Bula do paciente Bula do profissional

Ramelteona (Comprimido 8 mg)
(Bula do profissional de saúde)

APSEN FARMACEUTICA S/A

Atualizado em 01/12/2022

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

ramelteona
Comprimidos 8 mg
Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999.

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Comprimido revestido
Caixa com 5 comprimidos

USO ORAL
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido contém:

ramelteona 8 mg
excipientes q.s.p. 1 comprimido

Excipientes: lactose1 monoidratada, amido, hiprolose, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol e dióxido de titânio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE2

INDICAÇÕES

Este medicamento é destinado ao tratamento da insônia caracterizada por dificuldade em iniciar o sono.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Insônia Crônica

Três estudos randomizados, duplo-cegos em indivíduos com insônia crônica empregando polissonografia3 (PSG) proporcionaram apoio objetivo da eficácia de ramelteona na iniciação do sono. Observe que os resultados subjetivos que mediram a eficácia foram inconsistentes entre os estudos.

Um estudo incluiu adultos mais jovens (com idade entre 18 e 64 anos, inclusive) com insônia crônica e empregou um desenho paralelo onde os indivíduos receberam uma dose única, à noite, de ramelteona (8 mg ou 16 mg) ou de placebo4 por 35 dias. A polissonografia3 foi realizada nas primeiras duas noites em cada uma das Semanas 1, 3 e 5 de tratamento. A ramelteona reduziu a latência5 média para sono persistente em cada um dos pontos de tempo, quando comparado ao placebo4. A dose de 16 mg não conferiu nenhum benefício adicional para o início do sono.

O segundo estudo empregando polissonografia3 foi um estudo cruzado de três períodos realizado em indivíduos com idade de 65 anos ou mais, com histórico de insônia crônica. Os indivíduos receberam ramelteona (4 mg ou 8 mg) ou placebo4 e foram submetidos à avaliação por polissonografia3 no laboratório de sono, por duas noites consecutivas, em cada um dos três períodos de estudo. Ambas as doses de ramelteona reduziram a latência5 para sono persistente comparado ao placebo4.

O terceiro estudo avaliou a eficácia e a segurança a longo prazo em adultos com insônia crônica. Os indivíduos receberam uma dose única, à noite, de 8 mg de ramelteona ou placebo4 por 6 meses. Foi realizada polissonografia3 nas duas primeiras noites da Semana 1 e dos Meses 1, 3, 5 e 6. A ramelteona reduziu a latência5 do sono em cada ponto de tempo quando comparado ao placebo4. Neste estudo, quando os resultados da polissonografia3 das noites 1 e 2 do Mês 7 foram comparados com os resultados das noites 22 e 23 do Mês 6, houve um aumento estatisticamente significante de 33% (9,5 minutos) na latência5 para sono persistente no grupo ramelteona. Não houve aumento na latência5 para sono persistente no grupo placebo4, quando os mesmos períodos de tempo foram comparados.

Um estudo randomizado6, duplo-cego, de grupo paralelo foi conduzido em pacientes ambulatoriais com idade de 65 anos ou mais, com insônia crônica e empregou medidas subjetivas de eficácia (diários de sono). Os indivíduos receberam ramelteona (4 mg ou 8 mg) ou placebo4 por 35 noites. A ramelteona reduziu a latência5 do sono relatada pelo paciente em relação ao placebo4. Entretanto, um estudo de desenho similar realizado em adultos mais jovens (com idade entre 18-64 anos), utilizando 8 mg e 16 mg de ramelteona, não replicou este achado de latência5 reduzida do sono relatada pelo paciente comparado ao placebo4.

Apesar da dose de 16 mg ter sido avaliada como um potencial tratamento para adultos, ela não conferiu qualquer benefício adicional para o início do sono e foi associada a incidência7 maior de fadiga8, cefaleia9 e sonolência no dia seguinte.

Na maioria dos estudos de eficácia, os pacientes com histórico de transtorno psiquiátrico durante os 12 meses anteriores (incluindo ansiedade e depressão) foram excluídos.

Referências:

  • Mayer G, Wang-Weigand S, Roth-Schechter B, Lehmann R, Staner C, Partinen M, Efficacy and safety of 6-month nightly ramelteon administration in adults with chronic primary insomnia. Sleep 2009;32(3):351-360.
  • Zammit G, Erman M, Wang-Weigand S, Sainati S, Zhang J, Roth T, Evaluation of the efficacy and safety of ramelteon in subjects with chronic insomnia. J Clin Sleep Med 2007;3(5):495-504.
  • Roth T, Seiden D, Wang-Weigand S, Zhang J, A 2-night, 3-period, crossover study of ramelteon's efficacy and safety in older adults with chronic insomnia. Curr Med Res Opin 2007;23(5):1005-1014.
  • Roth T, Seiden D, Sainati S, Wang-Weigand S, Zhang J, Zee PC, Effects of ramelteon on patient- reported sleep latency in older adults with chronic insomnia. Sleep Med 2006;7(4):312-318.
  • A Phase III, double-blind, placebo4-controlled, outpatient, safety and efficacy study of TAK-375 in adults with chronic insomnia. Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Report No. 01 02 TL 375- 020, 28 April 2004.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

FARMACODINÂMICA

Mecanismo de Ação: A ramelteona é um agonista10 do receptor de melatonina com alta afinidade para ambos os receptores de melatonina MT1 e MT2 e baixa afinidade para o receptor MT3. A ramelteona demonstra atividade agonista10 total in vitro em células11 que expressam os receptores MT1 ou MT2 humanos. As afinidades para os receptores de melatonina MT1 e MT2 humanos (valor de Ki) são 14,0 pmol/L e 112 pmol/L, respectivamente, e os valores da CI50 da atividade agonista10 com a reação de produção de AMPc induzida por forscolina como um índice são 21,2 pmol/L e 53,4 pmol/L, respectivamente.

Acredita-se que a atividade da ramelteona nos receptores MT1 e MT2 contribui para as suas propriedades promotoras do sono, já que estes receptores, ativados pela melatonina endógena, estão envolvidos na manutenção do ritmo circadiano12 subjacente ao ciclo normal de sono-vigília.

A ramelteona não tem afinidade apreciável para o complexo receptor GABA13 ou para os receptores que se ligam aos neuropeptídeos, citocinas14, serotonina, dopamina15, noradrenalina16, acetilcolina17 e opiáceos. A ramelteona também não interfere com a atividade de uma série de enzimas selecionadas em um painel padrão.

O principal metabólito18 da ramelteona, M-II, é ativo e tem cerca de um décimo e um quinto da afinidade de ligação da molécula original para os receptores humanos MT1 e MT2, respectivamente, e é 17 a 25 vezes menos potente do que a ramelteona em testes funcionais in vitro. Embora a potência do M-II nos receptores MT1 e MT2 seja menor do que a do fármaco19 precursor, o M-II circula em concentrações mais elevadas do que o fármaco19 precursor produzindo exposição sistêmica média 20 a 100 vezes maior, quando comparado à ramelteona. O M-II tem fraca afinidade para o receptor de serotonina 5-HT2B, mas nenhuma afinidade apreciável para outros receptores ou enzimas. Semelhante à ramelteona, o M-II não interfere com a atividade de uma série de enzimas endógenas.

Todos os outros metabólitos20 conhecidos de ramelteona são inativos.

Efeito no Intervalo QT corrigido (QTc): Um estudo randomizado6, simples-cego, de 4 sequências, 4 períodos, cruzado, controlado por ativo e placebo4, em homens e mulheres sadios, avaliou o efeito de doses múltiplas de 32 e 64 mg de ramelteona sobre os intervalos QT corrigidos. As medições do ECG foram obtidas em 56 indivíduos, com idades entre 25 e 63 anos, nos tempos correspondentes às concentrações plasmáticas detectáveis e máximas de ramelteona e M-II. As exposições a 64 mg de ramelteona foram iguais ao dobro daquelas de 32 mg de ramelteona nos Dias 2 e 5. Os valores da média aritmética da ASC e da Cmáx de ramelteona, depois da dose de 64 mg uma vez ao dia, por 5 dias, foram 4,9 e 7,2 vezes maiores, respectivamente, do que os valores da Cmáx e da ASC de ramelteona observados em um estudo Fase I, de dose múltipla ascendente onde os indivíduos receberam 64 mg de ramelteona, uma vez ao dia, durante 7 dias. Não foi observada correlação aparente entre QTcF e os dados de concentração sérica de ramelteona ou M-II.

Doses de ramelteona de 32 e 64 mg (doses supraterapêuticas) por 6 dias não prolongaram a repolarização cardíaca.

FARMACOCINÉTICA

Absorção: A ramelteona é absorvida rapidamente, com mediana de concentrações máximas que ocorrem em aproximadamente 0,75 hora (intervalo de 0,5 a 1,5 hora), após administração oral em jejum. Apesar da absorção total da ramelteona ser de pelo menos 84%, a biodisponibilidade oral absoluta é de apenas 1,8% devido ao extenso metabolismo21 de primeira passagem.
Os dados de concentração sérica máxima (Cmáx) e da área sob a curva de concentração versus tempos (ASC) mostraram variação inter-sujeitos substancial, consistente com o alto efeito da primeira passagem; o coeficiente de variação para estes valores é aproximadamente 100%.

Efeito de Alimentos: Quando administrada com uma refeição rica em gorduras, a ASC0-inf para uma dose única de 16 mg da ramelteona foi 31% maior e a Cmáx foi 22% menor do que quando administrado em jejum. A mediana de Tmáx foi retardada em aproximadamente 45 minutos quando a ramelteona foi administrada com alimentos. Os efeitos dos alimentos nos valores da ASC foram semelhantes para o M-II.
Em um estudo separado conduzido em indivíduos japoneses, as alterações na concentração sanguínea do composto inalterado e do principal metabólito18 M-II, após uma administração oral única de 8 mg de ramelteona em 18 adultos sadios em jejum ou após refeições foram comparadas. Com a administração após as refeições, a Cmáx do composto inalterado diminuiu 16% em comparação à administração em jejum. Além disso, a Cmáx do M-II diminuiu em 26% e o Tmáx foi prolongado por uma hora.

Administração de dose múltipla: Quando 8 mg de ramelteona foram administrados por via oral em 8 adultos sadios, 3 horas após o jantar, uma vez por dia, durante 7 dias, a Cmáx e a ASC0-24 do composto inalterado no Dia 7 aumentou em 31% e 16%, respectivamente, em comparação ao Dia 1, e a Cmáx e a ASC0-24 do M-II no Dia 7 aumentou em 9% e diminuiu em 3%, respectivamente, em comparação ao Dia 1. No entanto, a concentração sanguínea mínima, tanto do composto inalterado quanto do M-II, estava abaixo do limite inferior de quantificação. Os dados apresentados são de um estudo realizado com a população japonesa.

Distribuição: A ligação proteica in vitro do ramelteona é de aproximadamente 82% no soro22 humano, independente da concentração. A ligação à albumina23 é responsável pela maior parte da ligação, uma vez que 70% do fármaco19 estão ligados à albumina23 sérica humana. Ramelteona não é distribuída seletivamente aos glóbulos vermelhos do sangue24.
Após a administração intravenosa, ramelteona tem um volume médio de distribuição de 73,6 L, sugerindo uma distribuição tecidual substancial.

Metabolismo21O metabolismo21 de ramelteona consiste principalmente de oxidação para derivados hidroxila e carbonila, com metabolismo21 secundário produzindo conjugados glicuronídeos. A CYP1A2 é a principal isoenzima envolvida no metabolismo21 hepático de ramelteona; a subfamília CYP2C e as isoenzimas CYP3A4 também estão envolvidas em menor grau.
A ordem de classificação dos principais metabólitos20 por prevalência25 no soro22 humano é M-II, M-IV, MI e M-III.
Estes metabólitos20 são formados rapidamente e apresentam um declínio monofásico e eliminação rápida. A exposição sistêmica média geral do M-II é aproximadamente 20 a 100 vezes maior do que a do fármaco19 precursor.

Excreção e Eliminação: Após a administração oral de 16 mg de ramelteona marcada radioativamente, 84% da radioatividade total foram excretados na urina26 como conjugado de ácido glicurônico e aproximadamente 4% nas fezes, o que resulta em recuperação média de 88%. Menos de 0,1% da dose foi excretado na urina26 e nas fezes, como composto precursor.
A eliminação foi essencialmente concluída em até 96 horas pós-dose.
A administração repetida da ramelteona uma vez ao dia não resulta em acúmulo significante devido à meia-vida de eliminação curta da ramelteona (em média, cerca de 1- 2,6 horas).
A meia-vida do M-II é de 2 a 5 horas e é independente da dose. As concentrações séricas do fármaco19 precursor e seus metabólitos20 em seres humanos são iguais ou menores que os limites inferiores de quantificação dentro de 24 horas.

Populações especiais

Gênero: Não há diferenças clinicamente significativas relacionadas ao gênero na farmacocinética da ramelteona ou de seus metabólitos20.

Insuficiência Hepática27: A exposição à ramelteona aumentou quase quatro vezes em indivíduos com insuficiência hepática27 leve após 7 dias de tratamento com 16 mg/dia. A exposição foi ainda maior (mais de 10 vezes) em indivíduos com insuficiência hepática27 moderada. A exposição ao M-II sofreu aumento marginal em indivíduos com insuficiência28 leve e moderada em relação aos controles sadios pareados. É recomendada cautela quando a ramelteona for administrada a pacientes com insuficiência hepática27 moderada porque o aumento de exposição ao medicamento foi maior nestes indivíduos. A farmacocinética da ramelteona não foi avaliada em indivíduos com insuficiência hepática27 grave (Classe C de Child-Pugh).

Insuficiência Renal29: As características farmacocinéticas da ramelteona foram estudadas após a administração de uma dose de 16 mg a indivíduos com insuficiência renal29 leve, moderada ou grave, com base na depuração da creatinina30 pré-dose (53 a 95, 35 a 49 ou 15 a 30 mL/min/1,73 m2, respectivamente), e em indivíduos que necessitavam de hemodiálise31 crônica. Uma grande variabilidade interindivídual foi observada nos parâmetros de exposição à ramelteona. No entanto, não foi observado nenhum efeito na Cmáx ou na ASC0-t do fármaco19 precursor em qualquer dos grupos de tratamento. A incidência7 de eventos adversos foi semelhante entre os grupos. Estes resultados são consistentes com a depuração renal32 insignificante da ramelteona, que é eliminada principalmente via metabolismo21 hepático.

Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica: O efeito depressor respiratório da ramelteona foi avaliado em um estudo de desenho cruzado de indivíduos (n=26), com DPOC leve a moderada após a administração de uma dose única de 16 mg ou de placebo4 e, em um estudo separado (n=25) onde os efeitos da ramelteona sobre os parâmetros respiratórios foram avaliados após a administração de uma dose de 8 mg ou de placebo4 em um desenho cruzado a pacientes com DPOC moderada a grave, definidos como pacientes que tinham a razão de volume expiratório forçado no primeiro segundo33 (FEV1)/capacidade vital forçada34 de <70%, e um FEV1 <80% do previsto com <12% de reversibilidade ao albuterol. O tratamento com uma dose única de ramelteona não teve efeitos depressores respiratórios demonstráveis nos indivíduos com DPOC leve a grave, mensurado pela saturação arterial de oxigênio (SaO2).
Não há informações disponíveis sobre os efeitos respiratórios de doses múltiplas de ramelteona em pacientes com DPOC. Os efeitos depressores da respiração em pacientes com DPOC não podem ser definitivamente conhecidos a partir deste estudo.

Apneia35 do Sono: Os efeitos da ramelteona foram avaliados após a administração de uma dose de 16 mg ou de placebo4, em um desenho cruzado em indivíduos (n=26) com apneia obstrutiva do sono36 leve a moderada. O tratamento com 16 mg de ramelteona por uma noite não mostrou diferença em comparação ao placebo4 no Índice de Apneia35/Hipopneia (variável primária do resultado), índice de apneia35, índice de hipopneia, índice de apneia35 central, índice de apneia35 mista e índice de apneia35 obstrutiva. O tratamento com uma dose única de ramelteona não exacerba a apneia obstrutiva do sono36 leve a moderada. Não há informações disponíveis sobre os efeitos respiratórios de doses múltiplas de ramelteona em pacientes com apneia35 do sono. Os efeitos na exacerbação em pacientes com apneia35 do sono leve a moderada não podem ser conhecidos definitivamente a partir deste estudo.
A ramelteona não foi estudada em indivíduos com apneia35 do sono obstrutiva grave; o uso de ramelteona não é recomendado em tais pacientes.

Uso Pediátrico: A segurança e a eficácia de ramelteona em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Idosos: Em um grupo de 24 indivíduos idosos com idades entre 63 e 79 anos que receberam uma dose única de 16 mg de ramelteona, os valores médios da Cmáx e da ASC0-inf foram de 11,6 ng/mL (DP, 13,8) e 18,7 ng•h/mL (DP, 19,4), respectivamente. A meia-vida de eliminação foi de 2,6 horas (DP, 1.1). Em comparação a adultos mais jovens, a exposição total (ASC0-inf) e a Cmáx de ramelteona foram 97% e 86% maiores, respectivamente, em indivíduos idosos. A ASC0-inf e a Cmáx do M-II aumentaram em 30% e 13%, respectivamente, nos indivíduos idosos.
Um total de 654 indivíduos que receberam ramelteona em estudos duplo-cegos, controlado por placebo4, tinham pelo menos 65 anos de idade; destes, 199 tinham 75 anos de idade ou mais. Não foram observadas diferenças globais na segurança ou eficácia entre os indivíduos idosos e indivíduos adultos mais jovens. Um estudo duplo-cego37, randomizado38, controlado por placebo4, em indivíduos idosos com insônia (n=33), avaliou o efeito de uma dose única de ramelteona no equilíbrio, mobilidade e funções de memória após o despertar no meio da noite. Não existe nenhuma informação sobre o efeito de doses múltiplas. A posologia noturna de 8 mg de ramelteona não prejudicou o equilíbrio, a mobilidade ou as funções de memória no meio da noite em relação ao placebo4. Os efeitos no equilíbrio noturno dos idosos não podem ser definitivamente conhecidos a partir deste estudo.

CONTRAINDICAÇÕES

Hipersensibilidade conhecida, incluindo reações anafiláticas39 e anafilactoides graves a ramelteona ou a qualquer dos componentes deste medicamento.

Os pacientes não devem tomar este medicamento em conjunto com fluvoxamina (inibidor potente da CYP1A2), pois ocorre aumento da ASC do ramelteona, e ambos não devem ser utilizados em associação.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Função Hepática40 Comprometida

Não são necessários ajustes da dose para pacientes41 com insuficiência hepática27 leve a moderada. Entretanto, é recomendada cautela quando a ramelteona for administrada a pacientes com insuficiência hepática27 moderada porque o aumento de exposição ao medicamento foi maior nestes indivíduos. A ramelteona não é recomendada para pacientes41 com insuficiência hepática27 grave.

Apneia35 do Sono

A ramelteona não foi estudada em pacientes com apneia35 do sono grave; seu uso não é recomendado para tais pacientes.

Outras informações importantes de experiências pós-comercialização ou consideração da mesma classe de medicamento

Reações Anafiláticas39 e Anafilactoides Graves

Casos raros de angioedema42 envolvendo a língua43, glote44 ou laringe45 foram relatados em pacientes após tomar a primeira dose ou doses subsequentes de ramelteona. Alguns pacientes apresentaram sintomas46 adicionais, tais como dispneia47, edema48 de glote44, ou náusea49 e vômito50 que sugerem anafilaxia51. Alguns pacientes necessitaram de tratamento médico no pronto-socorro. Se o angioedema42 envolver a língua43, glote44 ou laringe45 pode ocorrer obstrução das vias aéreas e ser fatal.

Necessidade de Avaliação para Diagnósticos de Comorbidades52

Uma vez que os distúrbios do sono podem ser a manifestação de uma doença física e/ou psiquiátrica, o tratamento sintomático53 da insônia deve ser iniciado somente após uma avaliação cuidadosa do paciente. O fracasso em diminuir a intensidade da insônia após 7 a 10 dias de tratamento pode indicar a presença de uma doença psiquiátrica primária e/ou médica que deve ser avaliada. O agravamento da insônia ou o surgimento de novas alterações cognitivas ou comportamentais pode ser o resultado de um distúrbio psiquiátrico ou físico subjacente desconhecido e requer uma avaliação mais profunda do paciente. Exacerbação da insônia e aparecimento de alterações cognitivas e comportamentais foram observados com ramelteona durante o programa de desenvolvimento clínico.

Raciocínio Anormal e Alterações Comportamentais

Uma variedade de alterações cognitivas e comportamentais foi relatada em associação ao uso de hipnóticos.

Agravamento da depressão (incluindo ideação suicida e suicídios) foi reportado em associação ao uso de hipnóticos principalmente em pacientes com depressão.

Alucinações54, bem como alterações comportamentais, tais como comportamento bizarro, agitação e mania foram relatados com o uso de ramelteona. Amnésia55, ansiedade e outros sintomas46 neuropsiquiátricos também podem ocorrer de forma imprevisível.

Comportamentos complexos como “dirigir enquanto dorme” (i.e., dirigir sem estar totalmente acordado após a ingestão de um hipnótico) e outros comportamentos complexos (por exemplo, preparar e comer alimentos, fazer ligações telefônicas ou ter relações sexuais), com amnésia55 em relação ao evento, foram relatados em associação ao uso de hipnóticos. O uso de álcool e de outros depressores do SNC56 pode aumentar o risco de tais comportamentos. Estes eventos podem ocorrer tanto em pessoas que nunca usaram hipnóticos quanto naquelas que já usaram hipnóticos. Comportamentos complexos foram relatados com o uso de ramelteona nos EUA. A descontinuação de ramelteona deve ser fortemente considerada em pacientes que relatam algum comportamento complexo do sono.

Efeitos Reprodutivos - Uso em Adolescentes e Crianças

A ramelteona foi associada com efeito nos hormônios reprodutivos em adultos, por exemplo, diminuição dos níveis de testosterona e aumento dos níveis de prolactina57. O efeito que o uso crônico58 diário ou intermitente59 de ramelteona pode ter sobre o eixo reprodutivo em seres humanos em desenvolvimento não é conhecido.

A ramelteona não foi estudada em adolescentes e crianças.

Gravidez60 e Lactação61

Categoria C de Risco na Gravidez60 - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Gravidez60

Em estudos em animais, ramelteona produziu evidência de toxicidade62 para o desenvolvimento, incluindo efeitos teratogênicos63 em ratos com doses muito maiores do que a dose recomendada para humanos (DRH) de 8 mg/dia.

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. A ramelteona só deve ser utilizada durante a gravidez60 se o benefício potencial justificar o risco potencial ao feto64.

A administração oral de ramelteona (10, 40, 150 ou 600 mg/kg/dia) a ratas grávidas durante o período de organogênese foi associada com o aumento da incidência7 de anormalidades estruturais dos fetos (malformações65 e variações) em doses maiores que 40 mg/kg/dia. A dose sem efeito é aproximadamente 50 vezes a DRH com base na área de superfície corporal (mg/m2). O tratamento de coelhas grávidas durante o período de organogênese não produziu nenhuma evidência de toxicidade62 embriofetal com doses orais de até 300 mg/kg/dia (ou até 720 vezes a DRH com base em mg/m2).

Quando ratos receberam ramelteona (30, 100 ou 300 mg/kg/dia) por via oral, durante toda a gestação e lactação61, foram observados retardo de crescimento, atraso no desenvolvimento e mudanças comportamentais na prole em doses superiores a 30 mg/kg/dia. A dose sem efeito é 36 vezes a DRH com base em mg/m2 Aumento da incidência7 de malformações65 e morte entre a prole foi observado com a maior dose.

Os efeitos potenciais de ramelteona na duração do trabalho de parto e/ou no parto, para a mãe ou para o feto64, não foram estudados. A ramelteona não tem uso estabelecido em trabalho de parto e/ou no parto.

Lactação61O uso deste medicamento em mulheres que estão amamentando não é recomendado.

Não se sabe se ramelteona é excretada no leite humano; no entanto, ramelteona é excretada no leite de ratas em lactação61. Como muitas drogas são excretadas no leite humano, é necessário cuidado quando administrada a mulheres que estejam amamentando.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Os pacientes devem evitar atividades perigosas que requeiram concentração (como dirigir veículo ou operar máquinas pesadas), após tomar este medicamento.

Depois de tomar ramelteona, os pacientes devem limitar suas atividades às necessárias para se preparar para dormir. Devido suas propriedades especificamente dirigidas a promover o sono, este medicamento deve ser tomado 30 minutos antes de ir para a cama.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Abuso da droga e dependência

A descontinuação de ramelteona em animais ou em humanos após administração crônica não produziu sinais66 de abstinência. A ramelteona não parece produzir dependência física e tem baixo potencial de abuso, com base nos resultados de dois estudos concluídos de risco de abuso que mostraram que ramelteona é indistinguível de placebo4.

Dados em humanos:

  • Resultados de Estudos Laboratoriais de Risco de Abuso por Humanos: Um estudo de laboratório do potencial de abuso por seres humanos foi realizado com 14 indivíduos com histórico de abuso de sedativos/hipnóticos ou ansiolíticos. Os indivíduos receberam doses orais únicas de ramelteona (16, 80 ou 160 mg), triazolam (0,25, 0,50 ou 0,75 mg) ou placebo4. Todos os indivíduos receberam cada um dos 7 tratamentos separados por um período de interrupção e foram submetidos a múltiplos testes padrão de potencial de abuso. Não foram encontradas diferenças nas respostas subjetivas indicativas de potencial de abuso entre ramelteona e placebo4, em doses de até 20 vezes a dose terapêutica67 recomendada. A droga de controle positivo, triazolam, mostrou consistentemente um efeito de dose- resposta nestas medidas subjetivas, como demonstrado pelas diferenças do placebo4 no efeito de pico e no efeito geral de 24 horas.
  • Efeito Farmacológico Residual em Estudos de Insônia: A fim de avaliar os potenciais efeitos residuais do dia seguinte foram utilizadas as seguintes escalas: Teste de Recuperação de Memória, Teste de Memória de Lista de Palavras, Escala Visual Analógica de Humor e Sentimento, Teste de Substituição de Dígitos por Símbolos, questionário pós-sono para avaliar o estado de alerta e capacidade de concentração. Não houve nenhuma evidência do efeito residual do dia seguinte após o uso de ramelteona por 2 noites durante os estudos cruzados.
    Em um estudo de 35 noites, duplo-cego, controlado por placebo4, de grupo paralelo, em adultos com insônia crônica, foram realizadas medidas dos efeitos residuais em três pontos de tempo. No geral, as magnitudes das diferenças observadas foram pequenas. Na Semana 1, os pacientes que receberam 8 mg de ramelteona tiveram um escore médio na EVA (46 mm em uma escala de 100 mm) indicando maior fadiga8 em comparação com os pacientes que receberam placebo4 (42 mm). Na Semana 3, os pacientes que receberam 8 mg de ramelteona tiveram um escore médio menor quanto a lembrança imediata (7,5 das 16 palavras) comparados aos pacientes que receberam placebo4 (8,2 palavras); e os pacientes tratados com ramelteona tiveram um escore médio na EVA indicando maior lentidão (27 mm em uma EVA de 100 mm) em comparação aos pacientes tratados com placebo4 (22 mm). Os pacientes que receberam ramelteona não apresentaram efeitos residuais na manhã seguinte que fossem diferentes do placebo4 na Semana 5.
  • Insônia de Rebote/Abstinência: Os potenciais efeitos de insônia de rebote e abstinência foram avaliados em quatro estudos onde os indivíduos receberam ramelteona ou placebo4 durante 35 dias a 6 meses. Estes estudos incluíram um total de 2533 indivíduos, dos quais 854 eram idosos.
  • Questionário de Tyrer de Sintomas46 de Abstinência de Benzodiazepínicos (BWSQ): O BWSQ é um questionário de autorrelato que solicita informações específicas sobre 20 sintomas46 normalmente vivenciados durante a retirada de agonistas de receptores benzodiazepínicos; ramelteona não é um agonista10 de receptores benzodiazepínicos. Em dois dos três estudos de insônia, com duração de 35 dias, o questionário foi administrado uma semana após o término do tratamento; no terceiro estudo, o questionário foi administrado nos Dias 1 e 2 após o término. Em todos os três estudos de 35 dias, os indivíduos que receberam 4 mg, 8 mg ou 16 mg de ramelteona diariamente reportaram pontuações do BWSQ semelhantes àqueles dos indivíduos que receberam placebo4. No estudo de 6 meses, não houve evidência de abstinência da dose de 8 mg mensurada pelo BWSQ.
  • Insônia de Rebote: A insônia de rebote foi avaliada em estudos de 35 dias pela mensuração da latência5 do sono após a descontinuação abrupta do tratamento. Um destes estudos empregou a polissonografia3 em indivíduos adultos mais jovens que receberam 8 mg ou 16 mg de ramelteona; os outros dois estudos empregaram medidas subjetivas de insônia inicial em indivíduos idosos que receberam 4 mg ou 8 mg de ramelteona, e em indivíduos adultos mais jovens que receberam 8 mg ou 16 mg de ramelteona. Não houve evidência de que ramelteona causasse insônia de rebote durante o período pós-tratamento.
  • Dados de Animais: A ramelteona não produziu nenhum sinal68 nos estudos comportamentais em animais indicando que o produto produz efeito de recompensa. Os macacos não se autoadministraram ramelteona e a droga não induziu uma preferência condicionada de local em ratos. Não houve generalização entre ramelteona e o midazolam.
    A ramelteona não afetou o desempenho no teste da barra rotatória (“rotarod”), um indicador de interrupção da função motora, e não potencializou a capacidade do diazepam de interferir no desempenho do teste.

Dados Pré-Clínicos de Segurança

Carcinogênese: A ramelteona foi administrada a camundongos e ratos em doses orais de 0, 30, 100, 300 ou 1000 mg/kg/dia (camundongos) e 0, 15, 60, 250 ou 1000 mg/kg/dia (ratos). Camundongos e ratos foram tratados por dois anos, exceto com a dose maior (94 semanas para machos e fêmeas de camundongos e fêmeas de ratos). Em camundongos foram observados aumentos relacionados à dose na incidência7 de tumores hepáticos (adenomas, carcinomas, hepatoblastomas) em machos e fêmeas. A dose sem efeito para tumores hepáticos em camundongos (30 mg/kg/dia) é cerca de 20 vezes a dose recomendada para humanos (DRH) de 8 mg/dia com base na área de superfície corporal (mg/m2).

Em ratos, as incidências de adenoma69 hepático e tumores benignos de células de Leydig70 do testículo71 aumentaram nos machos com doses ≥ 250 mg/kg/dia. Nas fêmeas, a incidência7 de adenoma69 hepático aumentou com doses ≥ 60 mg/kg/dia. A incidência7 de carcinoma72 hepático aumentou em ratos machos e fêmeas com 1000 mg/kg/dia. A dose sem efeito para tumores em ratos (15 mg/kg/dia) é cerca de 20 vezes a DRH com base em mg/m2.

Mutagênese: A ramelteona não foi genotóxica no ensaio in vitro de mutação73 bacteriana reversa (Ames), ensaio in vitro de linfoma74 TK+/- de camundongo, e ensaios orais in vivo de micronúcleo em camundongo e rato. A ramelteona foi clastogênica no ensaio in vitro de aberrações cromossômicas em células11 de pulmão75 de hamster chinês. Estudos separados indicaram que a concentração do metabólito18 M-II formado na presença de ativação metabólica excedeu a concentração de ramelteona; portanto, o potencial genotóxico do metabólito18 M-II também foi avaliado em estudos in vitro.

Diminuição da Fertilidade: Quando ramelteona (doses de 6 a 600 mg/kg/dia) foi administrada, por via oral, a ratos machos e fêmeas antes e durante o acasalamento e no início da gestação, foram observadas alterações na ciclicidade do estro e diminuição no número de corpos lúteos, implantações e embriões vivos, em doses superiores a 20 mg/kg/dia. A dose sem efeito é cerca de 24 vezes a DRH de 8 mg/dia com base na área de superfície corporal (mg/m2). A administração oral de ramelteona (até 600 mg/kg/dia) a ratos machos não teve nenhum efeito na qualidade do esperma76 ou no desempenho reprodutivo.

Informações importantes sobre um dos componentes do medicamento

Este medicamento contém LACTOSE1.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Os pacientes não devem tomar este medicamento em conjunto com a fluvoxamina (inibidor potente da CYP1A2), pois ocorre aumento da ASC da ramelteona e ambas não devem ser utilizadas em associação.

O efeito deste medicamento pode ser potencializado quando utilizado em associação com outros inibidores da CYP1A2 (como as quinolonas), inibidores da CYP3A4 (como o cetoconazol), inibidores da CYP2C9 (como o fluconazol), donepezila e doxepina.

Este medicamento deve ser administrado com precaução em pacientes tratados concomitantemente com estes medicamentos.

A exposição pode ser reduzida quando este medicamento for utilizado em combinação com indutores potentes da enzima77 CYP (como a rifampicina).

O paciente deve ser advertido para não consumir álcool quando fizer uso deste medicamento.

Interação potencial com fluvoxamina, cetoconazol, fluconazol, rifampicina donepezila, doxepina e etanol foi observada com base nos achados farmacocinéticos e/ou de segurança de cada um dos estudos de interações medicamentosas.

Álcool: O álcool por si só prejudica o desempenho e pode causar sonolência. Uma vez que o efeito pretendido de ramelteona é promover o sono, os pacientes devem ser advertidos para não consumir álcool quando utilizarem ramelteona. A possível interação do álcool com a ramelteona também foi observada em um estudo farmacodinâmico realizado. O uso de produtos em associação pode ter efeito aditivo.

Inibidor potente da CYP1A2: Quando a fluvoxamina foi administrada na dose de 100 mg, duas vezes por dia, durante 3 dias antes da coadministração de uma dose única de 16 mg de amelteona e fluvoxamina, a ASC0-inf da ramelteona aumentou cerca de 190 vezes, e a Cmáx aumentou cerca de 70 vezes com a coadministração de fluvoxamina e ramelteona, em comparação à ramelteona administrada isoladamente. Outros inibidores menos potentes da CYP1A2 não foram adequadamente estudados.

Indutor potente da enzima77 CYP: A administração de doses múltiplas de rifampicina, uma vez ao dia, durante 11 dias, resultou em redução média de cerca de 80% (40% a 90%) na exposição total à ramelteona. Inibidor potente da CYP3A4: A ASC0-inf e a Cmáx da ramelteona aumentaram aproximadamente 84% e 36% com a coadministração de cetoconazol com ramelteona.

Inibidor potente da CYP2C9: A ASC0-inf e a Cmáx da ramelteona aumentaram em cerca de 150% quando ramelteona foi co-administrado com fluconazol.

donepezila: A ASC0-inf e a Cmáx da ramelteona aumentaram cerca de 100% e 87%, respectivamente, com a coadministração de donepezila com ramelteona.

doxepina: A ASC0-inf e a Cmáx da ramelteona aumentaram cerca de 66% e 69%, respectivamente, com a coadministração de doxepina com ramelteona.

Outras informações relevantes de estudos de interação medicamentosa:

Os estudos de interação da administração concomitante de ramelteona com fluoxetina (inibidor da CYP2D6), omeprazol (indutor da CYP1A2/inibidor da CYP2C19), teofilina (substrato da CYP1A2), dextrometorfano (substrato da CYP2D6), sertralina, venlafaxina, escitalopram, gabapentina, lorazepam e zolpidem não produziram alterações clinicamente significativas nas exposições máxima e total à ramelteona ou ao metabólito18 M-II.

A administração concomitante de ramelteona com omeprazol (substrato da CYP2C19), dextrometorfano (substrato da CYP2D6), midazolam (substrato da CYP3A4), teofilina (substrato da CYP1A2), digoxina (substrato da p-glicoproteína), varfarina (substrato da CYP2C9 [S]/CYP1A2 [R]), venlafaxina, fluvoxamina, donepezila, doxepina, sertralina, escitalopram, zolpidem, lorazepam, gabapentina ou contraceptivo oral combinado contendo estradiol e levonorgestrel não produziu alterações clinicamente significativas nas exposições máxima e total a essas drogas.

Interferência com testes de laboratório: Não se sabe se ramelteona pode interferir com os testes de laboratório clínico comumente utilizados. Além disso, os dados in vitro indicam que ramelteona não causa resultados falso-positivos para benzodiazepínicos, opiáceos, barbitúricos, cocaína, canabinoides ou anfetaminas em dois métodos padrão de detecção de drogas na urina26 in vitro.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Conservar a ramelteona em sua embalagem original, em temperatura ambiente (15–30°C), protegido da luz e umidade.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

A ramelteona se apresenta na forma de comprimido revestido de 8mg circular, branco, biconvexo e liso.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

A dose recomendada de ramelteona é um comprimido (8 mg), por via oral, 30 minutos antes de deitar. Este medicamento não deve ser tomado durante ou imediatamente após uma refeição com alto teor de gordura78.

A dose recomendada não deve exceder a 1 comprimido (8 mg) por dia.

Em estudos clínicos que suportam eficácia, ramelteona foi utilizada por até 6 meses em um estudo. Neste estudo, a avaliação formal final da latência5 do sono foi realizada no final do mês 6 e foi observada eficácia.

As avaliações finais formais da latência5 do sono foram realizadas após 2 dias de tratamento durante o estudo cruzado (somente para idosos) e em 5 semanas nos estudos de 6 semanas (adultos e idosos). Foi observada eficácia também nestes momentos. É recomendado que ramelteona seja tomada por não mais de 5 semanas. Em alguns casos, pode ser necessário manter o tratamento por um período mais longo. Isso só deve ser feito após uma reavaliação da condição clínica do paciente.

Resumo de observações importantes quanto à posologia em populações especiais (consultar a seção Propriedades Farmacocinéticas)

Classificação da População

 

Pacientes idosos

Não foram observadas diferenças gerais na segurança ou eficácia entre idosos e adultos mais jovens.

Crianças

A segurança e a eficácia de ramelteona em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Função Renal32 Comprometida

Não são necessários ajustes da dose para pacientes41 com função renal32 comprometida.

Função Hepática40 Comprometida

Não são necessários ajustes da dose para pacientes41 com insuficiência hepática27 leve a moderada. Entretanto, é recomendada cautela quando a ramelteona for administrada a pacientes com insuficiência hepática27 moderada porque o aumento de exposição ao medicamento foi maior nestes indivíduos. A ramelteona não é recomendada para pacientes41 com insuficiência hepática27 grave.

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

Reação comum (> 1/100 e ≤ 1/10): cefaleia9, sonolência, tontura79, náuseas80, fadiga8, insônia.

Reação incomum (> 1/1.000 e ≤ 1/100): constipação81, mal-estar, erupção82 cutânea83.

Reação rara (> 1/10.000 e ≤ 1.000): aumento da prolactina57 no sangue24. Foram relatadas reações anafiláticas39, com algumas delas necessitando de tratamento médico de emergência84.

Monitoramento

Não é necessário monitoramento padrão.

Para pacientes41 apresentando amenorreia85, galactorreia86, diminuição da libido87, ou problemas de fertilidade inexplicáveis, a avaliação dos níveis de prolactina57 e de testosterona deve ser considerada, se adequado.

Estudos para Avaliar os Efeitos sobre a Função Endócrina

Dois estudos controlados avaliaram os efeitos de ramelteona sobre a função endócrina.

No primeiro estudo, 16 mg de ramelteona ou placebo4 foram administrados uma vez ao dia, durante 4 semanas, em 99 voluntários sadios. Este estudo avaliou o eixo da tireoide88, eixo adrenal e eixo reprodutivo.

Não foi demonstrada endocrinopatia89 clinicamente significativa neste estudo. Entretanto, o estudo foi limitado quanto à capacidade de detectar tais anormalidades devido a sua duração limitada.

No segundo estudo, 16 mg de ramelteona ou placebo4 foram administrados uma vez ao dia, durante 6 meses, em 122 indivíduos com insônia crônica. Este estudo avaliou o eixo da tireoide88, o eixo adrenal e o eixo reprodutivo.

Nenhuma anormalidade significante foi observada nos eixos da tireoide88 ou adrenal. Entretanto, foram observadas anormalidades no eixo reprodutivo. Em geral, a variação do nível médio basal de prolactina57 sérica foi de 4,9 mcg/L (34% de aumento) em mulheres no grupo ramelteona comparada com –0,6 mcg/L (4% de redução) em mulheres no grupo placebo4 (p=0,003). Não ocorreu nenhuma diferença entre os grupos tratados com o ativo e o placebo4 entre os homens. Trinta e dois por cento de todos os pacientes que foram tratados com ramelteona neste estudo (homens e mulheres) tiveram aumento dos níveis de prolactina57 em relação aos níveis normais na linha basal comparado aos 19% dos pacientes que foram tratados com placebo4. O padrão menstrual relatado pelas mulheres foi similar entre os dois grupos de tratamento.

Em um estudo aberto, de 12 meses, em pacientes adultos e idosos, foi observado que dois pacientes apresentaram níveis de cortisol anormais pela manhã, e subsequentes testes de estímulo de hormônio90 adrenocorticotrófico (ACTH) anormais. Uma paciente de 29 anos de idade também foi diagnosticada com prolactinoma. A relação destes eventos com o tratamento com ramelteona não está clara.

Resumo da Experiência de Estudo Clínico dos EUA

Reações Adversas Resultando na Descontinuação do Tratamento

Os dados descritos nesta seção refletem a exposição de 5373 indivíduos à ramelteona, incluindo 722 expostos por 6 meses ou mais e 448 indivíduos expostos por um ano.

Seis por cento dos 5373 indivíduos expostos à ramelteona em estudos clínicos descontinuaram o tratamento devido a um evento adverso, comparado com 2% dos 2279 indivíduos que receberam placebo4. Os eventos adversos mais frequentes que levaram à descontinuação nos indivíduos que receberam ramelteona foram sonolência, tontura79, náusea49, fadiga8, cefaleia9 e insônia; todos estes eventos ocorreram em 1% dos pacientes ou menos.

Eventos Adversos Observados Mais Frequentemente

A Tabela 1 apresenta a incidência7 de eventos adversos relatados pelos 2861 pacientes com insônia crônica, que participaram dos estudos de ramelteona controlados por placebo4.

Como os estudos clínicos são realizados em condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas de estudos clínicos de outros medicamentos, e podem não refletir os índices observados na prática clínica. As informações de reações adversas de estudos clínicos, porém, fornecem uma base para a identificação dos eventos adversos que pareçam estar relacionados ao uso do medicamento e para a aproximação das taxas.

Tabela 1. Incidência7 (% de indivíduos) de Eventos Adversos Resultantes do Tratamento

Termo MedDRA* Preferido

Placebo4 (n =1456)

ramelteona 8 mg (n=1405)

Sonolência

2%

3%

Fadiga8

2%

3%

Tontura79

3%

4%

Náusea49

2%

3%

Insônia exacerbada

2%

3%

*Dicionário Médico para Atividades Regulatórias

Resumo da análise integrada para os estudos Fase 2 – 3 na população japonesa.

Foram observadas reações adversas, incluindo anormalidades nos dados laboratoriais, em 194 (10,4%) de 1.864 pacientes que receberam 4 mg, 8 mg, 16 mg ou 32 mg de ramelteona, uma vez ao dia, nos estudos clínicos realizados até a época da aprovação no Japão (a dose aprovada é 8 mg). As principais reações adversas foram sonolência (3,4%), cefaleia9 (1,0%), mal-estar (0,5%) e tontura79 (0,5%).

Tabela 2. Incidência7 (% de indivíduos) de reações adversas reportadas de estudos clínicos japoneses para paciente91 com insônia

Sistema Órgão Classe

Evento

Frequência

Psiconeurológicas

Tontura79

0,5%

Dor de cabeça92

1,0%

Sonolência

3,4%

Dermatológicas

Erupção82 cutânea83

0,2%

Gastrointestinais

Constipação81

0,2%

Náusea49

0,3%

Outras

Mal-estar

0,5%

Pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas durante o uso de ramelteona pós-comercialização. Como essas reações são relatadas voluntariamente em uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento:

Distúrbios psiquiátricos: Tentativas de suicídio, comportamento suicida.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE

Em um estudo clínico, em que até 160 mg (20 vezes a dose terapêutica67 máxima recomendada) de ramelteona comprimidos foi administrado em uma dose única para adultos saudáveis com uma história de dependência de drogas, os principais sintomas46 observados foram sonolência, mal estar, tonturas93, dor abdominal e dor de cabeça92.

Devem ser utilizadas medidas gerais sintomáticas e de suporte, junto com lavagem gástrica94 imediata, se for o caso. Fluídos intravenosos devem ser administrados, conforme necessário. Como em todos os casos de superdose de medicamentos, a respiração, o pulso, a pressão arterial95 e outros sinais vitais96 devem ser monitorados, e medidas gerais de suporte devem ser empregadas.

A hemodiálise31 não reduz efetivamente a exposição à ramelteona. Portanto, o uso de diálise97 no tratamento da superdose não é apropriado.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS


VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA
 

Reg. MS 1.0118.0634
Farmacêutico Responsável: Rodrigo de Morais Vaz CRF-SP nº 39.282

APSEN FARMACÊUTICA S/A
Rua La Paz, nº 37/67 – Santo Amaro
CEP 04755-020 – São Paulo – SP
CNPJ 62.462.015/0001-29
Indústria Brasileira


SAC 0800 16 5678

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Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Lactose: Tipo de glicídio que possui ligação glicosídica. É o açúcar encontrado no leite e seus derivados. A lactose é formada por dois carboidratos menores, chamados monossacarídeos, a glicose e a galactose, sendo, portanto, um dissacarídeo.
2 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
3 Polissonografia: Exame utilizado na avaliação de algumas das causas de insônia.
4 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
5 Latência: 1. Estado, caráter daquilo que se acha latente, oculto. 2. Por extensão de sentido, é o período durante o qual algo se elabora, antes de assumir existência efetiva. 3. Em medicina, é o intervalo entre o começo de um estímulo e o início de uma reação associada a este estímulo; tempo de reação. 4. Em psicanálise, é o período (dos quatro ou cinco anos até o início da adolescência) durante o qual o interesse sexual é sublimado; período de latência.
6 Estudo randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle - o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
7 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
8 Fadiga: 1. Sensação de enfraquecimento resultante de esforço físico. 2. Trabalho cansativo. 3. Redução gradual da resistência de um material ou da sensibilidade de um equipamento devido ao uso continuado.
9 Cefaleia: Sinônimo de dor de cabeça. Este termo engloba todas as dores de cabeça existentes, ou seja, enxaqueca ou migrânea, cefaleia ou dor de cabeça tensional, cefaleia cervicogênica, cefaleia em pontada, cefaleia secundária a sinusite, etc... são tipos dentro do grupo das cefaleias ou dores de cabeça. A cefaleia tipo tensional é a mais comum (acomete 78% da população), seguida da enxaqueca ou migrânea (16% da população).
10 Agonista: 1. Em farmacologia, agonista refere-se às ações ou aos estímulos provocados por uma resposta, referente ao aumento (ativação) ou diminuição (inibição) da atividade celular. Sendo uma droga receptiva. 2. Lutador. Na Grécia antiga, pessoa que se dedicava à ginástica para fortalecer o físico ou como preparação para o serviço militar.
11 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
12 Ritmo circadiano: Também conhecido como ciclo circadiano, o ritmo circadiano representa o período de um dia (24 horas) no qual se completam as atividades do ciclo biológico dos seres vivos. Uma das funções deste sistema é o ajuste do relógio biológico, controlando o sono e o apetite. Através de um marca-passo interno que se encontra no cérebro, o ritmo circadiano regula tanto os ritmos materiais quanto os psicológicos, o que pode influenciar em atividade como: digestão em vigília, renovação de células e controle de temperatura corporal.
13 GABA: GABA ou Ácido gama-aminobutírico é o neurotransmissor inibitório mais comum no sistema nervoso central.
14 Citocinas: Citoquina ou citocina é a designação genérica de certas substâncias segregadas por células do sistema imunitário que controlam as reações imunes do organismo.
15 Dopamina: É um mediador químico presente nas glândulas suprarrenais, indispensável para a atividade normal do cérebro.
16 Noradrenalina: Mediador químico do grupo das catecolaminas, liberado pelas fibras nervosas simpáticas, precursor da adrenalina na parte interna das cápsulas das glândulas suprarrenais.
17 Acetilcolina: A acetilcolina é um neurotransmissor do sistema colinérgico amplamente distribuído no sistema nervoso autônomo.
18 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
19 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
20 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
21 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
22 Soro: Chama-se assim qualquer líquido de características cristalinas e incolor.
23 Albumina: Proteína encontrada no plasma, com importantes funções, como equilíbrio osmótico, transporte de substâncias, etc.
24 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
25 Prevalência: Número de pessoas em determinado grupo ou população que são portadores de uma doença. Número de casos novos e antigos desta doença.
26 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
27 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
28 Insuficiência: Incapacidade de um órgão ou sistema para realizar adequadamente suas funções.Manifesta-se de diferentes formas segundo o órgão comprometido. Exemplos: insuficiência renal, hepática, cardíaca, respiratória.
29 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
30 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
31 Hemodiálise: Tipo de diálise que vai promover a retirada das substâncias tóxicas, água e sais minerais do organismo através da passagem do sangue por um filtro. A hemodiálise, em geral, é realizada 3 vezes por semana, em sessões com duração média de 3 a 4 horas, com o auxílio de uma máquina, dentro de clínicas especializadas neste tratamento. Para que o sangue passe pela máquina, é necessária a colocação de um catéter ou a confecção de uma fístula, que é um procedimento realizado mais comumente nas veias do braço, para permitir que estas fiquem mais calibrosas e, desta forma, forneçam o fluxo de sangue adequado para ser filtrado.
32 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
33 Volume Expiratório forçado no primeiro segundo: É o volume de ar expirado num segundo. Ele é reduzido nos doentes com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC), pois estes necessitam de mais tempo para expirarem completamente.
34 Capacidade vital forçada: Representa o volume máximo de ar exalado com esforço máximo, a partir do ponto de máxima inspiração.
35 Apnéia: É uma parada respiratória provocada pelo colabamento total das paredes da faringe que ocorre principalmente enquanto a pessoa está dormindo e roncando. No adulto, considera-se apnéia após 10 segundos de parada respiratória. Como a criança tem uma reserva menor, às vezes, depois de dois ou três segundos, o sangue já se empobrece de oxigênio.
36 Apnéia obstrutiva do sono: Pausas na respiração durante o sono.
37 Estudo duplo-cego: Denominamos um estudo clínico “duplo cego” quando tanto voluntários quanto pesquisadores desconhecem a qual grupo de tratamento do estudo os voluntários foram designados. Denominamos um estudo clínico de “simples cego” quando apenas os voluntários desconhecem o grupo ao qual pertencem no estudo.
38 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
39 Reações anafiláticas: É um tipo de reação alérgica sistêmica aguda. Esta reação ocorre quando a pessoa foi sensibilizada (ou seja, quando o sistema imune foi condicionado a reconhecer uma substância como uma ameaça ao organismo). Na segunda exposição ou nas exposições subseqüentes, ocorre uma reação alérgica. Essa reação é repentina, grave e abrange o corpo todo. O sistema imune libera anticorpos. Os tecidos liberam histamina e outras substâncias. Esse mecanismo causa contrações musculares, constrição das vias respiratórias, dificuldade respiratória, dor abdominal, cãimbras, vômitos e diarréia. A histamina leva à dilatação dos vasos sangüíneos (que abaixa a pressão sangüínea) e o vazamento de líquidos da corrente sangüínea para os tecidos (que reduzem o volume de sangue) o que provoca o choque. Ocorrem com freqüência a urticária e o angioedema - este angioedema pode resultar na obstrução das vias respiratórias. Uma anafilaxia prolongada pode causar arritmia cardíaca.
40 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
41 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
42 Angioedema: Caracteriza-se por áreas circunscritas de edema indolor e não-pruriginoso decorrente de aumento da permeabilidade vascular. Os locais mais acometidos são a cabeça e o pescoço, incluindo os lábios, assoalho da boca, língua e laringe, mas o edema pode acometer qualquer parte do corpo. Nos casos mais avançados, o angioedema pode causar obstrução das vias aéreas. A complicação mais grave é o inchaço na garganta (edema de glote).
43 Língua:
44 Glote: Aparato vocal da laringe. Consiste das cordas vocais verdadeiras (pregas vocais) e da abertura entre elas (rima da glote).
45 Laringe: É um órgão fibromuscular, situado entre a traqueia e a base da língua que permite a passagem de ar para a traquéia. Consiste em uma série de cartilagens, como a tiroide, a cricóide e a epiglote e três pares de cartilagens: aritnoide, corniculada e cuneiforme, todas elas revestidas de membrana mucosa que são movidas pelos músculos da laringe. As dobras da membrana mucosa dão origem às pregas vocais.
46 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
47 Dispnéia: Falta de ar ou dificuldade para respirar caracterizada por respiração rápida e curta, geralmente está associada a alguma doença cardíaca ou pulmonar.
48 Edema: 1. Inchaço causado pelo excesso de fluidos no organismo. 2. Acúmulo anormal de líquido nos tecidos do organismo, especialmente no tecido conjuntivo.
49 Náusea: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc.
50 Vômito: É a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Pode ser classificado como: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
51 Anafilaxia: É um tipo de reação alérgica sistêmica aguda. Esta reação ocorre quando a pessoa foi sensibilizada (ou seja, quando o sistema imune foi condicionado a reconhecer uma substância como uma ameaça ao organismo). Na segunda exposição ou nas exposições subseqüentes, ocorre uma reação alérgica. Essa reação é repentina, grave e abrange o corpo todo. O sistema imune libera anticorpos. Os tecidos liberam histamina e outras substâncias. Esse mecanismo causa contrações musculares, constrição das vias respiratórias, dificuldade respiratória, dor abdominal, cãimbras, vômitos e diarréia. A histamina leva à dilatação dos vasos sangüíneos (que abaixa a pressão sangüínea) e o vazamento de líquidos da corrente sangüínea para os tecidos (que reduzem o volume de sangue) o que provoca o choque. Ocorrem com freqüência a urticária e o angioedema - este angioedema pode resultar na obstrução das vias respiratórias. Uma anafilaxia prolongada pode causar arritmia cardíaca.
52 Comorbidades: Coexistência de transtornos ou doenças.
53 Sintomático: 1. Relativo a ou que constitui sintoma. 2. Que é efeito de alguma doença. 3. Por extensão de sentido, é o que indica um particular estado de coisas, de espírito; revelador, significativo.
54 Alucinações: Perturbações mentais que se caracterizam pelo aparecimento de sensações (visuais, auditivas, etc.) atribuídas a causas objetivas que, na realidade, inexistem; sensações sem objeto. Impressões ou noções falsas, sem fundamento na realidade; devaneios, delírios, enganos, ilusões.
55 Amnésia: Perda parcial ou total da memória.
56 SNC: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
57 Prolactina: Hormônio secretado pela adeno-hipófise. Estimula a produção de leite pelas glândulas mamárias. O aumento de produção da prolactina provoca a hiperprolactinemia, podendo causar alteração menstrual e infertilidade nas mulheres. No homem, gera impotência sexual (por prejudicar a produção de testosterona) e ginecomastia (aumento das mamas).
58 Crônico: Descreve algo que existe por longo período de tempo. O oposto de agudo.
59 Intermitente: Nos quais ou em que ocorrem interrupções; que cessa e recomeça por intervalos; intervalado, descontínuo. Em medicina, diz-se de episódios de febre alta que se alternam com intervalos de temperatura normal ou cujas pulsações têm intervalos desiguais entre si.
60 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
61 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.
62 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
63 Teratogênicos: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.
64 Feto: Filhote por nascer de um mamífero vivíparo no período pós-embrionário, depois que as principais estruturas foram delineadas. Em humanos, do filhote por nascer vai do final da oitava semana após a CONCEPÇÃO até o NASCIMENTO, diferente do EMBRIÃO DE MAMÍFERO prematuro.
65 Malformações: 1. Defeito na forma ou na formação; anomalia, aberração, deformação. 2. Em patologia, é vício de conformação de uma parte do corpo, de origem congênita ou hereditária, geralmente curável por cirurgia. Ela é diferente da deformação (que é adquirida) e da monstruosidade (que é incurável).
66 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
67 Terapêutica: Terapia, tratamento de doentes.
68 Sinal: 1. É uma alteração percebida ou medida por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida. 2. Som ou gesto que indica algo, indício. 3. Dinheiro que se dá para garantir um contrato.
69 Adenoma: Tumor do epitélio glandular de características benignas.
70 Células de Leydig: Células produtoras de esteróides no tecido intersticial do TESTÍCULO. São reguladas pelos HORMÔNIOS HIPOFISÁRIOS, pelo HORMÔNIO LUTEINIZANTE ou pelo hormônio estimulante das células intersticiais. Entre os ANDROGÊNIOS produzidos , o principal hormônio é a TESTOSTERONA.
71 Testículo: A gônada masculina contendo duas partes funcionais Sinônimos: Testículos
72 Carcinoma: Tumor maligno ou câncer, derivado do tecido epitelial.
73 Mutação: 1. Ato ou efeito de mudar ou mudar-se. Alteração, modificação, inconstância. Tendência, facilidade para mudar de ideia, atitude etc. 2. Em genética, é uma alteração súbita no genótipo de um indivíduo, sem relação com os ascendentes, mas passível de ser herdada pelos descendentes.
74 Linfoma: Doença maligna que se caracteriza pela proliferação descontrolada de linfócitos ou seus precursores. A pessoa com linfoma pode apresentar um aumento de tamanho dos gânglios linfáticos, do baço, do fígado e desenvolver febre, perda de peso e debilidade geral.
75 Pulmão: Cada um dos órgãos pareados que ocupam a cavidade torácica que tem como função a oxigenação do sangue.
76 Esperma: Esperma ou sêmen. Líquido denso, gelatinoso, branco acinzentado e opaco, que contém espermatozoides e que serve para conduzi-los até o óvulo. O esperma é o líquido da ejaculação. Ele é composto de plasma seminal e espermatozoides. Este plasma contém nutrientes que alimentam e protegem os espermatozoides.
77 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
78 Gordura: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Os alimentos que fornecem gordura são: manteiga, margarina, óleos, nozes, carnes vermelhas, peixes, frango e alguns derivados do leite. O excesso de calorias é estocado no organismo na forma de gordura, fornecendo uma reserva de energia ao organismo.
79 Tontura: O indivíduo tem a sensação de desequilíbrio, de instabilidade, de pisar no vazio, de que vai cair.
80 Náuseas: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc .
81 Constipação: Retardo ou dificuldade nas defecações, suficiente para causar desconforto significativo para a pessoa. Pode significar que as fezes são duras, difíceis de serem expelidas ou infreqüentes (evacuações inferiores a três vezes por semana), ou ainda a sensação de esvaziamento retal incompleto, após as defecações.
82 Erupção: 1. Ato, processo ou efeito de irromper. 2. Aumento rápido do brilho de uma estrela ou de pequena região da atmosfera solar. 3. Aparecimento de lesões de natureza inflamatória ou infecciosa, geralmente múltiplas, na pele e mucosas, provocadas por vírus, bactérias, intoxicações, etc. 4. Emissão de materiais magmáticos por um vulcão (lava, cinzas etc.).
83 Cutânea: Que diz respeito à pele, à cútis.
84 Emergência: 1. Ato ou efeito de emergir. 2. Situação grave, perigosa, momento crítico ou fortuito. 3. Setor de uma instituição hospitalar onde são atendidos pacientes que requerem tratamento imediato; pronto-socorro. 4. Eclosão. 5. Qualquer excrescência especializada ou parcial em um ramo ou outro órgão, formada por tecido epidérmico (ou da camada cortical) e um ou mais estratos de tecido subepidérmico, e que pode originar nectários, acúleos, etc. ou não se desenvolver em um órgão definido.
85 Amenorréia: É a ausência de menstruação pelo período equivalente a 3 ciclos menstruais ou 6 meses (o que ocorrer primeiro). Para períodos inferiores, utiliza-se o termo atraso menstrual.
86 Galactorréia: Secreção mamária anormal de leite fora do período de amamentação. Pode ser produzida por distúrbios hormonais ou pela ação de medicamentos.
87 Libido: Desejo. Procura instintiva do prazer sexual.
88 Tireoide: Glândula endócrina altamente vascularizada, constituída por dois lobos (um em cada lado da TRAQUÉIA) unidos por um feixe de tecido delgado. Secreta os HORMÔNIOS TIREOIDIANOS (produzidos pelas células foliculares) e CALCITONINA (produzida pelas células para-foliculares), que regulam o metabolismo e o nível de CÁLCIO no sangue, respectivamente.
89 Endocrinopatia: Qualquer afecção de glândula endócrina.
90 Hormônio: Substância química produzida por uma parte do corpo e liberada no sangue para desencadear ou regular funções particulares do organismo. Por exemplo, a insulina é um hormônio produzido pelo pâncreas que diz a outras células quando usar a glicose para energia. Hormônios sintéticos, usados como medicamentos, podem ser semelhantes ou diferentes daqueles produzidos pelo organismo.
91 Para paciente: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Paciente disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
92 Cabeça:
93 Tonturas: O indivíduo tem a sensação de desequilíbrio, de instabilidade, de pisar no vazio, de que vai cair.
94 Lavagem gástrica: É a introdução, através de sonda nasogástrica, de líquido na cavidade gástrica, seguida de sua remoção.
95 Pressão arterial: A relação que define a pressão arterial é o produto do fluxo sanguíneo pela resistência. Considerando-se a circulação como um todo, o fluxo total é denominado débito cardíaco, enquanto a resistência é denominada de resistência vascular periférica total.
96 Sinais vitais: Conjunto de variáveis fisiológicas que são pressão arterial, freqüência cardíaca, freqüência respiratória e temperatura corporal.
97 Diálise: Quando os rins estão muito doentes, eles deixam de realizar suas funções, o que pode levar a risco de vida. Nesta situação, é preciso substituir as funções dos rins de alguma maneira, o que pode ser feito realizando-se um transplante renal, ou através da diálise. A diálise é um tipo de tratamento que visa repor as funções dos rins, retirando as substâncias tóxicas e o excesso de água e sais minerais do organismo, estabelecendo assim uma nova situação de equilíbrio. Existem dois tipos de diálise: a hemodiálise e a diálise peritoneal.

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