Ramelteona (Comprimido 8 mg)

(Bula do profissional de saúde)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

ramelteona
Comprimidos 8 mg
Medicamento genérico Lei nº 9.787, de 1999.

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Comprimido revestido
Caixa com 5 comprimidos

USO ORAL
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido contém:

Excipientes: lactose¹ monoidratada, amido, hiprolose, estearato de magnésio, hipromelose, macrogol e dióxido de titânio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE²

INDICAÇÕES

Este medicamento é destinado ao tratamento da insônia caracterizada por dificuldade em iniciar o sono.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Insônia Crônica

Três estudos randomizados, duplo-cegos em indivíduos com insônia crônica empregando polissonografia³ (PSG) proporcionaram apoio objetivo da eficácia de ramelteona na iniciação do sono. Observe que os resultados subjetivos que mediram a eficácia foram inconsistentes entre os estudos.

Um estudo incluiu adultos mais jovens (com idade entre 18 e 64 anos, inclusive) com insônia crônica e empregou um desenho paralelo onde os indivíduos receberam uma dose única, à noite, de ramelteona (8 mg ou 16 mg) ou de placebo⁴ por 35 dias. A polissonografia³ foi realizada nas primeiras duas noites em cada uma das Semanas 1, 3 e 5 de tratamento. A ramelteona reduziu a latência⁵ média para sono persistente em cada um dos pontos de tempo, quando comparado ao placebo⁴. A dose de 16 mg não conferiu nenhum benefício adicional para o início do sono.

O segundo estudo empregando polissonografia³ foi um estudo cruzado de três períodos realizado em indivíduos com idade de 65 anos ou mais, com histórico de insônia crônica. Os indivíduos receberam ramelteona (4 mg ou 8 mg) ou placebo⁴ e foram submetidos à avaliação por polissonografia³ no laboratório de sono, por duas noites consecutivas, em cada um dos três períodos de estudo. Ambas as doses de ramelteona reduziram a latência⁵ para sono persistente comparado ao placebo⁴.

O terceiro estudo avaliou a eficácia e a segurança a longo prazo em adultos com insônia crônica. Os indivíduos receberam uma dose única, à noite, de 8 mg de ramelteona ou placebo⁴ por 6 meses. Foi realizada polissonografia³ nas duas primeiras noites da Semana 1 e dos Meses 1, 3, 5 e 6. A ramelteona reduziu a latência⁵ do sono em cada ponto de tempo quando comparado ao placebo⁴. Neste estudo, quando os resultados da polissonografia³ das noites 1 e 2 do Mês 7 foram comparados com os resultados das noites 22 e 23 do Mês 6, houve um aumento estatisticamente significante de 33% (9,5 minutos) na latência⁵ para sono persistente no grupo ramelteona. Não houve aumento na latência⁵ para sono persistente no grupo placebo⁴, quando os mesmos períodos de tempo foram comparados.

Um estudo randomizado⁶, duplo-cego, de grupo paralelo foi conduzido em pacientes ambulatoriais com idade de 65 anos ou mais, com insônia crônica e empregou medidas subjetivas de eficácia (diários de sono). Os indivíduos receberam ramelteona (4 mg ou 8 mg) ou placebo⁴ por 35 noites. A ramelteona reduziu a latência⁵ do sono relatada pelo paciente em relação ao placebo⁴. Entretanto, um estudo de desenho similar realizado em adultos mais jovens (com idade entre 18-64 anos), utilizando 8 mg e 16 mg de ramelteona, não replicou este achado de latência⁵ reduzida do sono relatada pelo paciente comparado ao placebo⁴.

Apesar da dose de 16 mg ter sido avaliada como um potencial tratamento para adultos, ela não conferiu qualquer benefício adicional para o início do sono e foi associada a incidência⁷ maior de fadiga⁸, cefaleia⁹ e sonolência no dia seguinte.

Na maioria dos estudos de eficácia, os pacientes com histórico de transtorno psiquiátrico durante os 12 meses anteriores (incluindo ansiedade e depressão) foram excluídos.

Referências:

• Mayer G, Wang-Weigand S, Roth-Schechter B, Lehmann R, Staner C, Partinen M, Efficacy and safety of 6-month nightly ramelteon administration in adults with chronic primary insomnia. Sleep 2009;32(3):351-360.
• Zammit G, Erman M, Wang-Weigand S, Sainati S, Zhang J, Roth T, Evaluation of the efficacy and safety of ramelteon in subjects with chronic insomnia. J Clin Sleep Med 2007;3(5):495-504.
• Roth T, Seiden D, Wang-Weigand S, Zhang J, A 2-night, 3-period, crossover study of ramelteon's efficacy and safety in older adults with chronic insomnia. Curr Med Res Opin 2007;23(5):1005-1014.
• Roth T, Seiden D, Sainati S, Wang-Weigand S, Zhang J, Zee PC, Effects of ramelteon on patient- reported sleep latency in older adults with chronic insomnia. Sleep Med 2006;7(4):312-318.
• A Phase III, double-blind, placebo⁴-controlled, outpatient, safety and efficacy study of TAK-375 in adults with chronic insomnia. Takeda Pharmaceuticals North America, Inc. Report No. 01 02 TL 375- 020, 28 April 2004.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

FARMACODINÂMICA

Mecanismo de Ação: A ramelteona é um agonista¹⁰ do receptor de melatonina com alta afinidade para ambos os receptores de melatonina MT1 e MT2 e baixa afinidade para o receptor MT3. A ramelteona demonstra atividade agonista¹⁰ total in vitro em células¹¹ que expressam os receptores MT1 ou MT2 humanos. As afinidades para os receptores de melatonina MT1 e MT2 humanos (valor de Ki) são 14,0 pmol/L e 112 pmol/L, respectivamente, e os valores da CI50 da atividade agonista¹⁰ com a reação de produção de AMPc induzida por forscolina como um índice são 21,2 pmol/L e 53,4 pmol/L, respectivamente.

Acredita-se que a atividade da ramelteona nos receptores MT1 e MT2 contribui para as suas propriedades promotoras do sono, já que estes receptores, ativados pela melatonina endógena, estão envolvidos na manutenção do ritmo circadiano¹² subjacente ao ciclo normal de sono-vigília.

A ramelteona não tem afinidade apreciável para o complexo receptor GABA¹³ ou para os receptores que se ligam aos neuropeptídeos, citocinas¹⁴, serotonina, dopamina¹⁵, noradrenalina¹⁶, acetilcolina¹⁷ e opiáceos. A ramelteona também não interfere com a atividade de uma série de enzimas selecionadas em um painel padrão.

O principal metabólito¹⁸ da ramelteona, M-II, é ativo e tem cerca de um décimo e um quinto da afinidade de ligação da molécula original para os receptores humanos MT1 e MT2, respectivamente, e é 17 a 25 vezes menos potente do que a ramelteona em testes funcionais in vitro. Embora a potência do M-II nos receptores MT1 e MT2 seja menor do que a do fármaco¹⁹ precursor, o M-II circula em concentrações mais elevadas do que o fármaco¹⁹ precursor produzindo exposição sistêmica média 20 a 100 vezes maior, quando comparado à ramelteona. O M-II tem fraca afinidade para o receptor de serotonina 5-HT2B, mas nenhuma afinidade apreciável para outros receptores ou enzimas. Semelhante à ramelteona, o M-II não interfere com a atividade de uma série de enzimas endógenas.

Todos os outros metabólitos²⁰ conhecidos de ramelteona são inativos.

Efeito no Intervalo QT corrigido (QTc): Um estudo randomizado⁶, simples-cego, de 4 sequências, 4 períodos, cruzado, controlado por ativo e placebo⁴, em homens e mulheres sadios, avaliou o efeito de doses múltiplas de 32 e 64 mg de ramelteona sobre os intervalos QT corrigidos. As medições do ECG foram obtidas em 56 indivíduos, com idades entre 25 e 63 anos, nos tempos correspondentes às concentrações plasmáticas detectáveis e máximas de ramelteona e M-II. As exposições a 64 mg de ramelteona foram iguais ao dobro daquelas de 32 mg de ramelteona nos Dias 2 e 5. Os valores da média aritmética da ASC e da Cmáx de ramelteona, depois da dose de 64 mg uma vez ao dia, por 5 dias, foram 4,9 e 7,2 vezes maiores, respectivamente, do que os valores da Cmáx e da ASC de ramelteona observados em um estudo Fase I, de dose múltipla ascendente onde os indivíduos receberam 64 mg de ramelteona, uma vez ao dia, durante 7 dias. Não foi observada correlação aparente entre QTcF e os dados de concentração sérica de ramelteona ou M-II.

Doses de ramelteona de 32 e 64 mg (doses supraterapêuticas) por 6 dias não prolongaram a repolarização cardíaca.

FARMACOCINÉTICA

Absorção: A ramelteona é absorvida rapidamente, com mediana de concentrações máximas que ocorrem em aproximadamente 0,75 hora (intervalo de 0,5 a 1,5 hora), após administração oral em jejum. Apesar da absorção total da ramelteona ser de pelo menos 84%, a biodisponibilidade oral absoluta é de apenas 1,8% devido ao extenso metabolismo²¹ de primeira passagem.
Os dados de concentração sérica máxima (Cmáx) e da área sob a curva de concentração versus tempos (ASC) mostraram variação inter-sujeitos substancial, consistente com o alto efeito da primeira passagem; o coeficiente de variação para estes valores é aproximadamente 100%.

Efeito de Alimentos: Quando administrada com uma refeição rica em gorduras, a ASC0-inf para uma dose única de 16 mg da ramelteona foi 31% maior e a Cmáx foi 22% menor do que quando administrado em jejum. A mediana de Tmáx foi retardada em aproximadamente 45 minutos quando a ramelteona foi administrada com alimentos. Os efeitos dos alimentos nos valores da ASC foram semelhantes para o M-II.
Em um estudo separado conduzido em indivíduos japoneses, as alterações na concentração sanguínea do composto inalterado e do principal metabólito¹⁸ M-II, após uma administração oral única de 8 mg de ramelteona em 18 adultos sadios em jejum ou após refeições foram comparadas. Com a administração após as refeições, a Cmáx do composto inalterado diminuiu 16% em comparação à administração em jejum. Além disso, a Cmáx do M-II diminuiu em 26% e o Tmáx foi prolongado por uma hora.

Administração de dose múltipla: Quando 8 mg de ramelteona foram administrados por via oral em 8 adultos sadios, 3 horas após o jantar, uma vez por dia, durante 7 dias, a Cmáx e a ASC0-24 do composto inalterado no Dia 7 aumentou em 31% e 16%, respectivamente, em comparação ao Dia 1, e a Cmáx e a ASC0-24 do M-II no Dia 7 aumentou em 9% e diminuiu em 3%, respectivamente, em comparação ao Dia 1. No entanto, a concentração sanguínea mínima, tanto do composto inalterado quanto do M-II, estava abaixo do limite inferior de quantificação. Os dados apresentados são de um estudo realizado com a população japonesa.

Distribuição: A ligação proteica in vitro do ramelteona é de aproximadamente 82% no soro²² humano, independente da concentração. A ligação à albumina²³ é responsável pela maior parte da ligação, uma vez que 70% do fármaco¹⁹ estão ligados à albumina²³ sérica humana. Ramelteona não é distribuída seletivamente aos glóbulos vermelhos do sangue²⁴.
Após a administração intravenosa, ramelteona tem um volume médio de distribuição de 73,6 L, sugerindo uma distribuição tecidual substancial.

Metabolismo²¹: O metabolismo²¹ de ramelteona consiste principalmente de oxidação para derivados hidroxila e carbonila, com metabolismo²¹ secundário produzindo conjugados glicuronídeos. A CYP1A2 é a principal isoenzima envolvida no metabolismo²¹ hepático de ramelteona; a subfamília CYP2C e as isoenzimas CYP3A4 também estão envolvidas em menor grau.
A ordem de classificação dos principais metabólitos²⁰ por prevalência²⁵ no soro²² humano é M-II, M-IV, MI e M-III.
Estes metabólitos²⁰ são formados rapidamente e apresentam um declínio monofásico e eliminação rápida. A exposição sistêmica média geral do M-II é aproximadamente 20 a 100 vezes maior do que a do fármaco¹⁹ precursor.

Excreção e Eliminação: Após a administração oral de 16 mg de ramelteona marcada radioativamente, 84% da radioatividade total foram excretados na urina²⁶ como conjugado de ácido glicurônico e aproximadamente 4% nas fezes, o que resulta em recuperação média de 88%. Menos de 0,1% da dose foi excretado na urina²⁶ e nas fezes, como composto precursor.
A eliminação foi essencialmente concluída em até 96 horas pós-dose.
A administração repetida da ramelteona uma vez ao dia não resulta em acúmulo significante devido à meia-vida de eliminação curta da ramelteona (em média, cerca de 1- 2,6 horas).
A meia-vida do M-II é de 2 a 5 horas e é independente da dose. As concentrações séricas do fármaco¹⁹ precursor e seus metabólitos²⁰ em seres humanos são iguais ou menores que os limites inferiores de quantificação dentro de 24 horas.

Populações especiais

Gênero: Não há diferenças clinicamente significativas relacionadas ao gênero na farmacocinética da ramelteona ou de seus metabólitos²⁰.

Insuficiência Hepática²⁷: A exposição à ramelteona aumentou quase quatro vezes em indivíduos com insuficiência hepática²⁷ leve após 7 dias de tratamento com 16 mg/dia. A exposição foi ainda maior (mais de 10 vezes) em indivíduos com insuficiência hepática²⁷ moderada. A exposição ao M-II sofreu aumento marginal em indivíduos com insuficiência²⁸ leve e moderada em relação aos controles sadios pareados. É recomendada cautela quando a ramelteona for administrada a pacientes com insuficiência hepática²⁷ moderada porque o aumento de exposição ao medicamento foi maior nestes indivíduos. A farmacocinética da ramelteona não foi avaliada em indivíduos com insuficiência hepática²⁷ grave (Classe C de Child-Pugh).

Insuficiência Renal²⁹: As características farmacocinéticas da ramelteona foram estudadas após a administração de uma dose de 16 mg a indivíduos com insuficiência renal²⁹ leve, moderada ou grave, com base na depuração da creatinina³⁰ pré-dose (53 a 95, 35 a 49 ou 15 a 30 mL/min/1,73 m², respectivamente), e em indivíduos que necessitavam de hemodiálise³¹ crônica. Uma grande variabilidade interindivídual foi observada nos parâmetros de exposição à ramelteona. No entanto, não foi observado nenhum efeito na Cmáx ou na ASC_0-t do fármaco¹⁹ precursor em qualquer dos grupos de tratamento. A incidência⁷ de eventos adversos foi semelhante entre os grupos. Estes resultados são consistentes com a depuração renal³² insignificante da ramelteona, que é eliminada principalmente via metabolismo²¹ hepático.

Doença Pulmonar Obstrutiva Crônica: O efeito depressor respiratório da ramelteona foi avaliado em um estudo de desenho cruzado de indivíduos (n=26), com DPOC leve a moderada após a administração de uma dose única de 16 mg ou de placebo⁴ e, em um estudo separado (n=25) onde os efeitos da ramelteona sobre os parâmetros respiratórios foram avaliados após a administração de uma dose de 8 mg ou de placebo⁴ em um desenho cruzado a pacientes com DPOC moderada a grave, definidos como pacientes que tinham a razão de volume expiratório forçado no primeiro segundo³³ (FEV1)/capacidade vital forçada³⁴ de <70%, e um FEV1 <80% do previsto com <12% de reversibilidade ao albuterol. O tratamento com uma dose única de ramelteona não teve efeitos depressores respiratórios demonstráveis nos indivíduos com DPOC leve a grave, mensurado pela saturação arterial de oxigênio (SaO2).
Não há informações disponíveis sobre os efeitos respiratórios de doses múltiplas de ramelteona em pacientes com DPOC. Os efeitos depressores da respiração em pacientes com DPOC não podem ser definitivamente conhecidos a partir deste estudo.

Apneia³⁵ do Sono: Os efeitos da ramelteona foram avaliados após a administração de uma dose de 16 mg ou de placebo⁴, em um desenho cruzado em indivíduos (n=26) com apneia obstrutiva do sono³⁶ leve a moderada. O tratamento com 16 mg de ramelteona por uma noite não mostrou diferença em comparação ao placebo⁴ no Índice de Apneia³⁵/Hipopneia (variável primária do resultado), índice de apneia³⁵, índice de hipopneia, índice de apneia³⁵ central, índice de apneia³⁵ mista e índice de apneia³⁵ obstrutiva. O tratamento com uma dose única de ramelteona não exacerba a apneia obstrutiva do sono³⁶ leve a moderada. Não há informações disponíveis sobre os efeitos respiratórios de doses múltiplas de ramelteona em pacientes com apneia³⁵ do sono. Os efeitos na exacerbação em pacientes com apneia³⁵ do sono leve a moderada não podem ser conhecidos definitivamente a partir deste estudo.
A ramelteona não foi estudada em indivíduos com apneia³⁵ do sono obstrutiva grave; o uso de ramelteona não é recomendado em tais pacientes.

Uso Pediátrico: A segurança e a eficácia de ramelteona em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Idosos: Em um grupo de 24 indivíduos idosos com idades entre 63 e 79 anos que receberam uma dose única de 16 mg de ramelteona, os valores médios da Cmáx e da ASC0-inf foram de 11,6 ng/mL (DP, 13,8) e 18,7 ng•h/mL (DP, 19,4), respectivamente. A meia-vida de eliminação foi de 2,6 horas (DP, 1.1). Em comparação a adultos mais jovens, a exposição total (ASC0-inf) e a Cmáx de ramelteona foram 97% e 86% maiores, respectivamente, em indivíduos idosos. A ASC0-inf e a Cmáx do M-II aumentaram em 30% e 13%, respectivamente, nos indivíduos idosos.
Um total de 654 indivíduos que receberam ramelteona em estudos duplo-cegos, controlado por placebo⁴, tinham pelo menos 65 anos de idade; destes, 199 tinham 75 anos de idade ou mais. Não foram observadas diferenças globais na segurança ou eficácia entre os indivíduos idosos e indivíduos adultos mais jovens. Um estudo duplo-cego³⁷, randomizado³⁸, controlado por placebo⁴, em indivíduos idosos com insônia (n=33), avaliou o efeito de uma dose única de ramelteona no equilíbrio, mobilidade e funções de memória após o despertar no meio da noite. Não existe nenhuma informação sobre o efeito de doses múltiplas. A posologia noturna de 8 mg de ramelteona não prejudicou o equilíbrio, a mobilidade ou as funções de memória no meio da noite em relação ao placebo⁴. Os efeitos no equilíbrio noturno dos idosos não podem ser definitivamente conhecidos a partir deste estudo.

CONTRAINDICAÇÕES

Hipersensibilidade conhecida, incluindo reações anafiláticas³⁹ e anafilactoides graves a ramelteona ou a qualquer dos componentes deste medicamento.

Os pacientes não devem tomar este medicamento em conjunto com fluvoxamina (inibidor potente da CYP1A2), pois ocorre aumento da ASC do ramelteona, e ambos não devem ser utilizados em associação.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Função Hepática⁴⁰ Comprometida

Não são necessários ajustes da dose para pacientes⁴¹ com insuficiência hepática²⁷ leve a moderada. Entretanto, é recomendada cautela quando a ramelteona for administrada a pacientes com insuficiência hepática²⁷ moderada porque o aumento de exposição ao medicamento foi maior nestes indivíduos. A ramelteona não é recomendada para pacientes⁴¹ com insuficiência hepática²⁷ grave.

Apneia³⁵ do Sono

A ramelteona não foi estudada em pacientes com apneia³⁵ do sono grave; seu uso não é recomendado para tais pacientes.

Outras informações importantes de experiências pós-comercialização ou consideração da mesma classe de medicamento

Reações Anafiláticas³⁹ e Anafilactoides Graves

Casos raros de angioedema⁴² envolvendo a língua⁴³, glote⁴⁴ ou laringe⁴⁵ foram relatados em pacientes após tomar a primeira dose ou doses subsequentes de ramelteona. Alguns pacientes apresentaram sintomas⁴⁶ adicionais, tais como dispneia⁴⁷, edema⁴⁸ de glote⁴⁴, ou náusea⁴⁹ e vômito⁵⁰ que sugerem anafilaxia⁵¹. Alguns pacientes necessitaram de tratamento médico no pronto-socorro. Se o angioedema⁴² envolver a língua⁴³, glote⁴⁴ ou laringe⁴⁵ pode ocorrer obstrução das vias aéreas e ser fatal.

Necessidade de Avaliação para Diagnósticos de Comorbidades⁵²

Uma vez que os distúrbios do sono podem ser a manifestação de uma doença física e/ou psiquiátrica, o tratamento sintomático⁵³ da insônia deve ser iniciado somente após uma avaliação cuidadosa do paciente. O fracasso em diminuir a intensidade da insônia após 7 a 10 dias de tratamento pode indicar a presença de uma doença psiquiátrica primária e/ou médica que deve ser avaliada. O agravamento da insônia ou o surgimento de novas alterações cognitivas ou comportamentais pode ser o resultado de um distúrbio psiquiátrico ou físico subjacente desconhecido e requer uma avaliação mais profunda do paciente. Exacerbação da insônia e aparecimento de alterações cognitivas e comportamentais foram observados com ramelteona durante o programa de desenvolvimento clínico.

Raciocínio Anormal e Alterações Comportamentais

Uma variedade de alterações cognitivas e comportamentais foi relatada em associação ao uso de hipnóticos.

Agravamento da depressão (incluindo ideação suicida e suicídios) foi reportado em associação ao uso de hipnóticos principalmente em pacientes com depressão.

Alucinações⁵⁴, bem como alterações comportamentais, tais como comportamento bizarro, agitação e mania foram relatados com o uso de ramelteona. Amnésia⁵⁵, ansiedade e outros sintomas⁴⁶ neuropsiquiátricos também podem ocorrer de forma imprevisível.

Comportamentos complexos como “dirigir enquanto dorme” (i.e., dirigir sem estar totalmente acordado após a ingestão de um hipnótico) e outros comportamentos complexos (por exemplo, preparar e comer alimentos, fazer ligações telefônicas ou ter relações sexuais), com amnésia⁵⁵ em relação ao evento, foram relatados em associação ao uso de hipnóticos. O uso de álcool e de outros depressores do SNC⁵⁶ pode aumentar o risco de tais comportamentos. Estes eventos podem ocorrer tanto em pessoas que nunca usaram hipnóticos quanto naquelas que já usaram hipnóticos. Comportamentos complexos foram relatados com o uso de ramelteona nos EUA. A descontinuação de ramelteona deve ser fortemente considerada em pacientes que relatam algum comportamento complexo do sono.

Efeitos Reprodutivos - Uso em Adolescentes e Crianças

A ramelteona foi associada com efeito nos hormônios reprodutivos em adultos, por exemplo, diminuição dos níveis de testosterona e aumento dos níveis de prolactina⁵⁷. O efeito que o uso crônico⁵⁸ diário ou intermitente⁵⁹ de ramelteona pode ter sobre o eixo reprodutivo em seres humanos em desenvolvimento não é conhecido.

A ramelteona não foi estudada em adolescentes e crianças.

Gravidez⁶⁰ e Lactação⁶¹

Categoria C de Risco na Gravidez⁶⁰ - Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Gravidez⁶⁰

Em estudos em animais, ramelteona produziu evidência de toxicidade⁶² para o desenvolvimento, incluindo efeitos teratogênicos⁶³ em ratos com doses muito maiores do que a dose recomendada para humanos (DRH) de 8 mg/dia.

Não existem estudos adequados e bem controlados em mulheres grávidas. A ramelteona só deve ser utilizada durante a gravidez⁶⁰ se o benefício potencial justificar o risco potencial ao feto⁶⁴.

A administração oral de ramelteona (10, 40, 150 ou 600 mg/kg/dia) a ratas grávidas durante o período de organogênese foi associada com o aumento da incidência⁷ de anormalidades estruturais dos fetos (malformações⁶⁵ e variações) em doses maiores que 40 mg/kg/dia. A dose sem efeito é aproximadamente 50 vezes a DRH com base na área de superfície corporal (mg/m²). O tratamento de coelhas grávidas durante o período de organogênese não produziu nenhuma evidência de toxicidade⁶² embriofetal com doses orais de até 300 mg/kg/dia (ou até 720 vezes a DRH com base em mg/m²).

Quando ratos receberam ramelteona (30, 100 ou 300 mg/kg/dia) por via oral, durante toda a gestação e lactação⁶¹, foram observados retardo de crescimento, atraso no desenvolvimento e mudanças comportamentais na prole em doses superiores a 30 mg/kg/dia. A dose sem efeito é 36 vezes a DRH com base em mg/m² Aumento da incidência⁷ de malformações⁶⁵ e morte entre a prole foi observado com a maior dose.

Os efeitos potenciais de ramelteona na duração do trabalho de parto e/ou no parto, para a mãe ou para o feto⁶⁴, não foram estudados. A ramelteona não tem uso estabelecido em trabalho de parto e/ou no parto.

Lactação⁶¹: O uso deste medicamento em mulheres que estão amamentando não é recomendado.

Não se sabe se ramelteona é excretada no leite humano; no entanto, ramelteona é excretada no leite de ratas em lactação⁶¹. Como muitas drogas são excretadas no leite humano, é necessário cuidado quando administrada a mulheres que estejam amamentando.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Os pacientes devem evitar atividades perigosas que requeiram concentração (como dirigir veículo ou operar máquinas pesadas), após tomar este medicamento.

Depois de tomar ramelteona, os pacientes devem limitar suas atividades às necessárias para se preparar para dormir. Devido suas propriedades especificamente dirigidas a promover o sono, este medicamento deve ser tomado 30 minutos antes de ir para a cama.

Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.

Abuso da droga e dependência

A descontinuação de ramelteona em animais ou em humanos após administração crônica não produziu sinais⁶⁶ de abstinência. A ramelteona não parece produzir dependência física e tem baixo potencial de abuso, com base nos resultados de dois estudos concluídos de risco de abuso que mostraram que ramelteona é indistinguível de placebo⁴.

Dados em humanos:

• Resultados de Estudos Laboratoriais de Risco de Abuso por Humanos: Um estudo de laboratório do potencial de abuso por seres humanos foi realizado com 14 indivíduos com histórico de abuso de sedativos/hipnóticos ou ansiolíticos. Os indivíduos receberam doses orais únicas de ramelteona (16, 80 ou 160 mg), triazolam (0,25, 0,50 ou 0,75 mg) ou placebo⁴. Todos os indivíduos receberam cada um dos 7 tratamentos separados por um período de interrupção e foram submetidos a múltiplos testes padrão de potencial de abuso. Não foram encontradas diferenças nas respostas subjetivas indicativas de potencial de abuso entre ramelteona e placebo⁴, em doses de até 20 vezes a dose terapêutica⁶⁷ recomendada. A droga de controle positivo, triazolam, mostrou consistentemente um efeito de dose- resposta nestas medidas subjetivas, como demonstrado pelas diferenças do placebo⁴ no efeito de pico e no efeito geral de 24 horas.
• Efeito Farmacológico Residual em Estudos de Insônia: A fim de avaliar os potenciais efeitos residuais do dia seguinte foram utilizadas as seguintes escalas: Teste de Recuperação de Memória, Teste de Memória de Lista de Palavras, Escala Visual Analógica de Humor e Sentimento, Teste de Substituição de Dígitos por Símbolos, questionário pós-sono para avaliar o estado de alerta e capacidade de concentração. Não houve nenhuma evidência do efeito residual do dia seguinte após o uso de ramelteona por 2 noites durante os estudos cruzados.
  Em um estudo de 35 noites, duplo-cego, controlado por placebo⁴, de grupo paralelo, em adultos com insônia crônica, foram realizadas medidas dos efeitos residuais em três pontos de tempo. No geral, as magnitudes das diferenças observadas foram pequenas. Na Semana 1, os pacientes que receberam 8 mg de ramelteona tiveram um escore médio na EVA (46 mm em uma escala de 100 mm) indicando maior fadiga⁸ em comparação com os pacientes que receberam placebo⁴ (42 mm). Na Semana 3, os pacientes que receberam 8 mg de ramelteona tiveram um escore médio menor quanto a lembrança imediata (7,5 das 16 palavras) comparados aos pacientes que receberam placebo⁴ (8,2 palavras); e os pacientes tratados com ramelteona tiveram um escore médio na EVA indicando maior lentidão (27 mm em uma EVA de 100 mm) em comparação aos pacientes tratados com placebo⁴ (22 mm). Os pacientes que receberam ramelteona não apresentaram efeitos residuais na manhã seguinte que fossem diferentes do placebo⁴ na Semana 5.
• Insônia de Rebote/Abstinência: Os potenciais efeitos de insônia de rebote e abstinência foram avaliados em quatro estudos onde os indivíduos receberam ramelteona ou placebo⁴ durante 35 dias a 6 meses. Estes estudos incluíram um total de 2533 indivíduos, dos quais 854 eram idosos.
• Questionário de Tyrer de Sintomas⁴⁶ de Abstinência de Benzodiazepínicos (BWSQ): O BWSQ é um questionário de autorrelato que solicita informações específicas sobre 20 sintomas⁴⁶ normalmente vivenciados durante a retirada de agonistas de receptores benzodiazepínicos; ramelteona não é um agonista¹⁰ de receptores benzodiazepínicos. Em dois dos três estudos de insônia, com duração de 35 dias, o questionário foi administrado uma semana após o término do tratamento; no terceiro estudo, o questionário foi administrado nos Dias 1 e 2 após o término. Em todos os três estudos de 35 dias, os indivíduos que receberam 4 mg, 8 mg ou 16 mg de ramelteona diariamente reportaram pontuações do BWSQ semelhantes àqueles dos indivíduos que receberam placebo⁴. No estudo de 6 meses, não houve evidência de abstinência da dose de 8 mg mensurada pelo BWSQ.
• Insônia de Rebote: A insônia de rebote foi avaliada em estudos de 35 dias pela mensuração da latência⁵ do sono após a descontinuação abrupta do tratamento. Um destes estudos empregou a polissonografia³ em indivíduos adultos mais jovens que receberam 8 mg ou 16 mg de ramelteona; os outros dois estudos empregaram medidas subjetivas de insônia inicial em indivíduos idosos que receberam 4 mg ou 8 mg de ramelteona, e em indivíduos adultos mais jovens que receberam 8 mg ou 16 mg de ramelteona. Não houve evidência de que ramelteona causasse insônia de rebote durante o período pós-tratamento.
• Dados de Animais: A ramelteona não produziu nenhum sinal⁶⁸ nos estudos comportamentais em animais indicando que o produto produz efeito de recompensa. Os macacos não se autoadministraram ramelteona e a droga não induziu uma preferência condicionada de local em ratos. Não houve generalização entre ramelteona e o midazolam.
  A ramelteona não afetou o desempenho no teste da barra rotatória (“rotarod”), um indicador de interrupção da função motora, e não potencializou a capacidade do diazepam de interferir no desempenho do teste.

Dados Pré-Clínicos de Segurança

Carcinogênese: A ramelteona foi administrada a camundongos e ratos em doses orais de 0, 30, 100, 300 ou 1000 mg/kg/dia (camundongos) e 0, 15, 60, 250 ou 1000 mg/kg/dia (ratos). Camundongos e ratos foram tratados por dois anos, exceto com a dose maior (94 semanas para machos e fêmeas de camundongos e fêmeas de ratos). Em camundongos foram observados aumentos relacionados à dose na incidência⁷ de tumores hepáticos (adenomas, carcinomas, hepatoblastomas) em machos e fêmeas. A dose sem efeito para tumores hepáticos em camundongos (30 mg/kg/dia) é cerca de 20 vezes a dose recomendada para humanos (DRH) de 8 mg/dia com base na área de superfície corporal (mg/m²).

Em ratos, as incidências de adenoma⁶⁹ hepático e tumores benignos de células de Leydig⁷⁰ do testículo⁷¹ aumentaram nos machos com doses ≥ 250 mg/kg/dia. Nas fêmeas, a incidência⁷ de adenoma⁶⁹ hepático aumentou com doses ≥ 60 mg/kg/dia. A incidência⁷ de carcinoma⁷² hepático aumentou em ratos machos e fêmeas com 1000 mg/kg/dia. A dose sem efeito para tumores em ratos (15 mg/kg/dia) é cerca de 20 vezes a DRH com base em mg/m².

Mutagênese: A ramelteona não foi genotóxica no ensaio in vitro de mutação⁷³ bacteriana reversa (Ames), ensaio in vitro de linfoma⁷⁴ TK+/- de camundongo, e ensaios orais in vivo de micronúcleo em camundongo e rato. A ramelteona foi clastogênica no ensaio in vitro de aberrações cromossômicas em células¹¹ de pulmão⁷⁵ de hamster chinês. Estudos separados indicaram que a concentração do metabólito¹⁸ M-II formado na presença de ativação metabólica excedeu a concentração de ramelteona; portanto, o potencial genotóxico do metabólito¹⁸ M-II também foi avaliado em estudos in vitro.

Diminuição da Fertilidade: Quando ramelteona (doses de 6 a 600 mg/kg/dia) foi administrada, por via oral, a ratos machos e fêmeas antes e durante o acasalamento e no início da gestação, foram observadas alterações na ciclicidade do estro e diminuição no número de corpos lúteos, implantações e embriões vivos, em doses superiores a 20 mg/kg/dia. A dose sem efeito é cerca de 24 vezes a DRH de 8 mg/dia com base na área de superfície corporal (mg/m²). A administração oral de ramelteona (até 600 mg/kg/dia) a ratos machos não teve nenhum efeito na qualidade do esperma⁷⁶ ou no desempenho reprodutivo.

Informações importantes sobre um dos componentes do medicamento

Este medicamento contém LACTOSE¹.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Os pacientes não devem tomar este medicamento em conjunto com a fluvoxamina (inibidor potente da CYP1A2), pois ocorre aumento da ASC da ramelteona e ambas não devem ser utilizadas em associação.

O efeito deste medicamento pode ser potencializado quando utilizado em associação com outros inibidores da CYP1A2 (como as quinolonas), inibidores da CYP3A4 (como o cetoconazol), inibidores da CYP2C9 (como o fluconazol), donepezila e doxepina.

Este medicamento deve ser administrado com precaução em pacientes tratados concomitantemente com estes medicamentos.

A exposição pode ser reduzida quando este medicamento for utilizado em combinação com indutores potentes da enzima⁷⁷ CYP (como a rifampicina).

O paciente deve ser advertido para não consumir álcool quando fizer uso deste medicamento.

Interação potencial com fluvoxamina, cetoconazol, fluconazol, rifampicina donepezila, doxepina e etanol foi observada com base nos achados farmacocinéticos e/ou de segurança de cada um dos estudos de interações medicamentosas.

Álcool: O álcool por si só prejudica o desempenho e pode causar sonolência. Uma vez que o efeito pretendido de ramelteona é promover o sono, os pacientes devem ser advertidos para não consumir álcool quando utilizarem ramelteona. A possível interação do álcool com a ramelteona também foi observada em um estudo farmacodinâmico realizado. O uso de produtos em associação pode ter efeito aditivo.

Inibidor potente da CYP1A2: Quando a fluvoxamina foi administrada na dose de 100 mg, duas vezes por dia, durante 3 dias antes da coadministração de uma dose única de 16 mg de amelteona e fluvoxamina, a ASC0-inf da ramelteona aumentou cerca de 190 vezes, e a Cmáx aumentou cerca de 70 vezes com a coadministração de fluvoxamina e ramelteona, em comparação à ramelteona administrada isoladamente. Outros inibidores menos potentes da CYP1A2 não foram adequadamente estudados.

Indutor potente da enzima⁷⁷ CYP: A administração de doses múltiplas de rifampicina, uma vez ao dia, durante 11 dias, resultou em redução média de cerca de 80% (40% a 90%) na exposição total à ramelteona. Inibidor potente da CYP3A4: A ASC0-inf e a Cmáx da ramelteona aumentaram aproximadamente 84% e 36% com a coadministração de cetoconazol com ramelteona.

Inibidor potente da CYP2C9: A ASC0-inf e a Cmáx da ramelteona aumentaram em cerca de 150% quando ramelteona foi co-administrado com fluconazol.

donepezila: A ASC0-inf e a Cmáx da ramelteona aumentaram cerca de 100% e 87%, respectivamente, com a coadministração de donepezila com ramelteona.

doxepina: A ASC0-inf e a Cmáx da ramelteona aumentaram cerca de 66% e 69%, respectivamente, com a coadministração de doxepina com ramelteona.

Outras informações relevantes de estudos de interação medicamentosa:

Os estudos de interação da administração concomitante de ramelteona com fluoxetina (inibidor da CYP2D6), omeprazol (indutor da CYP1A2/inibidor da CYP2C19), teofilina (substrato da CYP1A2), dextrometorfano (substrato da CYP2D6), sertralina, venlafaxina, escitalopram, gabapentina, lorazepam e zolpidem não produziram alterações clinicamente significativas nas exposições máxima e total à ramelteona ou ao metabólito¹⁸ M-II.

A administração concomitante de ramelteona com omeprazol (substrato da CYP2C19), dextrometorfano (substrato da CYP2D6), midazolam (substrato da CYP3A4), teofilina (substrato da CYP1A2), digoxina (substrato da p-glicoproteína), varfarina (substrato da CYP2C9 [S]/CYP1A2 [R]), venlafaxina, fluvoxamina, donepezila, doxepina, sertralina, escitalopram, zolpidem, lorazepam, gabapentina ou contraceptivo oral combinado contendo estradiol e levonorgestrel não produziu alterações clinicamente significativas nas exposições máxima e total a essas drogas.

Interferência com testes de laboratório: Não se sabe se ramelteona pode interferir com os testes de laboratório clínico comumente utilizados. Além disso, os dados in vitro indicam que ramelteona não causa resultados falso-positivos para benzodiazepínicos, opiáceos, barbitúricos, cocaína, canabinoides ou anfetaminas em dois métodos padrão de detecção de drogas na urina²⁶ in vitro.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Conservar a ramelteona em sua embalagem original, em temperatura ambiente (15–30°C), protegido da luz e umidade.

Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

A ramelteona se apresenta na forma de comprimido revestido de 8mg circular, branco, biconvexo e liso.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

A dose recomendada de ramelteona é um comprimido (8 mg), por via oral, 30 minutos antes de deitar. Este medicamento não deve ser tomado durante ou imediatamente após uma refeição com alto teor de gordura⁷⁸.

A dose recomendada não deve exceder a 1 comprimido (8 mg) por dia.

Em estudos clínicos que suportam eficácia, ramelteona foi utilizada por até 6 meses em um estudo. Neste estudo, a avaliação formal final da latência⁵ do sono foi realizada no final do mês 6 e foi observada eficácia.

As avaliações finais formais da latência⁵ do sono foram realizadas após 2 dias de tratamento durante o estudo cruzado (somente para idosos) e em 5 semanas nos estudos de 6 semanas (adultos e idosos). Foi observada eficácia também nestes momentos. É recomendado que ramelteona seja tomada por não mais de 5 semanas. Em alguns casos, pode ser necessário manter o tratamento por um período mais longo. Isso só deve ser feito após uma reavaliação da condição clínica do paciente.

Resumo de observações importantes quanto à posologia em populações especiais (consultar a seção Propriedades Farmacocinéticas)

Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

Reação comum (> 1/100 e ≤ 1/10): cefaleia⁹, sonolência, tontura⁷⁹, náuseas⁸⁰, fadiga⁸, insônia.

Reação incomum (> 1/1.000 e ≤ 1/100): constipação⁸¹, mal-estar, erupção⁸² cutânea⁸³.

Reação rara (> 1/10.000 e ≤ 1.000): aumento da prolactina⁵⁷ no sangue²⁴. Foram relatadas reações anafiláticas³⁹, com algumas delas necessitando de tratamento médico de emergência⁸⁴.

Monitoramento

Não é necessário monitoramento padrão.

Para pacientes⁴¹ apresentando amenorreia⁸⁵, galactorreia⁸⁶, diminuição da libido⁸⁷, ou problemas de fertilidade inexplicáveis, a avaliação dos níveis de prolactina⁵⁷ e de testosterona deve ser considerada, se adequado.

Estudos para Avaliar os Efeitos sobre a Função Endócrina

Dois estudos controlados avaliaram os efeitos de ramelteona sobre a função endócrina.

No primeiro estudo, 16 mg de ramelteona ou placebo⁴ foram administrados uma vez ao dia, durante 4 semanas, em 99 voluntários sadios. Este estudo avaliou o eixo da tireoide⁸⁸, eixo adrenal e eixo reprodutivo.

Não foi demonstrada endocrinopatia⁸⁹ clinicamente significativa neste estudo. Entretanto, o estudo foi limitado quanto à capacidade de detectar tais anormalidades devido a sua duração limitada.

No segundo estudo, 16 mg de ramelteona ou placebo⁴ foram administrados uma vez ao dia, durante 6 meses, em 122 indivíduos com insônia crônica. Este estudo avaliou o eixo da tireoide⁸⁸, o eixo adrenal e o eixo reprodutivo.

Nenhuma anormalidade significante foi observada nos eixos da tireoide⁸⁸ ou adrenal. Entretanto, foram observadas anormalidades no eixo reprodutivo. Em geral, a variação do nível médio basal de prolactina⁵⁷ sérica foi de 4,9 mcg/L (34% de aumento) em mulheres no grupo ramelteona comparada com –0,6 mcg/L (4% de redução) em mulheres no grupo placebo⁴ (p=0,003). Não ocorreu nenhuma diferença entre os grupos tratados com o ativo e o placebo⁴ entre os homens. Trinta e dois por cento de todos os pacientes que foram tratados com ramelteona neste estudo (homens e mulheres) tiveram aumento dos níveis de prolactina⁵⁷ em relação aos níveis normais na linha basal comparado aos 19% dos pacientes que foram tratados com placebo⁴. O padrão menstrual relatado pelas mulheres foi similar entre os dois grupos de tratamento.

Em um estudo aberto, de 12 meses, em pacientes adultos e idosos, foi observado que dois pacientes apresentaram níveis de cortisol anormais pela manhã, e subsequentes testes de estímulo de hormônio⁹⁰ adrenocorticotrófico (ACTH) anormais. Uma paciente de 29 anos de idade também foi diagnosticada com prolactinoma. A relação destes eventos com o tratamento com ramelteona não está clara.

Resumo da Experiência de Estudo Clínico dos EUA

Reações Adversas Resultando na Descontinuação do Tratamento

Os dados descritos nesta seção refletem a exposição de 5373 indivíduos à ramelteona, incluindo 722 expostos por 6 meses ou mais e 448 indivíduos expostos por um ano.

Seis por cento dos 5373 indivíduos expostos à ramelteona em estudos clínicos descontinuaram o tratamento devido a um evento adverso, comparado com 2% dos 2279 indivíduos que receberam placebo⁴. Os eventos adversos mais frequentes que levaram à descontinuação nos indivíduos que receberam ramelteona foram sonolência, tontura⁷⁹, náusea⁴⁹, fadiga⁸, cefaleia⁹ e insônia; todos estes eventos ocorreram em 1% dos pacientes ou menos.

Eventos Adversos Observados Mais Frequentemente

A Tabela 1 apresenta a incidência⁷ de eventos adversos relatados pelos 2861 pacientes com insônia crônica, que participaram dos estudos de ramelteona controlados por placebo⁴.

Como os estudos clínicos são realizados em condições amplamente variáveis, as taxas de reações adversas observadas nos estudos clínicos de um medicamento não podem ser comparadas diretamente com as taxas de estudos clínicos de outros medicamentos, e podem não refletir os índices observados na prática clínica. As informações de reações adversas de estudos clínicos, porém, fornecem uma base para a identificação dos eventos adversos que pareçam estar relacionados ao uso do medicamento e para a aproximação das taxas.

Tabela 1. Incidência⁷ (% de indivíduos) de Eventos Adversos Resultantes do Tratamento

*Dicionário Médico para Atividades Regulatórias

Resumo da análise integrada para os estudos Fase 2 – 3 na população japonesa.

Foram observadas reações adversas, incluindo anormalidades nos dados laboratoriais, em 194 (10,4%) de 1.864 pacientes que receberam 4 mg, 8 mg, 16 mg ou 32 mg de ramelteona, uma vez ao dia, nos estudos clínicos realizados até a época da aprovação no Japão (a dose aprovada é 8 mg). As principais reações adversas foram sonolência (3,4%), cefaleia⁹ (1,0%), mal-estar (0,5%) e tontura⁷⁹ (0,5%).

Tabela 2. Incidência⁷ (% de indivíduos) de reações adversas reportadas de estudos clínicos japoneses para paciente⁹¹ com insônia

Pós-comercialização

As seguintes reações adversas foram relatadas durante o uso de ramelteona pós-comercialização. Como essas reações são relatadas voluntariamente em uma população de tamanho incerto, nem sempre é possível estimar com segurança sua frequência ou estabelecer uma relação causal com a exposição ao medicamento:

Distúrbios psiquiátricos: Tentativas de suicídio, comportamento suicida.

Atenção: este produto é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis, mesmo que indicado e utilizado corretamente, podem ocorrer eventos adversos imprevisíveis ou desconhecidos. Nesse caso, notifique os eventos adversos pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE

Em um estudo clínico, em que até 160 mg (20 vezes a dose terapêutica⁶⁷ máxima recomendada) de ramelteona comprimidos foi administrado em uma dose única para adultos saudáveis com uma história de dependência de drogas, os principais sintomas⁴⁶ observados foram sonolência, mal estar, tonturas⁹³, dor abdominal e dor de cabeça⁹².

Devem ser utilizadas medidas gerais sintomáticas e de suporte, junto com lavagem gástrica⁹⁴ imediata, se for o caso. Fluídos intravenosos devem ser administrados, conforme necessário. Como em todos os casos de superdose de medicamentos, a respiração, o pulso, a pressão arterial⁹⁵ e outros sinais vitais⁹⁶ devem ser monitorados, e medidas gerais de suporte devem ser empregadas.

A hemodiálise³¹ não reduz efetivamente a exposição à ramelteona. Portanto, o uso de diálise⁹⁷ no tratamento da superdose não é apropriado.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA
 

Reg. MS 1.0118.0634
Farmacêutico Responsável: Rodrigo de Morais Vaz CRF-SP nº 39.282

APSEN FARMACÊUTICA S/A
Rua La Paz, nº 37/67 – Santo Amaro
CEP 04755-020 – São Paulo – SP
CNPJ 62.462.015/0001-29
Indústria Brasileira

SAC 0800 16 5678

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