/G, P29Q/R, Q30K, H58D ou Y93H observadas em 7 dos indivíduos no momento da falha.

Efeitos dos polimorfismos de aminoácidos de HCV na resposta ao tratamento: uma análise agrupada de indivíduos que nunca foram tratados e que foram previamente tratados com (peg)interferon, ribavirina e/ou sofosbuvir que receberam Maviret nos estudos clínicos de Fase 2 e 3 foi realizada para avaliar a associação entre polimorfismos basais e resultados do tratamento e para descrever as substituições observadas na falha virológica. Polimorfismos basais referentes a uma sequência de referência de subtipo específico nas posições de aminoácidos 155, 156 e 168 em NS3, e 24, 28, 30, 31, 58, 92 e 93 em NS5A foram avaliados e a um limite de detecção de 15% por sequenciamento de próxima geração. Polimorfismos basais em NS3 foram detectados em 1,1% (9/845), 0,8% (3/398), 1,6% (10/613), 1,2% (2/164), 41,9% (13/31) e 2,9% (1/34) dos indivíduos com infecção³ pelo HCV genótipos 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente. Polimorfismos basais em NS5A foram detectados em 26,8% (225/841), 79,8% (331/415), 22,1% (136/615), 49,7% (80/161), 12,9% (4/31) e 54,1% (20/37) dos indivíduos com infecção³ pelos genótipos 1, 2, 3, 4, 5 e 6, respectivamente.

• Genótipos 1, 2, 4, 5 e 6: polimorfismos basais nos genótipos 1, 2, 4, 5 e 6 não impactaram o resultado do tratamento.
• Genótipo⁷ 3: dos 313 indivíduos com infecção³ pelo genótipo⁷ 3 que receberam o tratamento recomendado, polimorfismos basais em NS3 não impactaram o resultado do tratamento. Todos os indivíduos [100% (15/15)] com Y93H em NS5A no momento basal atingiram RVS12. Entre os indivíduos que receberam o tratamento recomendado, 77% (17/22) com A30K em NS5A basal atingiram RVS12. Dentre os indivíduos infectados pelo genótipo⁷ 3 com cirrose⁶ compensada que receberam o tratamento recomendado, 100% (21/21) que apresentaram polimorfismo basal em NS5A atingiram RVS12.

Resistência cruzada: dados in vitro indicam que a maioria das substituições associadas à resistência em NS5A nas posições de aminoácidos 24, 28, 30, 31, 58, 92 ou 93 que conferem resistência ao ombitasvir, daclatasvir, ledipasvir, elbasvir ou velpatasvir permaneceram suscetíveis ao pibrentasvir. O glecaprevir foi totalmente ativo contra substituições associadas à resistência em NS5A, enquanto o pibrentasvir foi totalmente ativo contra substituições associadas à resistência em NS3. Os dois ativos, glecaprevir e pibrentasvir, foram totalmente ativos contra substituições associadas à resistência aos inibidores nucleotídeos e não nucleotídeos de NS5B.

No estudo MAGELLAN-1, indivíduos que falharam à terapia anterior com inibidores de protease NS3/4A e NS5A foram tratados com Maviret por 12 ou 16 semanas. As sequências basais foram analisadas por sequenciamento de próxima geração com limite de detecção de 15%. Um ou mais dos seguintes polimorfismos NS3 foram detectados no basal do estudo em 16% (17/105) dos indivíduos com infecção³ pelo genótipo⁷ 1: R155K/T (n=8) ou D168A/E/N/T/V (n=10). Uma ou mais das substituições a seguir em NS5A foram detectadas em 60% (63/105) dos indivíduos com infecção³ pelo genótipo⁷ 1: K24Q/R (n=4), L/M28A/M/T/V (n=11), Q/R30E/G/H/K/L/Q/R (n=29), L31I/M/V (n=14), H/P/58C/D/P/Q/S/T/Y (n=17), A92E/T (n=2) ou Y93H/N/S (n=23).

Dos 23 indivíduos previamente tratados com inibidor de protease que nunca foram tratados com inibidores de NS5A e que receberam 12 semanas do tratamento, 2 indivíduos apresentaram polimorfismos em NS3 somente, NS5A somente ou NS3+NS5A; todos os 23 indivíduos atingiram RVS12. Dentre os 32 indivíduos previamente tratados com inibidores de NS5A (com ou sem experiência prévia com inibidor de protease) que receberam 16 semanas de tratamento, as taxas de RVS12 foram 100% (1/1), 95,0% (19/20), 25,0% (1/4) e 100% (7/7) dos indivíduos com polimorfismos basais apenas em NS3, apenas em NS5A, NS3+NS5A, ou sem polimorfismos basais em NS3 ou NS5A, respectivamente.

CONTRAINDICAÇÕES

Maviret é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática³⁴ grave (Child-Pugh C) (vide item “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”) e com atazanavir e rifampicina (vide item “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”).

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Risco de reativação do vírus⁴ da hepatite⁵ B (HBV): casos de reativação do vírus⁴ da hepatite⁵ B (HBV), incluindo alguns casos que resultaram em falência hepática¹⁴ ou morte, têm sido reportados durante o tratamento com agentes antivirais de ação direta contra o vírus⁴ da hepatite⁵ C (HCV) em pacientes coinfectados com HBV e HCV. A reativação do HBV é caracterizada por um aumento abrupto na replicação deste vírus⁴, que é manifestado como um aumento nos níveis séricos de DNA do HBV. Em pacientes com infecção³ por HBV resolvida (HBsAg negativo e anti-HBc positivo), o reaparecimento de HBsAg pode ocorrer. A reativação de HBV é frequentemente seguida por níveis anormais dos testes de lesão³⁸ hepática¹⁴, ou seja, aumento dos níveis de aminotransferase e/ou bilirrubina³⁹.

Uma triagem de HBV deve ser realizada em todos os pacientes antes do início do tratamento. Pacientes coinfectados com HBV e HCV, incluindo aqueles com infecção³ passada por HBV, estão sob risco de reativação de HBV e devem ser monitorados e gerenciados de acordo com as práticas clínicas atuais.

Potenciais efeitos do clearance do HCV devido agentes antivirais de ação direta – Efeito da Classe Terapêutica⁴⁰:

Os pacientes podem apresentar melhora da função hepática¹⁴ com o tratamento para HCV resultando em uma melhora no metabolismo²⁹ da glicose⁴¹ pelo fígado¹¹. Em pacientes diabéticos, isso pode levar a um melhor controle da glicose⁴¹. Casos raros de hipoglicemia⁴² sintomática⁴³ foram relatados com o uso de agentes antivirais de ação direta para tratamento de HCV. Dessa forma, recomenda-se monitorar cuidadosamente os níveis de glicose⁴¹ no sangue²⁷ em pacientes diabéticos para determinar se o ajuste de dose da medicação antidiabética é necessário.

Cuidados e advertências para populações especiais:

Pacientes com insuficiência hepática³⁴: Maviret não é recomendado para pacientes²¹ com insuficiência hepática³⁴ (Child-Pugh B).

Uso por idosos: nenhum ajuste de dose de Maviret é necessário para pacientes²¹ idosos. Em estudos clínicos de Maviret, 328 indivíduos apresentavam idade igual ou superior a 65 anos e 47 indivíduos apresentavam idade igual ou superior a 75 anos. Nenhuma diferença na segurança ou eficácia foi observada entre os pacientes idosos e indivíduos mais jovens, e outras experiências clínicas reportadas não identificaram diferenças nas respostas entre pacientes idosos e mais jovens.

População pediátrica: nenhum ajuste de dose de Maviret é necessário em adolescentes a partir de 12 anos. A exposição de glecaprevir e pibrentasvir em adolescentes foi comparável àquela dos estudos de fase 2/3 em adultos. A farmacocinética de glecaprevir e pibrentasvir não foi estabelecida em crianças menores de 12 anos.

Gravidez⁴⁴ e Lactação⁴⁵

Os dados sobre o uso de glecaprevir e pibrentasvir por mulheres grávidas são limitados ou não existem.

Em estudos de reprodução⁴⁶ animal, não foram observados efeitos adversos no desenvolvimento quando componentes de Maviret foram administrados separadamente durante a organogênese em exposições até 53 e 0,07 vezes (ratos e coelhos, respectivamente; glecaprevir) ou 51 e 1,5 vezes (camundongos e coelhos, respectivamente; pibrentasvir) as exposições em humanos na dose recomendada. Não houve efeito com nenhum dos componentes em estudos de desenvolvimento peri/pós-natal de roedores nos quais as exposições sistêmicas (AUC³²) maternas ao glecaprevir e pibrentasvir foram de aproximadamente 47 e 74 vezes, respectivamente, às exposições humanas na dose recomendada.

A toxicidade⁴⁷ materna em coelhos não permitiu a avaliação de glecaprevir em exposições clínicas. Como medida de precaução, não se recomenda o uso de Maviret durante a gravidez⁴⁴.

De acordo com a categoria de risco de fármacos destinados às mulheres grávidas, este medicamento apresenta categoria de risco B: os estudos em animais não demonstraram risco fetal, mas também não há estudos controlados em mulheres grávidas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Lactação⁴⁵: não se sabe se glecaprevir ou pibrentasvir são excretados no leite humano. Dados farmacocinéticos disponíveis em animais demonstraram haver excreção de glecaprevir e pibrentasvir no leite. Um risco para recém-nascidos não pode ser excluído. Deve ser decidido descontinuar o aleitamento ou descontinuar/restringir Maviret levando em consideração o benefício do aleitamento materno⁴⁸ à criança e o benefício da terapia para a mãe.

Fertilidade: não estão disponíveis dados sobre o efeito de glecaprevir e/ou pibrentasvir sobre a fertilidade.

Não foram observados efeitos na ninhada, fertilidade da fêmea ou macho, ou desenvolvimento embrionário inicial em roedores nas maiores doses testadas. Exposições sistêmicas (AUC³²) ao glecaprevir e pibrentasvir foram aproximadamente 63 e 102 vezes maiores, respectivamente, às exposições em humanos nas doses recomendadas.

Carcinogênese e mutagênese: glecaprevir e pibrentasvir não foram genotóxicos em uma série de testes in vitro e in vivo incluindo mutagenicidade bacteriana, aberrações cromossômicas utilizando linfócitos de sangue²⁷ periférico de humanos e ensaio in vivo de micronúcleo de roedores.

Estudos de carcinogenicidade com glecaprevir e pibrentasvir não foram conduzidos, uma vez que não houve achados significativos nos estudos de genotoxicidade ou estudos de toxicidade⁴⁷ geral, e a duração de tratamento ideal para a combinação proposta de glecaprevir e pibrentasvir é inferior a 6 meses.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Maviret não influencia na capacidade de conduzir ou operar máquinas.

Informações importantes sobre um dos componentes do medicamento

Atenção diabéticos: contém AÇÚCAR⁴⁹. Este medicamento contém LACTOSE¹.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Potencial para Maviret afetar outros medicamentos:

O glecaprevir e pibrentasvir são inibidores da glicoproteína (P-gp), proteína de resistência ao câncer⁵⁰ de mama⁵¹ (BCRP), e polipeptídeo de transporte orgânico aniônico (OATP) 1B1/3. A coadministração com Maviret pode aumentar a concentração plasmática de medicamentos que são substratos de P-gp, BCRP, OATP1B1 ou OATP1B3. O glecaprevir e pibrentasvir são inibidores fracos do citocromo P450 (CYP) 3A, CYP1A2 e uridina glucoronosidiltransferase (UGT) 1A1. Não são esperadas interações significativas quando Maviret é coadministrado com substratos de CYP3A, CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A1 ou UGT1A4.

Se Maviret for coadministrado com antagonistas da vitamina⁵² K, recomenda-se monitorar de perto o exame de coagulação⁵³ INR (International Normalized Ratio, INR – padrão internacional no qual a coagulação⁵³ pode ser comparada), devido a possíveis alterações da função hepática¹⁴ durante o tratamento com Maviret.

Potencial para outros medicamentos afetarem Maviret

O glecaprevir e pibrentasvir são substratos de P-gp e/ou BCRP. O glecaprevir é um substrato de OATP1B1/3. A administração concomitante de Maviret com medicamentos inibidores hepáticos de P-gp, BCRP ou OATP1B1/3 pode aumentar as concentrações plasmáticas de glecaprevir e/ou pibrentasvir.

A coadministração de Maviret com medicamentos que induzem P- gp/CYP3A pode diminuir a concentração plasmática de glecaprevir/pibrentasvir.

Interações medicamentosas estabelecidas e potenciais

A Tabela 12 apresenta os efeitos da coadministração de Maviret nas concentrações de medicamentos administrados concomitantemente e o efeito destes fármacos coadministrados em glecaprevir e pibrentasvir [vide item “3. CONTRAINDICAÇÕES” para medicamentos que são contraindicados com Maviret]. Todos os estudos de interação foram realizados em pacientes adultos.

Tabela 12. Interações medicamentosas potencialmente significativas identificadas em estudos de interações medicamentosas que podem requerer alteração de dose.

Medicamentos sem interações clinicamente significativas com Maviret

Nenhum ajuste de dose é necessário quando Maviret é coadministrado com os seguintes medicamentos: abacavir, anlodipino, buprenorfina, cafeína, dextrometorfano, dolutegravir, elvitegravir/cobicistate, entricitabina, felodipino, lamivudina, lamotrigina, losartana, metadona, midazolam, naloxona, noretindrona ou outros contraceptivos contendo apenas progestina, omeprazol, raltegravir, rilpivirina, sofosbuvir, tacrolimo, tenofovir alafenamida, fumarato de tenofovir desoproxila, tolbutamida e valsartana.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Maviret deve ser mantido em temperatura ambiente (15–30°C). Nestas condições, o medicamento apresenta 36 meses de validade.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

O comprimido revestido de liberação imediata contendo 100 mg de glecaprevir e 40 mg de pibrentasvir é apresentado como um comprimido de coloração rosa, revestido, oblongo, biconvexo, com gravação “NXT” em um dos lados.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

As tabelas abaixo (Tabelas 13 e 14) apresentam a duração de tratamento recomendada de Maviret para pacientes²¹ adultos e pediátricos acima de 12 anos, com base na população de pacientes com monoinfecção por HCV e pacientes coinfectados HCV GT1–4/HIV¹⁰-1 com doença hepática¹⁴ compensada (com ou sem cirrose⁶) e com ou sem insuficiência renal¹⁵ incluindo pacientes que recebem diálise³³.

Tabela 13. Duração de tratamento recomendada para pacientes²¹ que nunca foram tratados anteriormente.

Tabela 14. Duração de tratamento recomendada para pacientes²¹ previamente tratados.

Dose de Maviret recomendada para adultos e pacientes pediátricos acima de 12 anos: Maviret é um comprimido de dose fixa de glecaprevir e pibrentasvir.

A dose oral recomendada de Maviret é de 3 comprimidos (300 mg glecaprevir / 120 mg pibrentasvir) por dia, ao mesmo tempo, administrados com alimentação (vide item “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”).

A duração do tratamento para adultos e pacientes pediátricos acima de 12 anos está descrita nas tabelas 13 e 14 acima.

Dosagens especiais

Pacientes com insuficiência renal¹⁵: nenhum ajuste de dose de Maviret é necessário para pacientes²¹ com qualquer grau de insuficiência renal¹⁵ incluindo pacientes em diálise³³ (vide item “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”).

Pacientes com insuficiência hepática³⁴: nenhum ajuste de dose de Maviret é necessário em pacientes com insuficiência hepática³⁴ leve (Child-Pugh A). Maviret não é recomendado para pacientes²¹ com insuficiência hepática³⁴ moderada (Child-Pugh B) e é contraindicado para pacientes²¹ com insuficiência hepática³⁴ grave (Child- Pugh C) (vide itens “4. CONTRAINDICAÇÕES” e “3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS”).

Uso por idosos: nenhum ajuste de dose de Maviret é necessário para pacientes²¹ idosos. Em estudos clínicos de Maviret, 328 indivíduos apresentavam idade igual ou superior a 65 anos e 47 indivíduos apresentavam idade igual ou superior a

75 anos. Nenhuma diferença na segurança ou eficácia foi observada entre os pacientes idosos e indivíduos mais jovens, e outras experiências clínicas reportadas não identificaram diferenças nas respostas entre pacientes idosos e mais jovens.

População pediátrica: nenhum ajuste de dose de Maviret é necessário em adolescentes a partir de 12 anos. A exposição de glecaprevir e pibrentasvir em adolescentes foi comparável àquela dos estudos de fase 2/3 em adultos. A farmacocinética de glecaprevir e pibrentasvir não foi estabelecida em crianças menores de 12 anos.

Pacientes com transplante de fígado¹¹ ou rim¹²: Maviret pode ser utilizado por 12 semanas em pacientes que receberam transplante de fígado¹¹ ou rim¹². Um tratamento com duração de 16 semanas deve ser considerado para pacientes²¹ transplantados para os quais uma duração maior de tratamento é atualmente indicada para não transplantados (vide Tabela 14 do item “9. POSOLOGIA E MODO DE USAR” e item “2. RESULTADOS DE EFICÁCIA”).

Pacientes coinfectados pelos vírus⁴ da hepatite⁵ C genótipos 1 a 4 e HIV¹⁰-1: siga as recomendações de posologia presente nas Tabelas 13 e 14. Para recomendações de administração concomitante a agentes antirretrovirais para o HIV¹⁰, consulte a seção “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”.

Se o paciente se esquecer de tomar a dose de Maviret no período de 18 horas do horário em que normalmente administra o medicamento, o paciente deve ser aconselhado a tomá-lo assim que possível, com alimentação, e tomar a dose seguinte em seu horário usual.

Caso o paciente se esqueça de tomar a dose por mais de 18 horas, o paciente deve ser aconselhado a NÃO tomar a dose esquecida e administrar a dose seguinte em seu horário usual.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

A avaliação de segurança de Maviret em indivíduos com doença hepática¹⁴ compensada (com ou sem cirrose⁶) é derivada dos estudos de registro de Fase 2 e 3 que avaliaram aproximadamente 2300 pacientes adultos infectados por HCV genótipo⁷ 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 que receberam Maviret por 8, 12 ou 16 semanas.

A proporção geral de indivíduos que descontinuaram permanentemente o tratamento em decorrência de reações adversas foi de 0,1% dos pacientes que receberam Maviret.

Nos estudos clínicos de Fase 2 e 3, a reação adversa (evento adverso considerado como possivelmente relacionado pelo investigador) mais comum (ocorreu em mais de 10% dos pacientes) foram cefaleia⁵⁵ e fadiga⁵⁶ em pacientes tratados com Maviret por 8, 12 ou 16 semanas.

As reações adversas observadas com frequência igual ou maior que 5% nos pacientes que receberam Maviret por 8, 12 ou 16 semanas foram cefaleia⁵⁵ (13,2%), fadiga⁵⁶ (11,4%) e náusea⁵⁷ (7,6%). As reações adversas são listadas por frequência definidas como muito comum (> 1/10), comum (>1/100 a ≤1/10), incomum (>1/1000 a ≤1/100), rara (>1/10000 a ≤1/1000) ou muito rara (≤1/10000):

Reação muito comum (> 1/10): fadiga⁵⁶, cefaleia⁵⁵.

Reação comum (>1/100 a ≤1/10): náusea⁵⁷.

Nos pacientes que receberam Maviret e que apresentaram reações adversas, 80% apresentaram reações de gravidade leve (grau 1). No estudo controlado por placebo⁸, as reações adversas ocorreram com frequência similar nos indivíduos tratados por placebo⁸ e nos pacientes tratados com Maviret. No estudo controlado por ativo, as reações adversas ocorreram com frequência similar nos pacientes tratados com sofosbuvir e daclatasvir em comparação aos pacientes tratados com Maviret.

Não houve diferença na segurança geral para pacientes²¹ que receberam Maviret por 8, 12 ou 16 semanas. O tipo e gravidade das reações em pacientes com cirrose⁶ foram comparáveis ao observado em pacientes sem cirrose⁶. O perfil de segurança global em pacientes coinfectados HCV/HIV¹⁰-1 foi similar ao observado em pacientes monoinfectados por HCV.

Reações adversas em pacientes adultos com insuficiência renal¹⁵ severa incluindo pacientes sob diálise³³:

A segurança de Maviret em pacientes com doença renal⁹ crônica (estágios 4 ou 5 incluindo pacientes em diálise³³) com infecção³ por HCV genótipos 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 com doença hepática¹⁴ compensada (com ou sem cirrose⁶) foi avaliada em 104 indivíduos (EXPEDITION-4). As reações adversas mais comuns em pacientes tratados com Maviret por 12 semanas foram prurido⁵⁸ e fadiga⁵⁶. As reações adversas observadas com frequência igual ou maior que 5% nos pacientes que receberam o tratamento com Maviret por 12 semanas foram prurido⁵⁸ (17,3%), fadiga⁵⁶ (11,5%), náusea⁵⁷ (8,7%), astenia⁵⁹ (6,7%) e cefaleia⁵⁵ (5,8%).

Abaixo constam as reações adversas que ocorreram com frequência igual ou maior que 5% em pacientes que receberam Maviret por 12 semanas. As reações adversas são listadas por frequência definidas como muito comum (> 1/10), comum (>1/100 a ≤1/10), incomum (>1/1000 a ≤1/100), rara (>1/10000 a ≤1/1000) ou muito rara (≤1/10000):

Reação muito comum (>1/10): prurido⁵⁸, fadiga⁵⁶.

Reação comum (> 1/100 a ≤1/10): náusea⁵⁷, astenia⁵⁹, cefaleia⁵⁵.

Nos pacientes tratados com Maviret e que relataram uma reação adversa, 55% apresentaram reações de gravidade leve. Nenhum paciente apresentou reações adversas graves. A proporção de indivíduos que descontinuou permanentemente o tratamento devido à ocorrência de reações adversas foi de 1,9%.

Reações adversas em pacientes com transplante de fígado¹¹ ou rim¹²:

A segurança de Maviret foi avaliada em 100 pacientes que realizaram transplante de fígado¹¹ ou rim¹² com infecção³ crônica por HCV genótipos 1, 2, 3, 4 ou 6 sem cirrose⁶ (MAGELLAN-2). O perfil geral de segurança em pacientes transplantados foi comparável ao observado em indivíduos nos estudos de Fase 2 e 3. As reações adversas observadas em 5% ou mais dos indivíduos que receberam Maviret durante 12 semanas foram dor de cabeça⁶⁰ (17%), fadiga⁵⁶ (16%), náusea⁵⁷ (8%) e prurido⁵⁸ (7%). Em indivíduos tratados com Maviret que relataram uma reação adversa, 81% apresentaram reações adversas de gravidade leve. Dois por cento dos indivíduos sofreram uma reação adversa séria, e nenhum indivíduo interrompeu permanentemente o tratamento devido a reações adversas.

Reações adversas em Usuários de Drogas Injetáveis (UDI) e aqueles em Tratamento Assistido por Medicamentos (TAM) para transtorno de uso de opioides

A segurança de Maviret em UDI e aqueles em TAM com infecção³ por HCV GT 1- 6 é baseada em dados de estudos clínicos de Fase 2 e 3 nos quais 62 indivíduos identificados como UDI atual/recente (definido como auto relato de uso de drogas injetáveis nos últimos 12 meses antes do início do Maviret [glecaprevir/pibrentasvir]), 959 indivíduos identificados como ex-UDI (definido como auto relato de uso de drogas injetáveis por mais de 12 meses antes do início do Maviret [glecaprevir/pibrentasvir]), e 3.282 indivíduos não relataram uso de drogas injetáveis(não UDI); 225 indivíduos relataram o uso concomitante de TAM para transtorno de uso de opioides e 4.098 indivíduos não relataram uso de TAM.

A segurança geral de Maviret foi similar entre indivíduos que se auto identificaram como UDI atual/recente, ex-UDI e aqueles que não relataram histórico de uso de drogas injetáveis. A segurança de Maviret também se mostrou similar entre indivíduos que relataram uso concomitante de TAM para transtorno de uso de opioides e aqueles que não relataram uso de TAM.

Reações adversas em pacientes adolescentes (crianças acima de 12 anos):

A segurança de Maviret em indivíduos adolescentes (crianças acima de 12 anos) infectados pelo vírus⁴ da hepatite⁵ C GT 1–6 é baseada nos dados obtidos através do estudo de fase 2/3, aberto, que avaliou 47 pacientes entre 12 e menores que 18 anos, sob tratamento com Maviret por 8 a 16 semanas (DORA parte 1). As reações adversas observadas foram comparáveis às observadas nos estudos clínicos realizados em adultos.

Alterações laboratoriais:

Elevações de bilirrubina³⁹ sérica

Elevações da bilirrubina³⁹ total de pelo menos 2x o limite superior da normalidade (LSN), relacionadas à inibição dos transportadores e metabolismo²⁹ de bilirrubina³⁹ mediadas pelo glecaprevir, foram observadas em 1% dos indivíduos. As elevações da bilirrubina³⁹ foram assintomáticas, transitórias e tipicamente ocorreram precocemente durante o tratamento. As elevações de bilirrubina³⁹ foram predominantemente indiretas e não associadas a elevações da ALT.

Experiência pós comercialização:

As seguintes reações adversas foram identificadas durante o uso após a aprovação de Maviret (glecaprevir/ pibrentasvir). Como essas reações são relatadas voluntariamente em uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com confiança a sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento.

Distúrbios do sistema imunológico⁶¹: angioedema⁶².

Distúrbios da pele⁶³ e tecidos subcutâneos: prurido⁵⁸.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no portal da Anvisa.

SUPERDOSE

A maior dose documentada administrada em pacientes voluntários sadios foi de 1200 mg uma vez ao dia durante 7 dias para glecaprevir e 600 mg uma vez ao dia por 10 dias para pibrentasvir. No caso de superdosagem, o paciente deve ser monitorado para quaisquer sinais⁶⁴ e sintomas⁶⁵ de toxicidade⁴⁷. O tratamento sintomático⁶⁶ apropriado deve ser instituído imediatamente. O glecaprevir e pibrentasvir não são significativamente removidos por hemodiálise⁶⁷.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
 

MS: 1.9860.0013
Farm. Resp.: Carlos E. A. Thomazini - CRF-SP nº 24762

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