Abba

(Bula do profissional de saúde)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Abba
acetato de abiraterona
Comprimido 250 mg

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Comprimido
Embalagem com 120 comprimidos

USO ORAL
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido de Abba contém:

Excipientes: lactose¹ monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, hipromelose, laurilsulfato de sódio, estearato de magnésio, butil-hidroxianisol.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE²

INDICAÇÕES

O medicamento Abba, em combinação com prednisona ou prednisolona e terapia de privação androgênica (agonista³ de hormônio⁴ liberador de gonadotrofina ou castração⁵ cirúrgica), é indicado para:

• o tratamento de pacientes com câncer⁶ de próstata⁷ metastático resistente à castração⁵ (mCRPC) que são assintomáticos ou levemente sintomáticos, após falha à terapia de privação androgênica.

o ftratamento de pacientes com câncer⁶ de próstata⁷ avançado metastático resistente à castração⁵ (mCRPC) e que receberam quimioterapia⁸ prévia com docetaxel.

O medicamento Abba, em combinação com prednisona e terapia de privação androgênica (agonista³ de hormônio⁴ liberador de gonadotrofina ou castração⁵ cirúrgica), é indicado para:

• o tratamento de pacientes com câncer⁶ de próstata⁷ metastático de alto risco, com diagnóstico⁹ recente, não tratados anteriormente com hormônios (mHNPC) ou pacientes que estavam em tratamento hormonal por não mais que três meses e continuam respondendo à terapia hormonal (mHSPC).

RESULTADOS DE EFICÁCIA

A eficácia de acetato de abiraterona foi estabelecida em três estudos clínicos Fase 3 (Estudos 3011, 302, e 301), multicêntricos, randomizados, controlados com placebo¹⁰ em pacientes com câncer⁶ de próstata⁷ metastático de alto risco não tratados anteriormente com hormônio⁴ e câncer⁶ de próstata⁷ metastático e resistente à castração⁵.

O Estudo 3011 incluiu pacientes que foram recentemente diagnosticados (no prazo de 3 meses até a randomização) com câncer⁶ de próstata⁷ metastático não tratados anteriormente com hormônio⁴ e que apresentavam fatores de prognóstico¹¹ de alto risco. O prognóstico¹¹ de alto risco foi definido como tendo pelo menos 2 dos 3 seguintes fatores de risco: (1) escore de Gleason ≥ 8; (2) presença de 3 ou mais lesões¹² na varredura óssea; (3) presença de metástases¹³ viscerais mensuráveis (excluindo a doença linfonodal). No braço ativo, acetato de abiraterona foi administrado em uma dose de 1000 mg ao dia em combinação com uma dose baixa de prednisona 5 mg uma vez ao dia em adição à ADT (agonista³ de LHRH ou orquiectomia¹⁴), que era o tratamento padrão. Os pacientes no braço controle receberam ADT e placebos tanto para acetato de abiraterona como para prednisona.¹

O Estudo 302 incluiu pacientes que não haviam recebido quimioterapia⁸ prévia e eram assintomáticos ou levemente sintomáticos, enquanto que o Estudo 301 incluiu pacientes que já tinham recebido quimioterapia⁸ prévia contendo docetaxel. Em ambos os estudos os pacientes estavam em uso de agonistas de LHRH (hormônio⁴ liberador do hormônio⁴ luteinizante) ou haviam sido submetidos previamente à orquiectomia¹⁴. Nos braços experimentais, acetato de abiraterona foi administrado na dose de 1000 mg ao dia, associado a uma dose baixa de prednisona ou prednisolona de 5 mg duas vezes ao dia. Os pacientes do grupo controle receberam placebo¹⁰ e dose baixa de prednisona ou prednisolona de 5 mg duas vezes ao dia.

Devido ao fato de que as alterações na concentração sérica do Antígeno¹⁵ Prostático Específico (PSA) nem sempre podem prever um benefício clínico, em todos os estudos os pacientes foram mantidos em tratamento com acetato de abiraterona até atingirem critério para descontinuação, conforme especificado para cada estudo abaixo.

Estudo 3011 [pacientes com câncer⁶ de próstata⁷ metastático de alto risco não tratados anteriormente com hormônio⁴ (mHNPC) recentemente diagnosticado ou câncer⁶ de próstata⁷ hormônio⁴-sensível metastático de alto risco (mHSPC)]

No Estudo 3011 (n=1199) a idade mediana dos pacientes incluídos foi de 67 anos.² O “performance status ECOG” (Eastern Cooperative Oncology Group) foi de 0 ou 1 para 97% dos pacientes.³ Foram excluídos os pacientes com hipertensão¹⁶ não controlada, doença cardíaca significativa ou NYHA Classe II ou maior ou insuficiência cardíaca¹⁷.⁴ Os desfechos de eficácia coprimária foram sobrevida¹⁸ global (OS) e sobrevida¹⁸ livre de progressão radiográfica (rPFS).⁵ A mediana do escore basal de dor, medido pelo Formulário Abreviado da Dor (Brief Pain Inventory Short Form (BPISF)) foi 2,0 nos grupos de tratamento e placebo¹⁰.⁶ Além dos desfechos de avaliação coprimária, o benefício também foi avaliado usando tempo para eventos esqueléticos relacionados (ERE), tempo para terapia subsequente para câncer⁶ de próstata⁷, tempo para início de quimioterapia⁸, tempo para progressão de dor e tempo para progressão do PSA.⁷

No Estudo 3011, o tratamento continuou até a progressão da doença, a retirada da permissão, a ocorrência de toxicidade¹⁹ inaceitável ou óbito²⁰.⁸

A sobrevida¹⁸ livre de progressão radiográfica foi definida como o tempo desde a randomização até a ocorrência de progressão radiográfica ou óbito²⁰ por qualquer causa. A progressão radiográfica incluiu progressão por varredura óssea (de acordo com PCWG2 modificado) ou progressão de lesões¹² de tecido²¹ mole por TC ou RNM (de acordo com RECIST 1.1).⁹

Esta análise final da SG foi realizada com base em um ponto de corte (PC) de 15 de agosto de 2018, após 618 mortes relatadas (mediana de acompanhamento de 51,8 meses). Melhoria significativa na SG foi demostrada no grupo AA-P em comparação ao grupo placebo¹⁰, mostrando um efeito consistente e robusto do tratamento em favor do tratamento com AA-P. Além disso, os dados atualizados dos principais desfechos secundários de eficácia (tempo até o início da quimioterapia⁸, tempo até a terapia subsequente para câncer⁶ de próstata⁷, tempo até a progressão da dor, tempo para eventos relacionados ao esqueleto²², tempo para a progressão do antígeno¹⁵ prostático específico [PSA]) foram consistentes com os resultados anteriores e continuam a mostrar o efeito favorável do tratamento com AA-P. Através destes desfechos secundários, foram observados benefícios estatisticamente e clinicamente significativos a favor de AA-P mais ADT.

Análise de desfecho primário de eficácia: Sobrevida¹⁸ Global

O desfecho co-primário de eficácia de SG é definido como o intervalo de tempo a partir da data de randomização até a data de óbito²⁰ por qualquer causa. Os resultados da análise final da SG são apresentados na Tabela 1 e na Figura 1. A partir do PC de 15 de agosto de 2018, foram notificados 618 óbitos: 275 (46%) no grupo AA-P e 343 (57%) no grupo placebo¹⁰. A mediana de tempo de acompanhamento para todos os indivíduos foi de 51,8 meses (PCR3011/Anexo²³ TEFOS08). A razão de risco (RR) para SG foi de 0,661 (intervalo de confiança de 95% [IC]: 0,564, 0,775; p <0,0001), representando uma redução de 34% no risco de morte. A mediana de sobrevida¹⁸ global foi de 53,3 meses no grupo AA-P e 36,5 meses no grupo placebo¹⁰, com uma diferença de 16,8 meses entre as medianas de sobrevida¹⁸ global dos dois grupos

Tabela 1. Sobrevida¹⁸ Global, Análise Estratificada; População com Intenção de Tratamento (Estudo 212082PCR3011)

Nota: + = observação censurada;
NE = Não estimável.
^a O valor de p é derivado de um teste de log-rank estratificado pela pontuação ECOG PS (0/1 ou 2) e visceral (ausente ou presente).
^b A razão de risco é derivada do modelo estratificado de risco proporcional. Razão de risco < 1 favorece AA-P.

Figura 1: Gráfico de Sobrevida¹⁸ Global de Kaplan-Meier; População com Intenção de Tratamento (Estudo 212082PCR3011)

Nota: O acetato de abiraterona indica acetato de abiraterona mais prednisona

Análise de desfecho secundário de eficácia: tempo até o início da quimioterapia⁸

O tempo até o início da quimioterapia⁸ foi definido como o intervalo de tempo a partir da data de randomização até a data de início da quimioterapia⁸ para câncer⁶ de próstata⁷. A informação atualizada da análise final é apresentada na Tabela 2 e na Figura 2. O início da quimioterapia⁸ foi documentado para 25% dos indivíduos do grupo AA-P e 36% dos indivíduos do grupo placebo¹⁰. Houve uma redução de 49% no risco de iniciar a quimioterapia⁸ (RR = 0,508; IC 95%: 0,412, 0,627, p <0,0001). O tempo médio para o início da quimioterapia⁸ não foi alcançado no grupo AA-P e foi de 57,6 meses no grupo placebo¹⁰, demonstrando que o AA-P atrasou a necessidade de início da quimioterapia⁸. A taxa livre de eventos de 60 meses (ou seja, porcentagem dos indivíduos para os quais a quimioterapia⁸ não foi necessária em 5 anos após o início do tratamento do estudo) foi de 66% para AA-P versus 48% para o placebo¹⁰.

Tabela 2: Tempo até o início da quimioterapia⁸ - análise estratificada; População com Intenção de Tratamento (Estudo 212082PCR3011)

Nota: + = observação censurada,
NE = não estimável.
^a O valor de p é derivado do teste de log-rank estratificado pela pontuação ECOG PS (0/1 ou 2) e visceral (ausente ou presente).
^b A razão de risco é derivada do modelo estratificado de risco proporcional. Razão de risco <1 favorece AA-P.

Figura 2: Gráfico de tempo até o início da quimioterapia⁸ de Kaplan-Meier; População com Intenção de Tratamento (Estudo 212082PCR3011)

Nota: O acetato de abiraterona indica acetato de abiraterona mais prednisona

Tempo até a terapia subsequente que prolonga a vida para o câncer⁶ de próstata⁷

O tempo até a terapia subsequente que prolonga a vida para o câncer⁶ de próstata⁷ (ou seja, docetaxel, cabazitaxel, acetato de abiraterona, enzalutamida, sipuleucel-T e rádio²⁴-223) é resumida para a análise final na Tabela 3 e na Figura 3. Havia 29% dos indivíduos no grupo AA-P e 45% dos indivíduos no grupo placebo¹⁰ que receberam terapia subsequente que prolonga a vida. A mediana de tempo até a terapia subsequente não foi alcançada no grupo AA-P e foi de 29,6 meses nos grupos placebo¹⁰, demonstrando que o AA-P retardou a necessidade de início de terapia subsequente que prolonga a vida (RR = 0,431; IC 95%: 0,356, 0,522, p <0,0001). A taxa livre de eventos em 60 meses foi de 60% para AA-P e 37% para placebo¹⁰.

Tabela 3: Tempo até a terapia subsequente que prolonga a vida para o câncer⁶ de próstata⁷ – análise estratificada; População com Intenção de Tratamento (Estudo 212082PCR3011)

Nota: + = observação censurada,
NE = não estimável.
^a O valor de p é derivado do teste de log-rank estratificado pela pontuação ECOG PS (0/1 ou 2) e visceral (ausente ou presente).
^b A razão de risco é derivada do modelo estratificado de risco proporcional. Razão de risco <1 favorece AA-P.

Terapias que prolongam a vida incluem: docetaxel, cabazitaxel, acetato de abiraterona, enzalutamide, sipuleucel-T e Ra-223.

Figura 3: Gráfico de tempo até a terapia subsequente que prolonga a vida para o câncer⁶ de próstata⁷ de Kaplan-Meier; População com Intenção de Tratamento (Estudo 212082PCR3011)

Terapias que prolongam a vida incluem: docetaxel, cabazitaxel, acetato de abiraterona mais prednisona, enzalutamida, sipuleucel-T e rádio²⁴-223.

Nota: O acetato de abiraterona indica acetato de abiraterona mais prednisona

Tempo até a progressão da dor

O tempo até à progressão da dor foi definido como o intervalo de tempo desde a randomização até à primeira data em que um indivíduo apresentou um aumento de .= 30% em relação à linha de base na pior intensidade de dor no BPI-SF (Item 3) observada em 2 avaliações consecutivas com intervalo de ≥ 4 semanas. Dados atualizados do tempo até a progressão da dor na análise final são apresentados na Tabela 4 e na Figura 4. A progressão da dor foi documentada em 41% dos indivíduos do grupo AA-P e 49% dos indivíduos do grupo placebo¹⁰. Houve redução de 28% no risco de progressão da dor (RR = 0,721; IC 95%: 0,607, 0,857; p = 0,0002). A mediana de tempo para a progressão da dor foi de 47,4 meses no grupo AA-P e 16,6 meses no grupo placebo¹⁰. A taxa livre de eventos em 48 meses foi de 50% para AA-P e 39% para o grupo placebo¹⁰.

Tabela 4: Tempo até a Progressão da Dor (BPI3) - Análise Estratificada; População com Intenção de Tratamento (Estudo 212082PCR3011)

Nota: + = observação censurada,
NE = não estimável.
^a O valor de p é derivado do teste de log-rank estratificado pela pontuação ECOG PS (0/1 ou 2) e visceral (ausente ou presente).
^b A razão de risco é derivada do modelo estratificado de risco proporcional. Razão de risco <1 favorece AA-P.

Figura 4: Gráfico de tempo até a progressão da dor (BPI3) de Kaplan-Meier; População com Intenção de Tratamento (Estudo 212082PCR3011)

Nota: O acetato de abiraterona indica acetato de abiraterona mais prednisona

Tempo até evento relacionado ao esqueleto²²

O tempo até evento relacionado ao esqueleto²² foi definido como o mais precoce dos seguintes: fratura²⁵ clínica ou patológica, compressão da medula espinhal²⁶, radiação paliativa ao osso ou cirurgia óssea. As informações atualizadas na análise final do tempo para evento relacionado ao esqueleto²² estão apresentadas na Tabela 5 e na Figura 5. Os eventos relacionados ao esqueleto²² foram relatados em 22% dos indivíduos no grupo AA-P e em 25% dos indivíduos no grupo placebo¹⁰. Houve uma redução de 24% no risco de evento relacionado ao esqueleto²² (RR = 0,759; IC 95%: 0,601, 0,960; p = 0,0208). O 25º percentil do tempo para evento relacionado ao esqueleto²² foi de 43,0 meses para o grupo AA-P e 31,3 meses para o grupo placebo¹⁰. A taxa livre de eventos aos 60 meses foi de 71% para AA-P e 64% para o placebo¹⁰.

Tabela 5: Tempo até Evento Relacionado ao Esqueleto²² - Análise Estratificada; População com Intenção de Tratamento (Estudo 212082PCR3011)

Nota: + = observação censurada,
NE = não estimável.
^a O valor de p é derivado do teste de log-rank estratificado pela pontuação ECOG PS (0/1 ou 2) e visceral (ausente ou presente).
^b A razão de risco é derivada do modelo estratificado de risco proporcional. Razão de risco <1 favorece AA-P.

Figura 5: Gráfico de tempo até evento relacionado ao esqueleto²² de Kaplan-Meier; População com Intenção de Tratamento (Estudo 212082PCR3011)

Nota: O acetato de abiraterona indica acetato de abiraterona mais prednisona

Tempo até a progressão do PSA

O tempo até a progressão do PSA foi definido como o intervalo de tempo a partir da data de randomização até a data da progressão do PSA, de acordo com os critérios do Prostate Cancer⁶ Working Group 2 (PCWG2). No momento desta análise final, a progressão do PSA foi documentada em 46% dos indivíduos no grupo AA-P e em 74% dos indivíduos no grupo placebo¹⁰ (Tabela 6 e Figura 6). O tratamento com AA-P diminuiu de forma estatisticamente significativa o risco de progressão do PSA em 69% comparado ao placebo¹⁰ (RR = 0,310; IC 95%: 0,266, 0,363; p <0,0001). A mediana de tempo até a progressão do PSA foi de 33,3 meses no grupo AA-P e de 7,4 meses no grupo placebo¹⁰, um atraso na progressão do PSA > 25 meses no grupo AA-P em comparação ao grupo placebo¹⁰. Como mostrado na Figura 6, esta separação continuou ao longo do tempo avaliado. A taxa livre de eventos aos 60 meses foi de 42% para AA-P e 11% para o placebo¹⁰.

Tabela 6: Tempo até a Progressão do PSA - Análise Estratificada; População com Intenção de Tratamento (Estudo 212082PCR3011)

Nota: + = observação censurada,
NE = não estimável.
^a O valor de p é derivado do teste de log-rank estratificado pela pontuação ECOG PS (0/1 ou 2) e visceral (ausente ou presente).
^b A razão de risco é derivada do modelo estratificado de risco proporcional. Razão de risco <1 favorece AA-P.

Figura 6: Gráfico de Progressão do PSA de Kaplan-Meier; População com Intenção de Tratamento (Estudo 212082PCR3011)

Nota: O acetato de abiraterona indica acetato de abiraterona mais prednisona

Estudo 302 (pacientes assintomáticos ou levemente sintomáticos que não receberam quimioterapia⁸ prévia)

No Estudo 302, (n = 1.088) a mediana de idade dos pacientes incluídos foi de 71 anos para os pacientes tratados com acetato de abiraterona associado à prednisona ou prednisolona e 70 anos para os pacientes tratados com placebo¹⁰ mais prednisona ou prednisolona. O “performance status ECOG” (Eastern Cooperative Oncology Group) era de 0 em 76% dos pacientes e de 1 em 24% dos pacientes em ambos braços. Os pacientes com metástase²⁷ visceral foram excluídos. Os desfechos de eficácia coprimários foram sobrevida¹⁸ global e sobrevida¹⁸ livre de progressão radiográfica (rPFS). Uma avaliação de dor na linha de base foi de 0-1 (assintomático) em 66% pacientes e 2-3 (levemente sintomático²⁸) em 26% dos pacientes, conforme definido pelo Formulário Abreviado da Dor (Brief Pain Inventory-Short Form) (pior dor ao longo das últimas 24 horas). Além da avaliação dos desfechos coprimários, a eficácia também foi avaliada observando-se o tempo até o uso de opiáceos para o controle da dor oncológica, o tempo para início de quimioterapia⁸ citotóxica, o tempo para queda no escore de “performance status ECOG” em ≥ 1 ponto e o tempo para progressão do PSA conforme os critérios do “Prostate Cancer⁶ Working Group-2” (PCWG2).

No Estudo 302, os tratamentos foram descontinuados no momento de progressão clínica inquestionável. Os tratamentos também podiam ser descontinuados no momento de progressão radiográfica confirmada, a critério do investigador.

A sobrevida¹⁸ livre de progressão radiográfica (rPFS) foi avaliada empregando-se exames de imagens sequenciais, definidas pelos critérios de PCWG2 (para lesões¹² ósseas) e “Response Evaluation Criteria In Solid Tumors” (RECIST) modificado (para lesões¹² em partes moles). A análise da rPFS utilizou uma avaliação da progressão radiográfica revisada em laboratório central.

Na análise de rPFS planejada houveram 401 eventos; 150 (28%) em pacientes tratados com acetato de abiraterona e 251 (46%) dos pacientes tratados com placebo¹⁰ tiveram evidência radiográfica de progressão ou vieram a óbito²⁰. Uma diferença significativa na rPFS entre os grupos de tratamento foi observada (vide Tabela 7 e Figura 7).

Tabela 7: Estudo 302 - Sobrevida¹⁸ Livre de Progressão Radiográfica em pacientes tratados com acetato de abiraterona ou placebo¹⁰ em combinação com prednisona ou prednisolona associados a agonistas de LHRH ou orquiectomia¹⁴ prévia.

NE = Não Estimado;
* O valor de p é derivado de um teste de log-rank estratificado pelo escore ECOG basal (0 ou 1);
** Razão de risco (HR) <1 favorece acetato de abiraterona.

Figura 7: Curvas de sobrevida¹⁸ livre de progressão radiográfica pelo método de Kaplan-Meier em pacientes tratados com acetato de abiraterona ou placebo¹⁰ em combinação com prednisona ou prednisolona associado a agonistas de LHRH ou orquiectomia¹⁴ prévia.

AA = acetato de abiraterona

Entretanto, os dados dos indivíduos continuaram a ser coletados até a data da segunda análise interina de sobrevida¹⁸ global (OS). Na Tabela 8 e Figura 8 é apresentada a revisão radiográfica do investigador da rPFS, realizada como uma análise sensitiva de seguimento.

Seiscentos e sete (607) indivíduos tiveram progressão radiográfica ou vieram a óbito²⁰: 271 (50%) no grupo do acetato de abiraterona e 336 (62%) no grupo placebo¹⁰. O tratamento com acetato de abiraterona reduziu o risco de progressão radiográfica ou óbito²⁰ em 47% comparado com placebo¹⁰ (Razão de Risco = 0,530; IC de 95%: [0,451; 0,623], p < 0,0001). A mediana de rPFS foi de 16,5 meses no grupo acetato de abiraterona e 8,3 meses no grupo placebo¹⁰.

Tabela 8: Estudo 302 - Sobrevida¹⁸ Livre de Progressão Radiográfica em pacientes tratados com acetato de abiraterona ou placebo¹⁰ em combinação com prednisona ou prednisolona associados a análogos de LHRH ou orquiectomia¹⁴ prévia (no momento da segunda análise interina de sobrevida¹⁸ global – revisão do investigador).

* O valor de p é derivado de um teste de log-rank estratificado pelo escore ECOG basal (0 ou 1);

** Razão de risco <1 favorece acetato de abiraterona.

Figura 8: Curvas de sobrevida¹⁸ livre de progressão radiográfica pelo método de Kaplan-Meier em pacientes tratados com acetato de abiraterona ou placebo¹⁰ em combinação com prednisona ou prednisolona associado a análogos de LHRH ou orquiectomia¹⁴ prévia (no momento da segunda análise interina de sobrevida¹⁸ global – revisão do investigador).

AA = acetato de abiraterona

Foi realizada uma análise interina (IA) da sobrevida¹⁸ global planejada após a ocorrência de 333 óbitos. O estudo foi aberto com base na magnitude do benefício clínico observado e aos pacientes no grupo placebo¹⁰ foram oferecidos tratamento com acetato de abiraterona. A sobrevida¹⁸ global foi maior para acetato de abiraterona do que para placebo¹⁰, com uma redução de 25% no risco de morte (RR = 0,752, IC 95%: [0,606; 0,934], p = 0,0097), mas os resultados interinos da sobrevida¹⁸ global não estavam maduros e não atingiram os limites pré-especificados para significância estatística (vide Tabela 9). A sobrevida¹⁸ continuou a ser seguida após esta IA.

A análise final para OS planejada foi realizada após 741 óbitos observados (mediana de acompanhamento de 49 meses). Sessenta e cinco por cento (354 de 546) dos pacientes tratados com acetato de abiraterona, em comparação com 71% (387 de 542) dos pacientes tratados com placebo¹⁰, evoluíram para óbito²⁰. Foi demonstrado um benefício estatisticamente significativo da OS a favor do grupo tratado com acetato de abiraterona com uma redução de 19,4% no risco de morte (RR = 0,806; IC 95%: [0,697; 0,931], p = 0,0033) e uma melhora na mediana de OS de 4,4 meses (acetato de abiraterona 34,7 meses, placebo¹⁰ 30,3 meses) (vide Tabela 9 e Figura 9). Esta melhora foi demonstrada apesar da terapêutica²⁹ subsequente ser comum, independentemente se os pacientes receberam inicialmente acetato de abiraterona ou placebo¹⁰. As terapias subsequentes nos grupos de pacientes de acetato de abiraterona e placebo¹⁰ incluíram acetato de abiraterona, 69 (13%) e 238 (44%); docetaxel, 311 (57%) e 331 (61%); cabazitaxel, 100 (18%) e 105 (19%); e enzalutamida 87 (16%) e 54 (10%) pacientes respectivamente.

Tabela 9: Estudo 302 - Sobrevida¹⁸ Global em pacientes tratados com acetato de abiraterona ou placebo¹⁰ em combinação com prednisona ou prednisolona associados a agonistas de LHRH ou orquiectomia¹⁴ prévia.

NE = Não Estimado;
* O valor de p é derivado de um teste de log-rank estratificado pelo escore ECOG basal (0 ou 1);
** Razão de risco <1 favorece acetato de abiraterona.

Figura 9: Curvas de sobrevida¹⁸ pelo método de Kaplan-Meier em pacientes tratados com acetato de abiraterona ou placebo¹⁰ em combinação com prednisona ou prednisolona associados a agonistas de LHRH ou orquiectomia¹⁴ prévia, Análise final

AA = acetato de abiraterona

As análises de subgrupos favorecem consistentemente o tratamento com acetato de abiraterona (vide Figura 10).

Figura 10: Sobrevida¹⁸ Global por Subgrupo: Razão de Risco e Intervalo de Confiança de 95%

AA = acetato de abiraterona;
ALK-P = fosfatase alcalina³⁰;
BPI = Inventário Breve da Dor;
IC = intervalo de confiança;
ECOG = escore de desempenho do “Eastern Cooperative Oncology Group”;
HR = razão de risco;
LDH = desidrogenase lática³¹;
NA = América do Norte;
NE = não estimável.

Além das melhoras observadas na sobrevida¹⁸ global e rPFS foram observados benefícios do tratamento com acetato de abiraterona quando comparado ao placebo¹⁰ em todas as medidas de desfechos secundários prospectivamente definidas, como segue:

Tempo para progressão do PSA, de acordo com os critérios PCWG2: o tempo mediano para a progressão do PSA foi de 11,1 meses para pacientes³² que receberam acetato de abiraterona e 5,6 meses para os pacientes que receberam placebo¹⁰ (Razão de risco = 0,488; IC 95%: [0,420; 0,568], p < 0,0001). O tempo para a progressão do PSA foi aproximadamente o dobro no grupo tratado com acetato de abiraterona (Razão de risco = 0,488). A proporção de indivíduos com resposta confirmada de PSA foi maior no grupo de acetato de abiraterona do que no grupo placebo¹⁰ (62% versus 24%; p < 0,0001).

Tempo para uso de opiáceos para dor oncológica: o tempo mediano para o uso de opiáceos para a dor causada pelo câncer⁶ de próstata⁷ no momento final da análise foi de 33,4 meses para pacientes³² recebendo acetato de abiraterona e foi de 23,4 meses para pacientes³² recebendo placebo¹⁰ (Razão de risco = 0,721; IC 95%: [0,614; 0,846], p < 0,0001).

Tempo para início de quimioterapia⁸ citotóxica: o tempo mediano para o início de quimioterapia⁸ citotóxica foi de 25,2 meses para os pacientes que receberam acetato de abiraterona e 16,8 meses para os pacientes que receberam placebo¹⁰ (Razão de risco = 0,580; IC 95% [0,487; 0,691], p < 0,0001).

Tempo para a piora do escore “performance status (ECOG)” em ≥ 1 ponto: o tempo mediano para piora do escore “performance status (ECOG)” em ≥ 1 ponto foi de 12,3 meses para pacientes³² que receberam acetato de abiraterona e 10,9 meses para os pacientes que receberam placebo¹⁰ (Razão de risco = 0,821; IC 95%: [0,714; 0,943], p = 0,0053).

Os seguintes desfechos do estudo demonstraram uma vantagem estatisticamente significativa em favor do tratamento com acetato de abiraterona:

Resposta objetiva: a resposta objetiva foi definida como a proporção de indivíduos com doença mensurável que atingiram uma resposta completa ou parcial, conforme critério RECIST (para ser considerado lesão³³ alvo, o linfonodo³⁴ deveria ter um tamanho ≥ 2 cm no período basal). A proporção de indivíduos com doença mensurável na linha de base que tiveram resposta objetiva foi de 36% no grupo de acetato de abiraterona e de 16% no grupo placebo¹⁰ (p < 0,0001).

Dor: o tratamento com acetato de abiraterona reduziu significativamente o risco de progressão da intensidade média da dor em 18% comparado com placebo¹⁰ (p = 0,0490). O tempo mediano para a progressão foi de 26,7 meses no grupo de acetato de abiraterona e 18,4 meses no grupo placebo¹⁰.

Tempo para degradação no FACT-P (escore total): o tratamento com acetato de abiraterona diminuiu o risco da degradação no FACT-P (escore total) em 22% comparado com placebo¹⁰ (p = 0,0028). O tempo mediano para a degradação no FACT-P (escore total) foi de 12,7 meses no grupo de acetato de abiraterona e 8,3 meses no grupo placebo¹⁰.

Estudo 301 (pacientes que receberam quimioterapia⁸ prévia)

Onze por cento (11%) dos pacientes incluídos no Estudo 301 tinham “performance status ECOG” (Eastern Cooperative Oncology Group) igual a 2; 70% tinham evidência radiográfica de progressão da doença com ou sem progressão do PSA; 70% haviam recebido um esquema de quimioterapia⁸ citotóxica anteriormente e 30% haviam recebido dois. Metástase²⁷ hepática³⁵ estava presente em 11% dos pacientes tratados com acetato de abiraterona. Foi recomendado que os pacientes continuassem recebendo os respectivos medicamentos do estudo até que houvesse progressão do PSA (25% de aumento confirmado em relação ao nível basal/nadir do paciente), em conjunto com a progressão radiográfica definida no protocolo e a progressão sintomática³⁶ ou clínica. O desfecho primário de eficácia foi a sobrevida¹⁸ global.

Em uma análise planejada conduzida após a ocorrência de 552 óbitos, 42% (333 de 797) dos pacientes tratados com acetato de abiraterona morreram em comparação com 55% (219 de 398) dos pacientes tratados com placebo¹⁰. Uma melhora estatisticamente significativa na mediana da sobrevida¹⁸ global foi observada em pacientes tratados com acetato de abiraterona (vide Tabela 10 e Figura 11). Uma análise de sobrevida¹⁸ atualizada foi conduzida quando 775 óbitos foram observados (97% do número planejado de óbitos para a análise final). Os resultados desta análise de sobrevida¹⁸ atualizada foram consistentes com a primeira análise de sobrevida¹⁸ (vide Tabela 10).

Tabela 10: Estudo 301 - Sobrevida¹⁸ global de pacientes tratados com acetato de abiraterona ou placebo¹⁰ em combinação com prednisona ou prednisolona associados a agonistas de LHRH ou orquiectomia¹⁴ prévia.

* Razão de risco <1 favorece acetato de abiraterona.

Em todos os pontos de avaliação após os primeiros meses de tratamento, uma proporção maior de pacientes tratados com acetato de abiraterona continuava viva em comparação com a proporção de pacientes tratados com placebo¹⁰ (vide Figura 11).

Figura 11: Curvas de sobrevida¹⁸ pelo método de Kaplan-Meier de pacientes tratados com acetato de abiraterona ou placebo¹⁰ em combinação com prednisona ou prednisolona associados a agonistas de LHRH ou orquiectomia¹⁴ prévia.

AA = acetato de abiraterona

As análises de sobrevida¹⁸ por subgrupo mostraram um benefício consistente de sobrevida¹⁸ para o tratamento com acetato de abiraterona (vide Figura 12).

Figura 12: Sobrevida¹⁸ global por subgrupo: Razão de risco e intervalo de confiança de 95%.

AA = acetato de abiraterona;
ALK-P = fosfatase alcalina³⁰;
BPI = Inventário Breve da Dor;
IC = intervalo de confiança;
ECOG = escore de desempenho do “Eastern Cooperative Oncology Group”;
HR = razão de risco (do inglês Hazard Ratio);
LDH = desidrogenase lática³¹;
NA = América do Norte;
NE = não avaliável

Além da melhora observada na sobrevida¹⁸ global, todos os desfechos secundários do estudo favoreceram acetato de abiraterona e foram estatisticamente significativos depois do ajuste para multiplicidade como segue:

Os pacientes que receberam acetato de abiraterona demonstraram uma taxa de resposta do PSA total significativamente maior (definida como redução ≥ 50% em relação à linha de base) em comparação com os pacientes que receberam o placebo¹⁰: 38% versus 10%, p<0,0001.

O tempo mediano para progressão do PSA foi 10,2 meses para os pacientes tratados com acetato de abiraterona e 6,6 meses para os pacientes tratados com placebo¹⁰ (Razão de risco = 0,580; IC 95%: [0,462; 0,728], p<0,0001).

A mediana de sobrevida¹⁸ livre de progressão radiográfica foi 5,6 meses para os pacientes tratados com acetato de abiraterona e 3,6 meses para os pacientes que receberam placebo¹⁰ (Razão de risco = 0,673; IC 95%: [0,585; 0,776], p<0,0001).

Dor

A proporção de pacientes com alívio da dor foi maior e estatisticamente significativo no grupo acetato de abiraterona comparado ao grupo placebo¹⁰ (44% versus 27%, p=0,0002). Um paciente com resposta para alívio da dor foi definido como aquele paciente que apresentou redução de pelo menos 30% no escore de intensidade da pior dor durante as últimas 24 horas pelo Inventário Breve da Dor (BPI-SF) em relação à linha de base sem aumento do escore de uso de analgésicos³⁷ observado em duas avaliações consecutivas com 4 semanas de intervalo. Apenas pacientes com escore de dor ≥ 4 na linha de base e pelo menos um escore de dor depois da linha de base foram analisados (n=512) quanto ao alívio da dor.

Uma proporção menor de pacientes tratados com acetato de abiraterona apresentou progressão da dor em comparação aos pacientes tomando placebo¹⁰ em 6 (22% versus 28%), 12 (30% versus 38%) e 18 meses (35% versus 46%). Progressão da dor foi definida como um aumento ≥ 30% no escore de intensidade da pior dor nas últimas 24 horas pelo BPI-SF da linha de base, sem diminuição do escore de uso de analgésicos³⁷ observado em duas visitas consecutivas ou um aumento ≥ 30% no escore de uso de analgésicos³⁷ em duas visitas consecutivas. O tempo para progressão da doença no 25º percentil foi 7,4 meses no grupo acetato de abiraterona versus 4,7 meses no grupo placebo¹⁰.

Eventos relacionados ao esqueleto²²

Uma proporção menor de pacientes no grupo acetato de abiraterona teve eventos relacionados ao esqueleto²² em comparação ao grupo placebo¹⁰ em 6 meses (18% versus 28%), 12 meses (30% versus 40%) e 18 meses (35% versus 40%). O tempo para o primeiro evento relacionado ao esqueleto²² no 25º percentil no grupo acetato de abiraterona foi duas vezes maior em relação ao grupo controle no tempo 9,9 meses versus 4,9 meses. Um evento relacionado ao esqueleto²² foi definido como uma fratura²⁵ patológica, compressão da medula espinhal²⁶, radiação paliativa no osso ou cirurgia óssea.

Referências

1. H. I. Scher, C. Logothetis, A. Molina, et al. Improved survival outcomes in clinically relevant patient subgroups from COU-AA-301, a phase III study of abiraterone acetate (AA) plus prednisone (P) in patients with metastatic castration-resistant prostate cancer⁶ (mCRPC) progressing after docetaxel-based chemotherapy. J Clin Oncol 29: 2011 (Suppl 7; Abstr 4).
2. J.S. de Bono, C.J. Logothetis, K. Fizazi, et al. Abiraterone Acetate (AA) Plus Low Dose Prednisone (P) Improves Overall Survival (Os) In Patients (Pts) With Metastatic Castration Resistant Prostate Cancer⁶ (Mcrpc) Who Have Progressed After Docetaxel-Based Chemotherapy (Chemo): Results Of COU-AA-301, A Randomized Double-Blind Placebo¹⁰-Controlled Phase III. Study Annals of Oncology 21 (Suppl 8): viii1–viii12, LBA5, 2010.
3. Adolfsson J, Steineck G, Hedlund PO. Deferred treatment of locally advanced non-metastatic prostate cancer⁶: a long-term follow-up. J Urol. 1999;161:505-508.
4. Amit O, Mannino F, Stone AM, et al. Blinded independent central review of progression in cancer⁶. EU J Cancer⁶. 2011;47:1772-1778.
5. Basch E, Jia X, Heller G, et al. Adverse symptom event reporting by patients versus clinicians: Relationship with clinical outcomes. J Natl Cancer⁶ Inst 2009;101:1624-1632.
6. de Bono JS, Logothetis CJ, Molina A, et al. Abiraterone and increased survival in metastatic prostate cancer⁶. N Engl J Med. 2011;364:1995-2005.
7. Fitzpatrick JM. Management of localized prostate cancer⁶ in senior³⁸ adults: the crucial role of comorbidity. BJU Int. 2008;101 Suppl 2:16-22.
8. Flamand V, Zini L, Salleron J, Fantoni J-C, Biserte J, Villers A. Observational survey on variations of prostate cancer⁶ incidence by stage in the Nord-Pas-de-Calais region between 1998 and 2004. Prog Urol. 2008;18:53-59.
9. Gennari JF. Hypokalemia. NJEM. 1998. 339 (7); 451-458.
10. Gravis G, Fiazzi, F, Joly F, et al. Androgen-deprivation therapy alone or with docetaxel in non-castrate metastatic prostate cancer⁶ (GETUG-AFU 15): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol 2013;14:149-158.
11. Guidelines for Preparing Core Clinical-Safety Information on Drugs. Second edition (Including New Proposals for Investigator's Brochures). Report of CIOMS Working Groups III (Revised) and V (New). CIOMS 1999.
12. Thomson CS, Howard GCW, Stroner PL, Goodman CM, Windsor PM, Brewster DH. Patterns of referral, management and survival of patients diagnosed with prostate cancer⁶ in Scotland during 1988 and 1993: results of a national retrospective population-based audit. BJUI. 2001;87:339-347.
13. Jack R, Davies EA, Moller H. Prostate cancer⁶ incidence, stage at diagnosis, treatment and survival in ethnic groups in South-East England. BJUI.2009;105:1226-1230.
14. James ND, Spears MR, Clarke NW et al. Survival with Newly Diagnosed Metastatic Prostate Cancer⁶ in the "Docetaxel Era": Data from 917 Patients in the Control Arm of the STAMPEDE Trial (MRC PR08, CRUK/06/019). Eur Urol. 2015 Jun;67(6):1028-38.
15. James ND, Sydes MR, Clarke NW et al. Addition of docetaxel, zolendronic acid, or both to first-line longterm hormone therapy in prostate cancer⁶ (STAMPEDE): survival results from an adaptive, multiarm, multistage, platform randomized controlled trial. Lancet. 2016; 387:1163-1177.
16.  Jonsson E, Sigbjarnarson H, Tomasson J, Benediktsdottir KR. Adenocarcinoma³⁹ of the prostate in Iceland: a population-based study of stage, Gleason grade, treatment and long-term survival in males diagnosed between 1983 and 1987. Scandinavian Journal of Urology and Nephrology. 2006;40:265-271
17. 17. Immediate versus deferred treatment for advanced prostatic cancer⁶: initial results of the Medical Research Council Trial. Medical Research Council (MRC) Prostate Cancer⁶ Working Party Investigators Group. Br J Urol. 1997;79:234-246.
18. Merseburger AS, Alcaraz A, von Klot CA. Androgen deprivation therapy as backbone therapy in the management of prostate cancer⁶. OncoTargets and Therapy. 2016;9:7263-7274.
19. Norgaard M, Jensen AO, Jacobsen JB, Cetin K, Fryzek JP, Sorensen HT. Skeletal related events, bone metastasis and survival of prostate cancer⁶: a population based cohort study in Denmark. J Urol. 2010;184:162-167.
20. Parker C, Gillessen S, Heidenreich A, Horwich A, on behalf of the ESMO Guidelines Committee. Cancer⁶ of the prostate: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Annals Oncol. 2015;26(suppl 5): v69-v77.
21. Quaglia A, Vercelli M, Puppo A. Prostate cancer⁶ in Italy before and during the ‘PSA era’: survival trend and prognostic determinants. Eur J Cancer⁶ Prev. 2003 Apr;12(2):145-52.
22. Smith MR. Osteoporosis in men with prostate cancer⁶: now for the fracture data. J Clin Oncol. 2008;26(27):4371-4372.
23. Sweeney CJ, Chen Y-H, Carducci M, et al. Chemohormonal therapy in metastatic hormone-sensitive prostate cancer⁶. N Engl J Med 2015; 373:737–746.
24. Watkins PB, Seligman PJ, Pears JS, Avigan MI, Senior³⁸ JR. Using controlled clinical trials to learn more about acute drug-induced liver injury. Hepatology 2008;48:1680-1689.
25. Wilt T, Nair B, MacDonald R, Rutks I. Early vs. deferred androgen suppression in the treatment of advanced prostate cancer⁶. Cochrane Database System Rev 2002;(1):CD 3506.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas

Mecanismo de ação: In vivo, o Abba (acetato de abiraterona) é convertido em abiraterona, um inibidor da biossíntese de androgênios. Especificamente, abiraterona inibe seletivamente a enzima⁴⁰ 17alfa-hidroxilase/C17,20-liase (CYP17). Esta enzima⁴⁰ é expressa nos tecidos testicular, suprarrenal e do tumor⁴¹ prostático e é necessária para a biossíntese de androgênios nestes tecidos. Ela catalisa a conversão de pregnenolona e progesterona em precursores da testosterona, DHEA e androstenediona⁴², respectivamente, pela 17 alfa-hidroxilação e clivagem da ligação C17,20. A inibição da CYP17 também resulta em um aumento da produção de mineralocorticoides pelas suprarrenais (vide “Advertências e Precauções – Hipertensão¹⁶, hipopotassemia⁴³ e retenção hídrica devido ao excesso de mineralocorticoides”).
O carcinoma⁴⁴ prostático sensível aos androgênios responde ao tratamento que diminui os níveis de androgênios. Os tratamentos de privação de androgênios, tais como utilização de agonistas de LHRH ou orquiectomia¹⁴, diminuem a produção de androgênio nos testículos⁴⁵, mas não afetam a produção de androgênios pelas suprarrenais ou no tumor⁴¹. O tratamento com Abba diminui a testosterona sérica para níveis não detectáveis (utilizando análises comerciais) quando administrado com agonistas de LHRH (ou orquiectomia¹⁴).

Efeitos farmacodinâmicos: Abba diminui a testosterona sérica e outros androgênios a níveis menores que aqueles alcançados com o uso de agonistas de LHRH isolados ou pela orquiectomia¹⁴. Isto é o resultado da inibição seletiva da enzima⁴⁰ CYP17 necessária para a biossíntese de androgênios. O antígeno¹⁵ prostático específico (PSA) serve como um biomarcador em pacientes com câncer⁶ de próstata⁷. Em um estudo clínico Fase 3 em pacientes que falharam à quimioterapia⁸ anterior com taxanos, 38% dos pacientes tratados com acetato de abiraterona tiveram declínio de pelo menos 50% nos níveis de PSA em relação à linha de base comparado a 10% dos pacientes tratados com placebo¹⁰.
A concentração sérica de testosterona é reduzida dentro de 12 horas após a administração da primeira dose do medicamento.

Uso de Espironolactona: Nos estudos clínicos pivotais com acetato de abiraterona não se permitiu que os pacientes recebessem espironolactona uma vez que a mesma se liga ao receptor de androgênio e pode aumentar os níveis de PSA.

Propriedades Farmacocinéticas

Geral: Após a administração do acetato de abiraterona, a farmacocinética da abiraterona foi estudada em indivíduos saudáveis, pacientes com câncer⁶ de próstata⁷ avançado metastático e indivíduos sem câncer⁶ com insuficiência renal⁴⁶ ou hepática³⁵. In vivo, o acetato de abiraterona é rapidamente convertido em abiraterona, um inibidor da biossíntese de androgênios (vide “Características Farmacológicas – Mecanismo de Ação”).

Absorção:  Depois da administração oral de Abba em jejum, o tempo para alcançar a concentração plasmática máxima da abiraterona é de aproximadamente 2 horas.
A administração de Abba com alimento, comparada com a administração em jejum, resulta em aumento de até 17 vezes na exposição sistêmica média da abiraterona, dependendo do conteúdo de gordura⁴⁷ da refeição. Em função da variação comum do conteúdo e da composição das refeições, o uso de Abba com estas pode resultar em exposições altamente variáveis. Portanto, Abba não deve ser tomado com alimentos. Os comprimidos de Abba devem ser tomados em dose única com o estômago⁴⁸ vazio. Abba deve ser tomado pelo menos duas horas depois da refeição e alimentos não podem ser ingeridos por pelo menos uma hora após tomar Abba. Os comprimidos devem ser deglutidos inteiros, com água (vide “Posologia e Modo de Usar”).

Distribuição e ligação às proteínas⁴⁹: No plasma⁵⁰ humano, a ligação da 14C-abiraterona às proteínas⁴⁹ plasmáticas é de 99,8%. O volume aparente de distribuição é de aproximadamente 5.630L, sugerindo que a abiraterona é extensivamente distribuída para os tecidos periféricos.
Estudos in vitro demonstraram que o acetato de abiraterona é um inibidor da glicoproteína-P (P-gp). O Abba pode aumentar a exposição a medicamentos administrados concomitantemente, os quais são substratos da P-gp, entretanto, como o Abba é rapidamente convertido em abiraterona, não se espera inibição sistêmica da P-gP.

Metabolismo⁵¹: Após a administração oral de 14C-Abba na forma de cápsulas, o Abba é hidrolisado para abiraterona, a qual sofre metabolismo⁵¹ incluindo sulfatação, hidroxilação e oxidação, primariamente no fígado⁵². A maior parte da radioatividade circulante (aproximadamente 92%) é encontrada na forma de metabólitos⁵³ de abiraterona. Entre os 15 metabólitos⁵³ detectáveis, dois metabólitos⁵³ principais, sulfato de abiraterona e sulfato de N-óxido abiraterona, representam aproximadamente 43% da radioatividade total cada um.

Eliminação: A meia-vida média da abiraterona no plasma⁵⁰ é de aproximadamente 15 horas, com base em dados de sujeitos sadios. Após a administração oral de 14C-acetato de abiraterona, aproximadamente 88% da dose radioativa é recuperada nas fezes e aproximadamente 5% na urina⁵⁴. Os principais compostos presentes nas fezes são o acetato de abiraterona inalterado e a abiraterona (aproximadamente 55% e 22% da dose administrada, respectivamente).

Populações especiais

Insuficiência hepática⁵⁵: A farmacocinética da abiraterona foi avaliada em pacientes com insuficiência hepática⁵⁵ leve ou moderada pré-existente (Classe A e B de Child-Pugh, respectivamente) e em indivíduos sadios controle. A exposição sistêmica à abiraterona depois de uma dose oral de 1000 mg aumentou em aproximadamente 11% e 260% em indivíduos com insuficiência hepática⁵⁵ leve e moderada pré-existente, respectivamente. A meia-vida média da abiraterona é prolongada para aproximadamente 18 horas em indivíduos com insuficiência hepática⁵⁵ leve e aproximadamente 19 horas em indivíduos com insuficiência hepática⁵⁵ moderada. Nenhum ajuste de dose é necessário para pacientes³² com insuficiência hepática⁵⁵ leve pré-existente. Não existem dados sobre a segurança e a eficácia de doses múltiplas de acetato de abiraterona quando administrados a pacientes com insuficiência hepática⁵⁵ moderada ou grave (Child Pugh Classe B ou C). Não é possível prever o ajuste da dose. Acetato de abiraterona deve ser utilizado com precaução em pacientes com insuficiência hepática⁵⁵ moderada e somente se o benefício compensar claramente o possível risco (vide "Posologia e Modo de Usar – Insuficiência⁵⁶ hepática” e “Advertências e Precauções – Hepatotoxicidade⁵⁷ e Insuficiência⁵⁶ hepática”). Acetato de abiraterona não deve ser usado em pacientes com insuficiência hepática⁵⁵ grave. Para pacientes³² que desenvolvem hepatotoxicidade⁵⁷ durante o tratamento com acetato de abiraterona, pode ser necessário suspender o tratamento e ajustar a dose (vide “Posologia e Modo de Usar – Insuficiência⁵⁶ hepática” e “Advertências e Precauções – Hepatotoxicidade⁵⁷ e Insuficiência⁵⁶ hepática”).

Pacientes com insuficiência renal⁴⁶: A farmacocinética da abiraterona foi comparada entre pacientes com doença renal⁵⁸ terminal que estavam em um cronograma de hemodiálise⁵⁹ estável e em indivíduos controle correspondentes, com função renal⁵⁸ normal. A exposição sistêmica à abiraterona depois de uma dose oral única de 1000 mg não aumentou em pacientes com doença renal⁵⁸ terminal em diálise⁶⁰.
A administração de acetato de abiraterona em pacientes com insuficiência renal⁴⁶, incluindo insuficiência renal⁴⁶ grave, não requer redução da dose (vide “Posologia e Modo de Usar - Insuficiência⁵⁶ renal”).

Efeitos no intervalo QT: Em um estudo de segurança cardiovascular em pacientes com câncer⁶ de próstata⁷ avançado metastático não houve efeitos significativos do acetato de abiraterona sobre o intervalo QT/QTc.

Dados de segurança pré-clínicos

Toxicidade¹⁹ reprodutiva: Em estudos de fertilidade em ratos machos e fêmeas, o acetato de abiraterona reduziu a fertilidade, o que foi completamente reversível em 4 a 16 semanas após a interrupção da administração do acetato de abiraterona.
Em um estudo de toxicidade¹⁹ do desenvolvimento nos ratos, o acetato de abiraterona afetou a gravidez⁶¹, incluindo peso fetal reduzido e sobrevivência⁶². Efeitos na genitália⁶³ externa foram observados apesar do acetato de abiraterona não ser teratogênico⁶⁴.
Nestes estudos de fertilidade e toxicidade¹⁹ do desenvolvimento realizados em ratos, todos os efeitos foram relacionados à atividade farmacológica da abiraterona.
Abba é contraindicado na gravidez⁶¹ (vide “Contraindicações”).

Carcinogênese e mutagenicidade: O acetato de abiraterona não foi carcinogênico em um estudo de 6 meses, em camundongo transgênico (Tg.rasH2). Em um estudo de carcinogenicidade de 24 meses em ratos, o acetato de abiraterona aumentou a incidência⁶⁵ de neoplasias⁶⁶ de células intersticiais⁶⁷ dos testículos⁴⁵. Este resultado é considerado relacionado à ação farmacológica da abiraterona e a especificidade do rato. O acetato de abiraterona não foi carcinogênico em ratas.
O acetato de abiraterona e a abiraterona foram desprovidos de potencial genotóxico no painel padrão de testes de genotoxicidade, incluindo ensaio de mutação⁶⁸ reversa bacteriana in vitro (teste de Ames), teste de aberração cromossômica de mamíferos in vitro (usando linfócitos humanos) e ensaio de micronúcleo de rato in vivo.

Toxicologia animal: Em todos os estudos de toxicidade¹⁹ em animais, os níveis circulantes de testosterona foram reduzidos de forma significativa. Como resultado, foram observadas reduções no peso de órgãos e alterações morfológicas e/ou histopatológicas nos órgãos reprodutivos e nas glândulas⁶⁹ suprarrenal, hipófise⁷⁰ e mamária. Todas as alterações foram completa ou parcialmente reversíveis. As alterações nos órgãos reprodutivos e órgãos sensíveis aos androgênios são consistentes com a farmacologia⁷¹ da abiraterona. Todas as alterações hormonais relacionadas ao tratamento foram revertidas ou pareceram estar se resolvendo após um período de recuperação de 4 semanas.

CONTRAINDICAÇÕES

Este medicamento é contraindicado em mulheres grávidas ou que potencialmente possam estar grávidas (vide “Advertências e Precauções – Uso durante a gravidez”).

Este medicamento é contraindicado em pacientes com hipersensibilidade à substância ativa ou qualquer excipiente presente na formulação. Este medicamento é contraindicado em pacientes com insuficiência hepática⁵⁵ grave.

Categoria X. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Hipertensão¹⁶, hipopotassemia⁴³ e retenção hídrica devido ao excesso de mineralocorticoides

Abba pode causar hipertensão¹⁶, hipopotassemia⁴³ e retenção hídrica (vide “Reações Adversas”) como consequência dos níveis aumentados de mineralocorticoides resultantes da inibição da CYP17 (vide “Características Farmacológicas – Mecanismos de Ação”). A administração concomitante de um corticosteroide suprime o estímulo do hormônio⁴ adrenocorticotrópico (ACTH), resultando em redução da incidência⁶⁵ e da gravidade destas reações adversas. É necessário ter cautela ao tratar pacientes cujas condições médicas pré-existentes possam ser comprometidas por aumento da pressão arterial⁷², hipopotassemia⁴³ ou retenção hídrica, como por exemplo, aqueles com insuficiência cardíaca¹⁷, infarto do miocárdio⁷³ recente ou arritmia⁷⁴ ventricular. Na experiência pós-comercialização, o prolongamento do intervalo QT e Torsades de Pointes foram observados em pacientes que desenvolvem hipocalemia⁷⁵ ou têm condições cardiovasculares subjacentes durante o tratamento com acetato de abiraterona.

Abba deve ser usado com cautela em pacientes com histórico de doença cardiovascular. A segurança de acetato de abiraterona em pacientes com fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) <50%, ou insuficiência cardíaca¹⁷ Classe III ou IV da “New York Heart Association” (NYHA) (no Estudo 301), ou insuficiência cardíaca¹⁷ Classe II a IV da NYHA (nos Estudos 3011 e 302) não foi estabelecida (vide “Reações Adversas” e “Resultados de Eficácia”). A hipertensão¹⁶ deve ser controlada e a hipopotassemia⁴³ deve ser corrigida antes de iniciar o tratamento com Abba.

A pressão arterial⁷², o potássio sérico e a retenção hídrica devem ser monitorados pelo menos mensalmente. O prolongamento de QT foi observado em pacientes com hipocalemia⁷⁵ em associação com o tratamento com acetato de abiraterona.

Densidade óssea

Diminuição da densidade óssea pode ocorrer em homens com câncer⁶ de próstata⁷ avançado metastático (câncer⁶ de próstata⁷ resistente à castração⁵). O uso de Abba em combinação com um glicocorticoide pode aumentar esse efeito.

Efeitos músculoesqueléticos

Casos de miopatia⁷⁶ e rabdomiólise⁷⁷ foram relatados em pacientes tratados com acetato de abiraterona. A maioria dos casos foi desenvolvida nos primeiros 6 meses de tratamento e recuperada após a retirada de acetato de abiraterona. Recomenda-se precaução em doentes com tratamento concomitante com medicamentos que se sabe serem associados a miopatia⁷⁶/rabdomiólise⁷⁷.

Hepatotoxicidade⁵⁷ e insuficiência hepática⁵⁵

Aumentos acentuados das enzimas hepáticas⁷⁸ levando à descontinuação do medicamento ou modificação da dose ocorreram em estudos clínicos controlados (vide “Reações Adversas”). Os níveis séricos de transaminases e bilirrubina⁷⁹ devem ser avaliados antes de iniciar o tratamento com Abba, a cada duas semanas durante os primeiros três meses de tratamento e, depois disso, mensalmente. Se sintomas⁸⁰ clínicos ou sinais⁸¹ sugestivos de hepatotoxicidade⁵⁷ forem observados, as transaminases séricas devem ser avaliadas imediatamente. Se a qualquer momento os níveis de ALT (alanina aminotransferase) ou AST (aspartato aminotransferase) aumentarem mais de 5 vezes o limite superior da normalidade ou se os níveis de bilirrubina⁷⁹ se elevarem acima de 3 vezes o limite superior da normalidade, o tratamento com Abba deve ser interrompido imediatamente e a função hepática³⁵ monitorada com cuidado.

A retomada do tratamento com Abba somente pode ocorrer após o retorno dos testes de função hepática³⁵ aos níveis da linha de base e em nível de dose reduzida (vide “Posologia e Modo de Usar – Insuficiência⁵⁶ hepática”).

Em pacientes que desenvolvem hepatotoxicidade⁵⁷ grave (nível de ALT ou AST equivalente a 20 vezes o limite superior da normalidade) a qualquer momento durante o tratamento, Abba deve ser descontinuado e os pacientes não devem ser tratados novamente com Abba.

Pacientes com hepatite⁸² viral ativa ou sintomática³⁶ foram excluídos dos estudos clínicos; portanto, o uso de Abba nesta população não é recomendado. Não existem dados sobre a segurança e a eficácia de doses múltiplas de Abba quando administrados a pacientes com insuficiência hepática⁵⁵ moderada ou grave (Child Pugh Classe B ou C).

Não é possível prever o ajuste da dose. Abba deve ser utilizado com precaução em pacientes com insuficiência hepática⁵⁵ moderada e somente se o benefício compensar claramente o possível risco (vide “Posologia e Modo de Usar – Insuficiência⁵⁶ hepática” e “Características Farmacológicas – Populações especiais”). Acetato de abiraterona não deve ser utilizado em pacientes com insuficiência hepática⁵⁵ grave (vide “Posologia e Modo de Usar – Insuficiência⁵⁶ hepática” e “Propriedades Farmacocinéticas – Populações especiais”). Há raros relatos de pós comercialização de insuficiência hepática⁵⁵ aguda e hepatite fulminante⁸³, alguns com desfecho fatal (vide “Reações Adversas”).

Retirada dos corticosteroides e cobertura de situações de estresse

Recomenda-se cautela e, se houver necessidade de suspender o tratamento com prednisona ou prednisolona, os pacientes devem ser monitorados quanto a sinais⁸¹ de insuficiência⁵⁶ adrenocortical. Se a administração de Abba continuar após a suspensão dos corticosteroides, os pacientes devem ser acompanhados quanto a sintomas⁸⁰ de excesso de mineralocorticoides (vide “Advertências e Precauções – Hipertensão¹⁶, hipopotassemia⁴³ e retenção hídrica devido ao excesso de mineralocorticoides”).

Em pacientes recebendo prednisona ou prednisolona que estão sujeitos a estresse fora do comum, uma dose aumentada de um corticosteroide pode ser indicada antes, durante ou depois da situação de estresse.

Hipoglicemia⁸⁴

Casos isolados de hipoglicemia⁸⁴ foram relatados quando acetato de abiraterona foi administrado a pacientes com diabetes⁸⁵ pré-existente recebendo pioglitazona ou repaglinida (vide “Interações Medicamentosas – Interação com outros medicamentos – Potencial do acetato de abiraterona para afetar a exposição a outros medicamentos”). A glicose sanguínea⁸⁶ deve ser monitorada em pacientes com diabetes⁸⁵.

Uso com quimioterapia⁸

A segurança e a eficácia do uso concomitante de Abba e quimioterapia⁸ citotóxica não foi estabelecida (vide “Resultados de Eficácia”).

Uso em combinação com dicloreto ou cloreto de rádio²⁴ 223

Em um estudo clínico randomizado⁸⁷ em pacientes assintomático ou levemente sintomático²⁸ com câncer⁶ de próstata⁷ resistente à castração⁵ metastático predominantemente óssea, no momento da descoberta, a adição de dicloreto ou cloreto de rádio²⁴ 223 a acetato de abiraterona mais prednisona/prednisolona mostrou um aumento na mortalidade⁸⁸ e uma taxa aumentada de fratura²⁵.

O dicloreto ou cloreto de rádio²⁴ 223 não é recomendado para uso em combinação com Abba mais prednisona/prednisolona fora dos estudos clínicos.

Potenciais riscos

Há risco potências de anemia⁸⁹ e disfunção sexual em homens com câncer⁶ de próstata⁷ resistente à castração⁵, incluindo os pacientes em tratamento com acetato de abiraterona.

Gravidez⁶¹ e Lactação⁹⁰

Categoria X – Estudos revelaram anormalidades no feto⁹¹ ou evidências de risco para o feto⁹¹. Os riscos durante a gravidez⁶¹ são superiores aos potenciais benefícios. Não usar em hipótese alguma durante a gravidez⁶¹.

Abba é contraindicado em mulheres grávidas ou que potencialmente possam estar grávidas (vide “Contraindicações”).

Não há dados em humanos sobre o uso de Abba na gravidez⁶¹ e Abba não é para uso em mulheres em idade fértil. É esperado que o uso de um inibidor da CYP17 pela mãe produza alterações em níveis hormonais que poderiam afetar o desenvolvimento do feto⁹¹ (vide “Características Farmacológicas – Mecanismo de ação” e “Dados de segurança pré-clínicos – Toxicidade¹⁹ reprodutiva”).

Não se sabe se a abiraterona ou seus metabólitos⁵³ estão presentes no sêmen⁹². O uso de preservativo é necessário se o paciente tiver relações sexuais com uma mulher grávida. Se o paciente tiver relações sexuais com uma mulher em idade fértil, ele deve utilizar preservativo com outro método contraceptivo efetivo.

Para evitar exposição inadvertida, mulheres grávidas ou que possam estar grávidas não devem manusear Abba 250 mg comprimido sem proteção, por exemplo, sem luvas.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.

Uso durante a lactação⁹⁰: Abba não é indicado para uso em mulheres. Não se sabe se a abiraterona ou seus metabólitos⁵³ são excretados no leite humano.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Não foram conduzidos estudos sobre os efeitos de Abba sobre a capacidade de dirigir ou operar máquinas. Não é esperado que Abba afete a capacidade de dirigir ou operar máquinas.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Efeito dos alimentos na abiraterona

A administração de Abba com alimentos aumenta significantemente a absorção da abiraterona. A eficácia e a segurança de Abba administrado com alimento não foram estabelecidas. Abba não deve ser tomado com alimentos (vide “Posologia e Modo de Usar” e “Propriedades Farmacocinéticas – Absorção”).

Interação com outros medicamentos

Potencial de outros medicamentos para afetar a exposição à abiraterona

Em um estudo clínico de interação farmacocinética em indivíduos saudáveis tratados previamente com um indutor forte de CYP3A4 (rifampicina, dose diária de 600 mg, por 6 dias), seguido de uma dose única de 1000 mg de acetato de abiraterona, houve redução de 55% na AUC⁹³_∞ plasmática média de abiraterona.

Indutores fortes da CYP3A4 (por exemplo, fenitoína, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, rifapentina e fenobarbital) devem ser evitados durante o tratamento com Abba, ou utilizados acompanhados de uma avaliação cuidadosa da eficácia clínica.

Em um estudo clínico separado de interação farmacocinética em indivíduos saudáveis, a coadministração de cetoconazol, um forte inibidor da CYP3A4, não teve efeito clínico significativo na farmacocinética da abiraterona.

Potencial do Abba para afetar a exposição a outros medicamentos

A abiraterona é um inibidor das enzimas hepáticas⁷⁸ CYP2D6 e CYP2C8 metabolizadoras de medicamentos.

Em um estudo clínico para determinar os efeitos do acetato de abiraterona (associado à prednisona) em uma dose única do substrato de CYP2D6 dextrometorfano, a exposição sistêmica (AUC⁹³) do dextrometorfano aumentou em aproximadamente 200%. A AUC24 para o dextrorfano, o metabólito⁹⁴ ativo do dextrometorfano, aumentou cerca de 33%.

Recomenda-se cautela quando Abba é administrado com medicamentos ativados ou metabolizados pela CYP2D6, particularmente com medicamentos que têm índice terapêutico estreito. A redução da dose de medicamentos com índice terapêutico estreito metabolizados pela CYP2D6 deve ser considerada.

No mesmo estudo para determinar os efeitos do acetato de abiraterona (associado à prednisona) em uma dose única do substrato de CYP1A2 teofilina, não foi observado aumento na exposição sistêmica à teofilina.

Em um estudo de interação medicamentosa com CYP2C8 em indivíduos saudáveis, a AUC⁹³ de pioglitazona aumentou em 46% e as AUCs para M-III e M-IV, os metabólitos⁵³ ativos da pioglitazona, diminuíram em 10% cada um quando a pioglitazona foi administrada concomitantemente com uma dose única de 1000 mg de acetato de abiraterona. Os pacientes devem ser monitorados para sinais⁸¹ de toxicidade¹⁹ relacionada aos substratos da CYP2C8 com índice terapêutico estreito, se utilizados concomitantemente com acetato de abiraterona. Exemplos de medicamentos metabolizados pela CYP2C8 incluem pioglitazona e repaglinida (vide “ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES – Hipoglicemia”).

Interações com álcool e nicotina

Não há dados disponíveis sobre a interação de Abba e álcool ou nicotina.

Uso com produtos conhecidos por prolongar o intervalo QT

Uma vez que o tratamento de privação de andrógenos⁹⁵ pode prolongar o intervalo QT, recomenda-se cautela ao administrar Abba com medicamentos conhecidos por prolongar o intervalo QT ou medicamentos capazes de induzir torsades de pointes, como a classe IA (por exemplo, quinidina, disopiramida) ou classe III (por exemplo, amiodarona, sotalol, dofetilida, ibutilida), medicamentos antiarrítmicos, metadona, moxifloxacina, antipsicóticos, etc.

Uso com espironolactona

A espironolactona liga-se ao receptor de andrógenos⁹⁵ e pode aumentar os níveis de antígeno¹⁵ prostático específico (PSA). O uso com Abba não é recomendado.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Este medicamento deve ser conservado em temperatura ambiente (15–30°C). Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de sua fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

O comprimido de Abba é branco a esbranquiçado, oval, biconvexo, gravados com “993” de um lado e liso do outro lado.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

POSOLOGIA

A dose recomendada de Abba é 1000 mg (quatro comprimidos de 250 mg) em uma única tomada diária, que não deve ser realizada durante a refeição. Os comprimidos de Abba devem ser tomados em dose única com o estômago⁴⁸ vazio. Abba deve ser tomado pelo menos duas horas depois da refeição e alimentos não podem ser ingeridos por pelo menos uma hora após tomar Abba. Os comprimidos devem ser deglutidos inteiros, com água (vide “Propriedades Farmacocinéticas – Absorção”). A dose máxima diária de 1000 mg (quatro comprimidos de 250 mg) não deve ser excedida.

A terapia concomitante de privação de andrógenos⁹⁵ (ADT) deve ser usada em combinação com Abba e prednisona em câncer⁶ de próstata⁷ metastático não tratado anteriormente com hormônios (mHNPC) ou pacientes que estavam sob tratamento hormonal por não mais de três meses e continuam respondendo à terapia hormonal (mHSPC).

A terapia concomitante de privação de andrógenos⁹⁵ (ADT) deve ser usada em combinação com Abba e prednisona ou prednisolona em pacientes com câncer⁶ de próstata⁷ metastático resistente à castração⁵ (mCRPC) que são assintomáticos ou levemente sintomáticos após falha da terapia de privação de andrógenos⁹⁵ ou em pacientes com câncer⁶ de próstata⁷ metastático resistente à castração⁵ (mCRPC) que receberam docetaxel.

Dose de prednisona ou prednisolona

Para câncer⁶ de próstata⁷ metastático não tratado anteriormente com hormônio⁴ ou câncer⁶ de próstata⁷ hormônio⁴-sensível metastático (mHNPC), Abba é utilizado com 5 mg de prednisona ou prednisolona diariamente.

Para o câncer⁶ da próstata⁷ metastático resistente à castração⁵ (mCRPC), Abba é utilizado com 10 mg de prednisona ou prednisolona diariamente.

Monitoramento recomendado

Os níveis de transaminases séricas e bilirrubina⁷⁹ devem ser avaliados antes de iniciar o tratamento com Abba, a cada duas semanas durante os 3 primeiros meses de tratamento e após este período, mensalmente. A pressão arterial⁷², o potássio sérico e a retenção hídrica devem ser monitorados mensalmente (vide “Advertências e Precauções – Hipertensão¹⁶, hipopotassemia⁴³ e retenção hídrica devido ao excesso de mineralocorticoides” e “Hepatotoxicidade e Insuficiência⁵⁶ hepática”).

Recomenda-se que os pacientes sejam mantidos em tratamento até que haja a progressão dos níveis de PSA (Antígeno¹⁵ Prostático Específico) associada à progressão radiográfica, sintomática³⁶ ou clínica.

Insuficiência hepática⁵⁵

Não é necessário ajustar a dose para pacientes³² com insuficiência hepática⁵⁵ leve pré-existente. Não existem dados sobre a segurança e a eficácia de doses múltiplas de Abba quando administrados a pacientes com insuficiência hepática⁵⁵ moderada ou grave (Child Pugh Classe B ou C). Não é possível prever o ajuste da dose. Acetato de abiraterona deve ser utilizado com precaução em pacientes com insuficiência hepática⁵⁵ moderada e somente se o benefício compensar claramente o possível risco (vide “Advertências e Precauções – Hepatotoxicidade⁵⁷ e insuficiência⁵⁶ hepática” e “Características Farmacológicas – Populações especiais”). Acetato de abiraterona não deve ser usado em pacientes com insuficiência hepática⁵⁵ grave (vide “Advertências e Precauções – Hepatotoxicidade⁵⁷ e Insuficiência⁵⁶ hepática” e “Propriedade Farmacocinéticas – Populações especiais”).

Para pacientes³² que desenvolvem hepatotoxicidade⁵⁷ durante o tratamento com Abba [aumentos da alanina aminotransferase (ALT) ou aspartato aminotransferase (AST) 5 vezes acima do limite superior da normalidade ou aumento da bilirrubina⁷⁹ 3 vezes acima do limite superior da normalidade] o tratamento deve ser suspenso imediatamente até a normalização dos testes de função hepática³⁵ (vide “Advertências e Precauções – Hepatotoxicidade⁵⁷ e Insuficiência⁵⁶ hepática”). O tratamento pode ser reiniciado com redução da dose para 500 mg (2 comprimidos de 250 mg) uma vez ao dia, após os testes de função hepática³⁵ retornarem aos níveis basais do paciente. Para os pacientes nos quais o tratamento está sendo reintroduzido, as transaminases séricas e a bilirrubina⁷⁹ devem ser monitoradas no mínimo a cada duas semanas durante 3 meses e depois disso mensalmente. Se ocorrer hepatotoxicidade⁵⁷ com a dose reduzida de 500 mg/dia, descontinuar o tratamento com Abba. As doses reduzidas não devem ser tomadas com alimentos (vide “Posologia e Modo de Usar – Posologia”).

Se os pacientes desenvolverem hepatotoxicidade⁵⁷ grave (nível de ALT ou AST equivalente a 20 vezes o limite superior da normalidade) a qualquer momento durante o tratamento, Abba deve ser descontinuado e os pacientes não devem ser tratados novamente com Abba.

Insuficiência renal⁴⁶

Não é necessário ajustar a dose para pacientes³² com insuficiência renal⁴⁶ (vide “Propriedades Farmacocinéticas – Populações especiais”).

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

As reações adversas são apresentadas nesta seção. Reações adversas são eventos adversos que foram considerados razoavelmente associados ao uso de Abba, com base na avaliação abrangente das informações de eventos adversos disponíveis. Em casos individuais, uma relação causal com o Abba não pode ser estabelecida com confiança. Portanto, pelo fato de que os estudos clínicos são conduzidos em condições amplamente variadas, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser diretamente comparadas com as taxas nos estudos clínicos de outros medicamentos e podem não refletir as taxas observadas na prática clínica.

Em uma análise das reações adversas dos estudos compostos de Fase 3 com acetato de abiraterona, as reações adversas que foram observadas em ≥ 10% dos pacientes foram: hipertensão¹⁶, edema⁹⁶ periférico, hipopotassemia⁴³, infecção⁹⁷ do trato urinário⁹⁸, e aumentos nos níveis de alanina aminotransferase e/ou aumentos nos níveis de aspartato aminotransferase.

Abba pode causar hipertensão¹⁶, hipopotassemia⁴³ e retenção hídrica como consequência farmacodinâmica de seu mecanismo de ação. Em estudos Fase 3, os efeitos mineralocorticoides esperados observados mais frequentemente em pacientes tratados com acetato de abiraterona em comparação ao placebo¹⁰ foram: hipopotassemia⁴³ (18% versus 8%), hipertensão¹⁶ (22% versus 16%) e retenção hídrica (edema⁹⁶ periférico) (23% versus 17%), respectivamente. Em pacientes tratados com acetato de abiraterona versus pacientes tratados com placebo¹⁰: hipopotassemia⁴³ de grau 3 e 4 foi observada em 6% versus 1%, hipertensão¹⁶ de grau 3 e 4 foi observada em 7% versus 5%, e retenção hídrica de grau 3 e 4 foi observada em 1% versus 1% dos pacientes, respectivamente. Em geral, foi possível controlar com êxito os efeitos mineralocorticoides com medicamentos. O uso concomitante de corticosteroide reduz a incidência⁶⁵ e a gravidade destas reações adversas (vide “Advertências e Precauções – Hipertensão¹⁶, hipopotassemia⁴³ e retenção hídrica devido ao excesso de mineralocorticoides”).

Em um estudo de Fase 3 de pacientes com câncer⁶ de próstata⁷ metastático de alto risco não tratados anteriormente com hormônio⁴ (mHNPC) com diagnóstico⁹ recente ou pacientes com câncer⁶ de próstata⁷ hormônio⁴-sensível metastático (mHSPC) (Estudo 3011) que recebiam e permaneceram no ADT (um agonista³ do hormônio⁴ liberador do hormônio⁴ luteinizante [LHRH] ou uma orquiectomia¹⁴), acetato de abiraterona foi administrado em uma dose de 1000 mg ao dia em combinação com baixa dose de prednisona (5 mg ao dia) e ADT no braço de tratamento ativo; ADT e placebo¹⁰ foram administrados aos pacientes do grupo controle. A duração mediana do tratamento com acetato de abiraterona foi de 24 meses.

As reações adversas que ocorreram a uma taxa ≥ 1% (todos os graus) são apresentadas na Tabela 11:

Tabela 11: Reações adversas ≥ 1% dos pacientes no Estudo 3011^a

^a Todos os pacientes receberam agonista³ LHRH ou foram submetidos a uma orquiectomia¹⁴,
^b n=pacientes avaliados quanto à segurança.

Em um estudo Fase 3 de pacientes com câncer⁶ de próstata⁷ avançado metastático (Estudo 301) que estavam usando agonista³ LHRH ou que haviam sido submetidos previamente à orquiectomia¹⁴, no grupo do tratamento ativo, acetato de abiraterona foi administrado na dose de 1000 mg/dia em combinação com dose baixa de prednisona ou prednisolona (10 mg/dia); no grupo controle, foi administrado placebo¹⁰ mais dose baixa de prednisona ou prednisolona (10 mg/dia). Os pacientes incluídos eram intolerantes ou haviam falhado a esquemas prévios de quimioterapia⁸, um dos quais contendo docetaxel.

A duração média do tratamento com acetato de abiraterona foi 8 meses.

As reações adversas que ocorreram em taxa ≥ 1% (todos os graus) estão apresentadas na Tabela 12.

Tabela 12: Reações adversas em ≥ 1% dos pacientes no Estudo 301a.

^a Todos os pacientes estavam recebendo um agonista³ de LHRH ou haviam sido submetidos à orquiectomia¹⁴;
^b n= pacientes avaliados para segurança;
^c “Fraturas” inclui todas as fraturas, com exceção às fraturas patológicas;
^d “Insuficiência cardíaca” também inclui insuficiência cardíaca congestiva¹⁰⁵, disfunção do ventrículo esquerdo e fração de ejeção diminuída.

Em um segundo estudo clínico Fase 3, multicêntrico, controlado com placebo¹⁰ (Estudo 302), em pacientes com câncer⁶ de próstata⁷ avançado metastático assintomático ou levemente sintomático²⁸, virgens de quimioterapia⁸, que faziam uso de agonistas de LHRH ou haviam sido submetidos previamente à orquiectomia¹⁴, acetato de abiraterona foi também administrado na dose de 1000 mg ao dia, em associação a uma dose baixa de prednisona ou prednisolona de 10 mg ao dia no braço experimental. Os pacientes do grupo controle receberam placebo¹⁰ e dose baixa de prednisona ou prednisolona de 10 mg ao dia. A duração média do tratamento com acetato de abiraterona no Estudo 302 foi de 13,8 meses.

As reações adversas que ocorreram em taxa ≥ 1% (todos os graus) estão apresentadas na Tabela 13.

Tabela 13: Reações adversas em ≥ 1% dos pacientes no Estudo 302a

^a Todos os pacientes estavam recebendo um agonista³ de LHRH ou haviam sido submetidos à orquiectomia¹⁴;
^b n= pacientes avaliados para segurança; 

As reações adversas mais comuns obtidas dos dados de estudos Fase 3 que resultaram na descontinuação do fármaco¹⁰⁸ foram alanina aminotransferase, aspartato aminotransferase aumentadas, e hipopotassemia⁴³ (cada uma em <1% dos pacientes que receberam acetato de abiraterona).

A reação adversa ao medicamento insuficiência⁵⁶ da suprarrenal ocorreu nos estudos clínicos Fase 3 a uma taxa de 0,3% em pacientes que receberam acetato de abiraterona e a uma taxa de 0,1% em pacientes que receberam placebo¹⁰.

Nos estudos Fase 3, 70% dos pacientes tinham idade ≥ 65 anos e 27% tinham idade ≥ 75 anos em pacientes recebendo acetato de abiraterona. Não foram observadas diferenças relativas à segurança entre estes pacientes mais idosos e pacientes mais jovens.

Efeitos cardiovasculares

Nos três estudos Fase 3 foram excluídos pacientes com hipertensão¹⁶ não controlada, doença cardíaca clinicamente significante evidenciada por infarto do miocárdio⁷³, eventos de trombose¹⁰⁹ arterial nos últimos 6 meses, angina¹⁰³ grave ou instável, insuficiência cardíaca¹⁷ Classe III ou IV da NYHA (Estudo 301) ou insuficiência cardíaca¹⁷ Classe II a IV (Estudos 3011 e 302) ou medição de fração de ejeção <50%. Todos os pacientes incluídos (tanto os pacientes tratados com o ativo como com o placebo¹⁰) foram tratados concomitantemente com tratamento de privação androgênica, predominantemente uso de agonistas de LHRH, a qual foi associada com diabetes⁸⁵, infarto do miocárdio⁷³, acidente vascular cerebral¹¹⁰ e morte cardíaca súbita. Nos estudos Fase 3, a incidência⁶⁵ de reações adversas cardiovasculares em pacientes que receberam acetato de abiraterona em comparação aos pacientes que receberam placebo¹⁰ foi a seguinte: fibrilação atrial (2,6% versus 2,0%); taquicardia¹⁰⁴ (1,9% versus 1,0%); angina¹⁰³ pectoris (1,7% versus 0,8%); insuficiência cardíaca¹⁷ (0,7% versus 0,2%) e arritmia⁷⁴ (0,7% versus 0,5%).

Hepatotoxicidade⁵⁷

Hepatotoxicidade⁵⁷ medicamentosa com níveis elevados de ALT, AST e bilirrubina⁷⁹ total foi relatada em pacientes tratados com acetato de abiraterona. Entre os estudos clínicos de Fase 3, hepatotoxicidade⁵⁷ graus 3 e 4 (por exemplo, aumentos > 5 vezes o limite superior da normalidade da ALT ou AST ou aumento >1,5 vezes o limite superior da normalidade da bilirrubina⁷⁹) foram relatados em aproximadamente 6% dos pacientes que receberam acetato de abiraterona, tipicamente durante os 3 primeiros meses após o início do tratamento.

No Estudo 3011, foi observada hepatotoxicidade⁵⁷ grau 3 ou 4 em 8,4% dos pacientes tratados com acetato de abiraterona. Dez pacientes que receberam acetato de abiraterona foram descontinuados devido à hepatotoxicidade⁵⁷; dois tinham hepatotoxicidade⁵⁷ grau 2, seis tinham hepatotoxicidade⁵⁷ grau 3 e dois tinham hepatotoxicidade⁵⁷ grau 4. Nenhum paciente faleceu por hepatotoxicidade⁵⁷ no Estudo 3011. No Estudo clínico 301, os pacientes com níveis basais elevados de ALT ou AST foram mais propensos a apresentar elevações dos testes de função hepática³⁵ do que aqueles cujos valores iniciais eram normais. Quando foram observados aumentos da ALT ou AST maior que 5 vezes o limite superior da normalidade ou aumentos da bilirrubina⁷⁹ maior que 3 vezes o limite superior da normalidade, acetato de abiraterona foi suspenso ou descontinuado. Em duas ocasiões ocorreram aumentos acentuados dos testes de função hepática³⁵ (vide “Advertências e Precauções – Hepatotoxicidade⁵⁷ e Insuficiência⁵⁶ hepática”). Estes dois pacientes com função hepática³⁵ normal na linha de base apresentaram aumentos da ALT ou AST de 15 a 40 vezes o limite superior da normalidade e aumentos da bilirrubina⁷⁹ de 2 a 6 vezes o limite superior da normalidade. Com a descontinuação de acetato de abiraterona, os testes de função hepática³⁵ normalizaram em ambos os pacientes e um paciente foi tratado novamente com acetato de abiraterona, sem recorrência¹¹¹ dos aumentos. No Estudo clínico 302, elevações de ALT ou AST grau 3 ou 4 foram observadas em 35 (6,5%) dos pacientes tratados com acetato de abiraterona. As elevações das aminostransferases se resolveram em todos, exceto em 3 pacientes (2 com novas metástases¹³ hepáticas¹¹² múltiplas e 1 com elevação de AST aproximadamente após 3 semanas da última dose de acetato de abiraterona). No estudo clínico Fase 3, a descontinuação do tratamento devido à elevação de ALT e AST ou da função hepática³⁵ anormal foi relatada em 1,1% dos pacientes tratados com acetato de abiraterona e 0,6% dos pacientes tratados com placebo¹⁰. Nenhum óbito²⁰ por hepatotoxicidade⁵⁷ foi relatado.

Em estudos clínicos, o risco de hepatotoxicidade⁵⁷ foi amenizado pela exclusão de pacientes com hepatite⁸² ou anormalidades significativas nos testes de função hepática³⁵. No Estudo 3011, pacientes com ALT basal e AST > 2,5 vezes o limite superior da normalidade, bilirrubina⁷⁹ > 1,5 vezes o limite superior da normalidade ou aqueles com hepatite⁸² viral ativa ou sintomática³⁶ ou disfunção hepática³⁵ crônica; ascite¹¹³ ou distúrbios hemorrágicos¹¹⁴ secundários para disfunção hepática³⁵ foram excluídos. No Estudo 301, pacientes com ALT e AST basais ≥ 2,5 vezes o limite superior da normalidade, na ausência de metástases¹³ hepáticas¹¹², e maior que 5 vezes o limite superior da normalidade, na presença de metástases¹³ hepáticas¹¹², foram excluídos. No Estudo clínico 302, pacientes com metástases¹³ hepáticas¹¹² não foram elegíveis e pacientes com ALT e AST basais ≥ 2,5 vezes o limite superior da normalidade foram excluídos. As alterações nos testes de função hepática³⁵ que se desenvolveram em pacientes participando de estudos clínicos foram vigorosamente manejados pela interrupção do tratamento e permissão para reiniciá-lo apenas depois do retorno dos testes de função hepática³⁵ ao nível basal do paciente (vide “Posologia e Modo de Usar – Insuficiência⁵⁶ hepática”). Os pacientes que apresentaram elevações da ALT ou AST maior que 20 vezes o limite superior da normalidade não reiniciaram o tratamento. A segurança do reinício do tratamento em tais pacientes é desconhecida. O mecanismo para hepatotoxicidade⁵⁷ associado com acetato de abiraterona não é compreendido.

Experiência de pós-comercialização

As reações adversas apresentadas a seguir, foram identificadas durante a experiência pós-comercialização, com base em relatos espontâneos com o uso de acetato de abiraterona.

Classe de Sistema de Órgãos

Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais:

• Reação rara (≥ 1/10.000 e < 1/1.000): alveolite alérgica.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo¹¹⁵:

• Reação incomum (≥ 1/1.000 e < 1/100): rabdomiólise⁷⁷, miopatia⁷⁶.

Distúrbios hepatobiliares¹⁰²:

• Reação rara (≥ 1/10.000 e < 1/1.000): hepatite fulminante⁸³, insuficiência hepática⁵⁵ aguda.

Distúrbios cardíacos:

• Reação muito rara (< 1/10.000): prolongamento do intervalo QT e Torsades de Pointes (observados em pacientes que desenvolveram hipocalemia⁷⁵ ou tinham condições cardiovasculares subjacentes).

Distúrbios do Sistema Imune¹¹⁶ – Hipersensibilidade:

• Reação muito rara (< 1/10.000): reação anafilática¹¹⁷ (reação alérgica¹¹⁸ grave que inclui, mas não está limitada à dispneia¹¹⁹, disfagia¹²⁰, edema⁹⁶ de face¹²¹, lábios, língua¹²² ou glote¹²³, ou uma erupção¹²⁴ cutânea¹²⁵ com prurido¹²⁶ associado).

Atenção: este produto é um medicamento que possui nova indicação e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE

A experiência de superdose em humanos é limitada.

Não há antídoto¹²⁷ específico. Em caso de superdose, a administração de Abba deve ser interrompida e medidas gerais de suporte devem ser adotadas, incluindo o monitoramento para arritmias¹²⁸. A função hepática³⁵ também deve ser avaliada.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
 

MS 1.4682.0078
Farm. Resp.: Ludmilla Vieira Machado de Castro CRF-GO Nº 3649

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Dist. Panchmahal, Gujarat State - Índia.

Importado e registrado por:
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