Glimeran

(Bula do profissional de saúde)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Glimeran
glimepirida¹
Comprimidos 2 mg e 4 mg

Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Comprimido
Embalagens contendo 30 comprimidos de 2 mg ou 4 mg

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL
USO ADULTO

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido de Glimeran 2 mg contém:

Excipientes: lactose² monoidratada, amidoglicolato de sódio, povidona, estearato de magnésio, óxido de ferro amarelo e corante índigo carmim.

Cada comprimido de Glimeran 4 mg contém:

Excipientes: lactose² monoidratada, amidoglicolato de sódio, povidona, estearato de magnésio e corante índigo carmim.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE³:

INDICAÇÕES

Glimeran é indicado para o tratamento oral de diabetes mellitus⁴ não insulino-dependente (Tipo 2 ou diabetes⁵ do adulto), quando os níveis de glicose⁶ não podem ser adequadamente controlados por meio de dieta alimentar, exercícios físicos e redução de peso.

Glimeran pode ser associado a outros antidiabéticos orais⁷ que não estimulam a secreção de insulina⁸. Glimeran pode ser associado à metformina⁹ quando os níveis glicêmicos não podem ser adequadamente controlados por meio de dieta alimentar, exercícios físicos e uso de glimepirida¹ ou metformina⁹ em monoterapia.

Glimeran também pode ser utilizado em associação com insulina⁸ (vide “8. Posologia e Modo de Usar”).

RESULTADOS DE EFICÁCIA

A glimepirida¹ é um agente de primeira geração para o tratamento de pacientes com diabetes mellitus⁴ não insulino-dependentes (DMNID), que não tiveram sucesso de resposta adequada à dieta e aos exercícios. Assim como a metformina⁹, a glimepirida¹ reduz a glicose⁶ do jejum em cerca de 60 mg/dL¹⁰ e a hemoglobina glicosilada¹¹ em 1,5 a 2,0%. O uso de glimepirida¹ 1 a 8 mg por dia provocou reduções dose-dependentes nas concentrações da glicose sanguínea¹² do jejum e pós-prandial. Esses efeitos se mantiveram por mais de 2 anos, quando a glimepirida¹ era usada em monoterapia (Anon, 1995a; Higgins, 1995a). A glimepirida¹ pode ser usada em combinação com metformina⁹ ou com insulina⁸ se um controle glicêmico adequado não for atingido com a glimepirida¹ em monoterapia (Anon, 1995a).

Monoterapia

A monoterapia com glimepirida¹ proporcionou um controle adequado da glicose sanguínea¹² em pacientes com diabetes mellitus⁴ (DM) tipo 2 precocemente diagnosticados. Em um estudo aberto, prospectivo¹³, randomizado¹⁴, 14 homens (entre 32 e 75 anos) com diabetes tipo 2¹⁵ precocemente diagnosticados (glicose⁶ plasmática no jejum-GPJ maior ou igual a 140 mg/dL¹⁰) receberam glimepirida¹ 2 mg uma vez ao dia pela manhã por 24 semanas. A dosagem era aumentada em 1 mg a cada 2 semanas até um máximo de 8 mg. Voluntários sadios com idades semelhantes (n=10) sem história familiar de DM serviu como grupo controle. Uma redução significativa na GPJ reduziu significativamente com o tratamento com glimepirida¹ (252 ± 13 mg/dL¹⁰ para 113 ± 4 mg/dL¹⁰, p <0,01; controle: 95 ± 2 mg/dL¹⁰). O tratamento foi bem tolerado (Kabadi & Kabadi, 2004).

Em outro estudo, glimepirida¹ 1 a 8 mg ao dia foi mais eficaz do que o placebo¹⁶ para o controle do diabetes mellitus⁴ não insulino-dependente (Schade et al, 1998). Neste estudo multicêntrico, paralelo, dose-titulado, 249 pacientes foram designados randomicamente ao tratamento cego com placebo¹⁶ ou glimepirida¹ 1 mg com titulação a 8 mg, se necessário. A dose permaneceu a mesma durante as 14 próximas semanas do estudo. Os níveis médios de glicose⁶ plasmática no jejum (p menos que 0,01) e a hemoglobina glicosilada¹¹ média (p menos que 0,001) foram significativamente menores em pacientes recebendo glimepirida¹ versus placebo¹⁶. No final do estudo, 69% dos pacientes tratados com glimepirida¹ atingiram uma hemoglobina glicosilada¹¹ menor que 7,2%, comparada a 32% dos pacientes tratados com placebo¹⁶. Efeitos adversos foram relatados em 11 e 9% dos pacientes tratados com glimepirida¹ e placebo¹⁶, respectivamente; tontura¹⁷, astenia¹⁸ e dor de cabeça¹⁹ ocorreram com a glimepirida¹, mas não houve nenhuma ocorrência de hipoglicemia²⁰ laboratorial relatada. Pacientes tratados com placebo¹⁶ relataram sintomas²¹ de hiperglicemia²².

A administração de glimepirida¹ uma vez ao dia foi tão eficaz quanto à administração duas vezes ao dia em pacientes com diabetes mellitus⁴ tipo 2. Neste estudo cruzado de 14 semanas (n=161), pacientes foram selecionados randomicamente a receber glimepirida¹ 3 mg duas vezes por semana ou glimepirida¹ 6 mg ao dia por 4 semanas. Uma redução estatisticamente significativa na concentração média de glicose⁶ em 24h (p=0,018) comparada ao início do estudo ocorreu em pacientes recebendo glimepirida¹ 3 mg duas vezes ao dia; contudo, a diferença foi pequena. Os efeitos adversos foram comparáveis aos do placebo¹⁶ em ambos os grupos de tratamento (Sonnerberg et al, 1997).

A glimepirida¹ 4 e 8 mg foi mais eficaz do que a glimepirida¹ 1 mg (p < 0,001) ou o placebo¹⁶ (0,001) na redução dos níveis de glicose⁶ pós-prandial e do jejum e da hemoglobina glicosilada¹¹ (Goldberg et al, 1996). Hipoglicemia²⁰ sintomática²³ foi o único efeito adverso que ocorreu em mais de 5% dos pacientes. Este estudo foi conduzido em pacientes com diabetes mellitus⁴ tipo 2 e com uma duração média da doença de 5 a 7 anos. Todos os pacientes pararam os tratamentos que não eram apenas a dieta por 3 semanas e

então foram randomizados a placebo¹⁶ ou glimepirida¹ 1, 4 ou 8 mg. O período de tratamento foi de 14 semanas. Os resultados confirmam que a dosagem mínima é 1 mg e que a resposta é dose-dependente.

REFERÊNCIAS

1. (Prod Info Amaryl(R), 1999b
2. Schwartz S, Sievers R, Strange P, et al: Insulin 70/30 mix plus metformin versus triple oral therapy in the treatment of type 2 diabetes⁵ after failure of two oral drugs: efficacy, safety, and cost analysis. Diabetes⁵ Care 2003a; 26(8):2238-2243.
3. Kabadi MU & Kabadi UM: Effects of glimepiride on insulin secretion and sensitivity in patients with recently diagnosed type 2 diabetes mellitus⁴. Clin Ther 2004; 26(1):63-69.
4. Schade DS, Jovanovic L, & Schneider J: A placebo¹⁶-controlled, randomized study of glimepiride in patients with Type 2 diabetes mellitus⁴ for whom diet therapy is unsuccessful. J Clin Pharmacol 1998; 38:636-641.
5. Sonnenberg GE, Garg DC, Weidler DJ, et al: Short-term comparison of once-versus twice-daily administration of glimepiride in patients with non-insulin-dependent diabetes mellitus⁴. Ann Pharmacother 1997; 31:671-676.
6. Anon: FDC Reports: The Pink Sheet. ; 57:T&G 2-3, December 11, 1995a. 7- Anon: Glimepiride. Drugs Future 1992; 17:774-778.
7. Anon: Glimepiride. Drugs Future 1992a; 17:774-778.
8. Higgins G: Update on antidiabetic treatments in US clinical trials, Inpharma Weekly, Adis International Ltd, Auckland, New Zealand, 1995, pp 924:9.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica

Mecanismo de ação

Tanto em pessoas saudáveis quanto em pacientes com diabetes mellitus⁴ Tipo 2, a glimepirida¹ diminui as concentrações sanguíneas da glicose⁶, principalmente pela estimulação da secreção de insulina⁸ pelas células²⁴ beta do pâncreas²⁵. Este efeito está baseado predominantemente no aumento da resposta das células²⁴ beta do pâncreas²⁵ ao estímulo fisiológico²⁶ da glicose⁶. Ao mesmo tempo em que promove uma redução equivalente da glicemia²⁷, a administração de baixas doses de glimepirida¹ em animais e voluntários sadios leva à liberação de menores quantidades de insulina⁸ comparativamente à glibenclamida. Este fato sugere a existência de efeitos extra pancreáticos (sensibilização à insulina⁸ e mimetismo da insulina⁸) da glimepirida¹.

Adicionalmente, quando comparada às outras sulfonilureias²⁸, a glimepirida¹ apresenta menor efeito sobre o sistema cardiovascular²⁹. A glimepirida¹ reduz a agregação plaquetária (dados de estudos in vitro e em animais) e promove uma redução marcante na formação de placas³⁰ ateroscleróticas (dados de estudos em animais).

Secreção de insulina⁸: como todas as sulfonilureias²⁸, a glimepirida¹ regula a secreção de insulina⁸ através da interação com os canais de potássio sensíveis à ATP³¹ presentes na membrana da célula³² beta. Contrariamente às outras sulfonilureias²⁸, a glimepirida¹ liga-se especificamente à proteína 65 kDa, localizada na membrana da célula³² beta. Esta interação da glimepirida¹ com sua proteína ligadora determina a probabilidade do canal de potássio sensível a ATP³¹ permanecer aberto ou fechado.

A glimepirida¹ fecha o canal de potássio, o que induz a despolarização da célula³² beta e resulta na abertura do canal de cálcio sensível à voltagem e, consequentemente, no influxo de cálcio para o interior da célula³². Finalmente, o aumento da concentração intracelular de cálcio ativa a secreção da insulina⁸ por meio da exocitose³³.

A glimepirida¹ se associa e se dissocia da proteína ligadora muito mais rápida e frequentemente do que a glibenclamida.

Acredita-se que a característica alta taxa de associação/dissociação da glimepirida¹ à proteína ligadora é responsável pelo seu pronunciado efeito de sensibilização à glicose⁶ e pelo efeito de proteção da célula³² beta contra a dessensibilização³⁴ e exaustão prematura.

Efeito de sensibilização à insulina⁸: a glimepirida¹ aumenta a ação normal da insulina⁸ sobre a absorção periférica de glicose⁶ (dados de estudos em humanos e animais).

Efeitos de mimetismo da insulina⁸: A glimepirida¹ mimetiza a ação da insulina⁸ na absorção periférica de glicose⁶ e produção hepática³⁵ de glicose⁶.

A absorção periférica de glicose⁶ ocorre pelo seu transporte para o interior das células musculares³⁶ e lipídicas. A glimepirida¹ aumenta diretamente o número de moléculas de glicose⁶ transportadas pela membrana plasmática³⁷ das células musculares³⁶ e lipídicas. O aumento do influxo de glicose⁶ leva à ativação da fosfolipase C glicosilfosfatidilinositol-específica. Como resultado, os níveis celulares de AMPC diminuem, causando redução da atividade da proteína quinase A, que, por sua vez, estimula o metabolismo³⁸ da glicose⁶.

A glimepirida¹ inibe a produção hepática³⁵ de glicose⁶ por meio do aumento da concentração de frutose³⁹-2,6- bifosfato, que inibe a gliconeogênese⁴⁰.

Efeitos sobre a agregação plaquetária e formação de placas³⁰ ateroscleróticas: A glimepirida¹ reduz a agregação plaquetária in vitro e in vivo. Este efeito é provavelmente o resultado da inibição seletiva da ciclooxigenase, que é responsável pela formação de tromboxano A, um importante fator endógeno de agregação plaquetária.

A glimepirida¹ reduz significativamente a formação das placas³⁰ ateroscleróticas em animais. O mecanismo de ação relacionado a este efeito ainda não está elucidado.

Efeitos cardiovasculares: as sulfonilureias²⁸ afetam o sistema cardiovascular²⁹ por meio dos canais de potássio sensíveis a ATP³¹ (ver acima). Comparada às sulfonilureias²⁸ convencionais, a glimepirida¹ exerce um efeito significativamente menor no sistema cardiovascular²⁹ (dados de estudos em animais). Este fato pode ser explicado pela natureza específica da interação entre a glimepirida¹ e a proteína ligadora do canal de potássio sensível a ATP³¹.

Farmacodinâmica

Em pessoas saudáveis, a dose oral mínima efetiva é de aproximadamente 0,6 mg. O efeito da glimepirida¹ é dose dependente e reprodutível. A resposta fisiológica⁴¹ ao exercício físico agudo⁴², como por exemplo, a redução da secreção de insulina⁸, continua presente sob o efeito de glimepirida¹.

Não existem diferenças significativas relacionadas à administração do fármaco⁴³ 30 minutos ou imediatamente antes da refeição. Em pacientes diabéticos, alcança-se um bom controle metabólico durante 24 horas com a administração de uma única dose. Adicionalmente, em um estudo clínico, 12 de 16 pacientes com insuficiência renal⁴⁴ (clearance de creatinina⁴⁵ entre 4 e 79 mL/min) alcançaram um bom controle metabólico.

Apesar do metabólito⁴⁶ hidroxi da glimepirida¹ causar uma redução pequena, porém significativa da glicose⁶ sérica em pessoas saudáveis, ele é responsável por somente uma pequena parte do efeito total do fármaco⁴³.

Terapia combinada⁴⁷ com metformina⁹: em pacientes que não alcançaram um controle adequado com a dose máxima tanto de glimepirida¹ quanto de metformina⁹, pode-se iniciar a terapia concomitante com ambos agentes antidiabéticos. Em dois estudos, verificou-se melhora no controle metabólico no tratamento combinado em comparação ao tratamento com o fármaco⁴³ isolado.

Terapia combinada⁴⁷ com insulina⁸: em pacientes que não alcançaram um controle metabólico adequado com a dose máxima de glimepirida¹, pode-se iniciar a terapia concomitante com insulina⁸. Em dois estudos, a terapia com a associação de insulina⁸ e glimepirida¹ promoveu o mesmo controle metabólico que insulina⁸ em monoterapia; entretanto, foi necessária uma dose média menor de insulina⁸ na terapia associada.

Farmacocinética

Absorção, distribuição, metabolismo³⁸ e eliminação

A biodisponibilidade absoluta da glimepirida¹ é completa. A ingestão de alimentos não exerce nenhuma influência relevante na absorção. As concentrações séricas máximas (Cmáx) são alcançadas aproximadamente 2,5 horas após a administração oral (309ng/mL durante a administração de doses múltiplas de 4 mg por dia) e existe uma relação linear entre dose/Cmáx e dose/AUC⁴⁸. A glimepirida¹ apresenta um pequeno volume de distribuição (aproximadamente 8,8L), que é aproximadamente igual ao

volume de distribuição da albumina⁴⁹; alta taxa de ligação às proteínas⁵⁰ plasmáticas (> 99%) e baixo clearance (aprox. 48 mL/min). A meia-vida sérica média predominante, que é relevante para as concentrações séricas alcançadas com a administração de doses múltiplas, é de cerca de 5 a 8 horas. Após a administração de doses elevadas, foi observado um leve aumento da meia-vida do fármaco⁴³.

Após a administração de dose única de glimepirida¹ radiomarcada, 58% da radioatividade foi recuperada na urina⁵¹ e 35% nas fezes. Não foi detectado fármaco⁴³ inalterado na urina⁵¹. Foram identificados dois metabólitos⁵², provavelmente resultantes do metabolismo³⁸ hepático (a principal enzima⁵³ é a CYP2C9), tanto na urina⁵¹ quanto nas fezes: um derivado hidroxi e um derivado carboxi. Após a administração oral de glimepirida¹, as meias-vidas terminais destes metabólitos⁵² foram de 3 a 6 horas e de 5 a 6 horas, respectivamente.

A comparação entre a administração diária de dose única e dose-múltipla não revelou diferenças significativas em relação aos parâmetros farmacocinéticos e a variabilidade intraindividual foi muito baixa. Não foi observado acúmulo relevante do fármaco⁴³.

Os parâmetros farmacocinéticos obtidos em 5 pacientes não-diabéticos após cirurgia do ducto biliar foram semelhantes àqueles obtidos em pessoas saudáveis.

Populações especiais

Sexo: A farmacocinética é semelhante entre homens e mulheres.

Idosos: A farmacocinética é semelhante entre pacientes jovens e idosos (acima de 65 anos).

Pacientes pediátricos: Um estudo que avaliou a farmacocinética, segurança e a tolerabilidade de 1 mg de glimepirida¹ em dose única em 30 pacientes pediátricos (de 10 a 17 anos) com diabetes tipo 2¹⁵ mostrou AUC⁴⁸ média (0-final), Cmax e T ½ similar aos observados previamente em adultos.

Insuficiência Renal⁴⁴: Em um estudo fase aberta, dose única, conduzido em 15 pacientes com insuficiência renal⁴⁴, glimepirida¹ (3 mg) foi administrada em 3 grupos de pacientes com diferentes níveis de clearance de creatinina⁴⁵ médio (CLcr); (Grupo I, CLcr = 77,7 mL/min, n = 5), (Grupo II, CLcr = 27,4 mL/min, n = 3) e (Grupo III, CLcr = 9,4 mL/min, n = 7). A glimepirida¹ demonstrou ser bem tolerada em todos os 3 grupos. Em pacientes com clearance de creatinina⁴⁵ baixo, foi observada tendência de aumento do clearance da glimepirida¹ e de redução da concentração sérica média da mesma, devido provavelmente à eliminação mais rápida do fármaco⁴³, causada pela diminuição da sua ligação às proteínas⁵⁰ plasmáticas. A eliminação renal⁵⁴ dos dois metabólitos⁵² foi prejudicada. Resultados de um estudo de titulação multidose conduzido em 16 pacientes diabéticos Tipo 2 com insuficiência renal⁴⁴, utilizando doses variando de 1 a 8 mg diariamente por 3 meses, foram consistentes com resultados observados após uma dose única. Todos os pacientes com um CLcr menor que 22 mL/min tiveram controle adequado de seus níveis de glicose⁶ com um regime posológico de apenas 1 mg por dia. Em geral, não existem riscos adicionais de acúmulo do fármaco⁴³ em tais pacientes.

Não é conhecido se a glimepirida¹ é dialisável.

Dados de segurança pré-clínica Toxicidade⁵⁵ crônica

Em estudos de toxicidade⁵⁵ crônica e subcrônica conduzidos em ratos, camundongos e cães observou-se declínio da glicose⁶ sérica, assim como desgranulação das células²⁴ beta do pâncreas²⁵; estes efeitos demonstraram ser, a princípio, reversíveis e relacionados aos sinais⁵⁶ do efeito farmacodinâmico do medicamento. Em um estudo de toxicidade⁵⁵ crônica conduzido em cães, dois dos animais que receberam a maior dose (320 mg/kg de peso corpóreo) desenvolveram catarata⁵⁷. Estudos in vitro com cristalinos bovinos e investigações realizadas em ratos não demonstraram nenhum potencial cataratogênico ou cocataratogênico.

Carcinogenicidade

Estudos prolongados em ratos não revelaram nenhum potencial carcinogênico. Em camundongos, foi observado aumento da incidência⁵⁸ de hiperplasia⁵⁹ e adenoma⁶⁰ de células²⁴ da ilhota; estas observações foram relacionadas como resultantes da estimulação crônica das células²⁴ beta. A glimepirida¹ não demonstrou nenhum efeito mutagênico ou genotóxico.

Toxicologia reprodutiva

A administração em ratos não demonstrou nenhum efeito sobre a fertilidade, o curso da gravidez⁶¹ ou o parto. Os fetos que nasceram através de cesariana apresentaram um leve retardo no crescimento. Foram observadas deformações no úmero⁶², fêmur⁶³ e articulação do quadril⁶⁴ e do ombro em fetos que nasceram por meio de parto normal, de ratas que receberam altas doses do medicamento. A administração oral de glimepirida¹ na fase avançada da gravidez⁶¹ e/ou durante a lactação⁶⁵ aumentou o número de óbitos fetais e produziu as mesmas deformações de membros citadas anteriormente.

A glimepirida¹ não apresentou nenhum efeito reconhecível sobre a audição, desenvolvimento físico, comportamento funcional, aprendizagem, memória e fertilidade da prole.

Em animais, a glimepirida¹ é excretada no leite.

A glimepirida¹ é ingerida pelos lactentes⁶⁶ através do leite materno; a administração de altas doses de glimepirida¹ em ratas que estavam amamentando causou hipoglicemia²⁰ em ratos jovens lactentes⁶⁶.

Foram observadas malformações⁶⁷ fetais (por exemplo: malformações⁶⁷ oculares, fissuras⁶⁸ e anormalidades ósseas) em ratos e coelhos; foi observado aumento do número de abortos e óbitos intrauterinos somente em coelhos.

Todas as descobertas de toxicologia reprodutiva estão provavelmente relacionadas aos efeitos farmacodinâmicos de doses excessivas e não são específicas à substância.

CONTRAINDICAÇÕES

Glimeran é contraindicado a pacientes:

• que apresentam hipersensibilidade à glimepirida¹ ou a outras sulfonilureias²⁸, outras sulfonamidas ou aos demais componentes da formulação.
• durante a gravidez⁶¹ e lactação⁶⁵.

Categoria de risco na gravidez⁶¹: C. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não há experiência suficiente na utilização de glimepirida¹ em pacientes com insuficiência hepática⁶⁹ severa e em pacientes sob diálise⁷⁰. Em pacientes com insuficiência⁷¹ da função hepática³⁵ severa é indicada a substituição pela insulina⁸, ao menos para se obter um controle metabólico adequado.

Glimeran não deve ser administrada para o tratamento de diabetes mellitus⁴ insulino-dependente (Tipo 1, ou seja, para o tratamento de diabéticos com história de cetoacidose), de cetoacidose diabética⁷² ou de pacientes em pré-coma⁷³ ou coma⁷³ diabético. Essa condição deve ser tratada com insulina⁸.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Em situações excepcionais de estresse (como trauma, cirurgia, infecções⁷⁴ febris) pode ocorrer uma desregulação do nível sanguíneo de glicose⁶, fazendo-se necessário substituir temporariamente o hipoglicemiante⁷⁵ oral por insulina⁸, a fim de se manter um controle metabólico adequado.

Durante as primeiras semanas de tratamento, o risco da ocorrência de hipoglicemia²⁰ pode estar aumentado e necessita de monitorização cuidadosa. Fatores que favorecem a hipoglicemia²⁰ incluem:

• Indisposição (mais comum em pacientes idosos) ou incapacidade do paciente para cooperar;
• Desnutrição⁷⁶, refeições irregulares ou refeições suprimidas;
• Desequilíbrio entre o esforço físico e ingestão de carboidratos;
• Alterações na dieta;
• Consumo de álcool, principalmente quando combinado com supressão de refeições;
• Função renal⁵⁴ comprometida;
• Alteração severa da função hepática³⁵;
• Superdose com Glimeran;
• Algumas alterações descompensadas do sistema endócrino⁷⁷ que afetam o metabolismo³⁸ dos carboidratos ou a contrarregulação da hipoglicemia²⁰ (como, por exemplo, em certas alterações da função da tireoide⁷⁸ ou na insuficiência⁷¹ corticoadrenal ou pituitária anterior);
• Administração concomitante de outros medicamentos (vide “Interações Medicamentosas”);
• Tratamento com Glimeran na ausência de qualquer indicação.

Caso tais fatores de risco para hipoglicemia²⁰ estejam presentes, pode ser necessário um ajuste da posologia de Glimeran ou de toda a terapia. Isto também se aplica sempre que ocorrer outra doença durante o tratamento ou de alterações no estilo de vida do paciente.

Estes sintomas²¹ de hipoglicemia²⁰ que refletem a contrarregulação adrenérgica do organismo (vide 9. Reações Adversas) podem ser mais leves ou ausentes quando a hipoglicemia²⁰ se desenvolve de forma gradual, em idosos, e quando existe uma neuropatia autonômica⁷⁹ ou quando o paciente está recebendo tratamento concomitante com beta-bloqueadores, clonidina, reserpina, guanetidina ou outros fármacos simpatolíticos.

A hipoglicemia²⁰ pode ser quase sempre, prontamente controlada pela administração imediata de carboidratos (glicose⁶ ou açúcar⁸⁰).

Sabe-se pelo uso de outras sulfonilureias²⁸ que, apesar do sucesso inicial de medidas de controle, pode ocorrer hipoglicemia²⁰ novamente. Portanto, os pacientes devem ser mantidos sob observação rigorosa.

Hipoglicemia²⁰ severa requer tratamento imediato e acompanhamento médico e, em algumas circunstâncias, cuidados hospitalares.

O tratamento de pacientes com deficiência de G6PD com sulfonilureia pode levar à anemia hemolítica⁸¹. Considerando que a glimepirida¹ pertence à classe das sulfonilureias²⁸, deve-se ter cautela na prescrição para tais pacientes e deve-se considerar a prescrição de medicamentos não pertencentes à classe das sulfonilureias²⁸.

Gravidez⁶¹ e Lactação⁶⁵

Glimeran não deve ser administrado durante a gravidez⁶¹, devido ao risco de dano à criança, portanto a paciente deve substituir seu tratamento por insulina⁸. As pacientes que estiverem planejando engravidar devem informar o médico. Recomenda-se, para estas pacientes, a substituição do tratamento por insulina⁸.

A fim de evitar uma possível ingestão pelo leite materno e possível dano à criança, Glimeran não deve ser utilizado por mulheres lactantes⁸². Se necessário, a paciente deve substituir o tratamento com Glimeran por insulina⁸, ou interromper a amamentação⁸³.

Alterações na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas

Pode ocorrer diminuição do estado de alerta do paciente devido à hipoglicemia²⁰ ou hiperglicemia²², especialmente no início ou após alterações no tratamento, ou quando Glimeran não for ingerido regularmente, afetando, por exemplo, a habilidade em conduzir veículos ou operar máquinas.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Com base na experiência do uso de glimepirida¹ e no que se conhece das outras sulfonilureias²⁸, as seguintes interações devem ser consideradas:

– medicamento-medicamento:

A glimepirida¹ é metabolizada pelo citocromo P450 2C9 (CYP2C9). Deve-se levar em consideração tal fato, quando a glimepirida¹ for concomitantemente administrada a indutores (como a rifampicina) ou inibidores (como o fluconazol) do CYP2C9.

Potencialização do efeito hipoglicemiante⁷⁵ e, portanto, em alguns casos, pode ocorrer hipoglicemia²⁰ quando um dos seguintes fármacos é administrado:

Insulina⁸ ou outro antidiabético oral⁸⁴; inibidores da ECA; esteroides anabolizantes e hormônios sexuais masculinos; cloranfenicol; derivados cumarínicos; ciclofosfamidas; disopiramida; fenfluramina;

feniramidol; fibratos; fluoxetina; guanetidina; ifosfamida; inibidores da MAO⁸⁵; miconazol; fluconazol; ácido para-aminosalicílico; pentoxifilina (uso parenteral em doses elevadas); fenilbutazona; azapropazona; oxifembutazona; probenecida; quinolonas; salicilatos; sulfimpirazona; claritomicina; antibióticos sulfonamídicos; tetraciclinas; tritoqualina; trofosfamida.

Redução do efeito hipoglicemiante⁷⁵ e, portanto, ocorrência de hiperglicemia²² quando um dos seguintes fármacos é administrado, por exemplo:

acetazolamida; barbitúricos; corticoesteroides; diazóxido; diuréticos⁸⁶; epinefrina (adrenalina⁸⁷) e outros agentes simpatomiméticos; glucagon⁸⁸; laxantes⁸⁹ (após uso prolongado), ácido nicotínico (em doses elevadas), estrogênios e progestagênios; fenotiazínicos; fenitoína; rifampicina; hormônios da tireoide⁷⁸.

Antagonistas de receptores H2, beta-bloqueadores, clonidina e reserpina podem induzir tanto a potencialização quanto a diminuição do efeito hipoglicemiante⁷⁵ da glimepirida¹.

Sob influência de fármacos simpatolíticos, como beta-bloqueadores, clonidina, guanetidina e reserpina, os sinais⁵⁶ da contrarregulação adrenérgica para hipoglicemia²⁰ podem estar reduzidos ou ausentes.

O uso de Glimeran pode potencializar ou diminuir os efeitos dos derivados cumarínicos.

Sequestrador de ácidos biliares: o colesevelam se liga à glimepirida¹ e reduz sua absorção no trato gastrintestinal. Nenhuma interação foi observada quando a glimepirida¹ foi tomada, pelo menos, 4 horas antes do colesevelam.

Portanto, a glimepirida¹ deve ser administrada, pelo menos, 4 horas antes do colesevelam.

– medicamento-substância química, com destaque para o álcool:

Tanto a ingestão crônica como a aguda de álcool podem potencializar ou diminuir a ação hipoglicemiante⁷⁵ de Glimeran de maneira imprevisível.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Conservar em temperatura ambiente (15–30°C). Proteger da luz e da umidade. Prazo de validade: 24 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

• Glimeran 2 mg apresenta-se como comprimidos de cor verde, oval, não revestido, com vinco em uma das faces e a outra face⁹⁰ plana.
• Glimeran 4 mg apresenta-se como comprimido de cor azul, oval, não revestido, com vinco em uma das faces e a outra face⁹⁰ plana.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Os comprimidos devem ser tomados com líquido, por via oral. Eles devem ser engolidos sem mastigar e com quantidade suficiente de água (aproximadamente ½ copo).

Em princípio, a dose de Glimeran é regida pelo nível desejável de glicose⁶ no sangue⁹¹. A dose de glimepirida¹ deve ser a menor possível que seja suficiente para atingir o controle metabólico desejado.

Durante o tratamento com Glimeran, os níveis de glicose⁶ no sangue⁹¹ e na urina⁵¹ devem ser medidos regularmente. Além disso, recomenda-se que sejam realizadas determinações regulares da hemoglobina glicada⁹².

Equívocos, como o esquecimento de uma dose, nunca devem ser corrigidos pela administração de uma dose maior.

Medidas para lidar com tais enganos (principalmente esquecer uma dose ou pular uma refeição) ou situações em que a dose não pode ser administrada no horário prescrito, devem ser discutidas e acordadas previamente entre o médico e paciente.

A dose inicial usual: 1 mg de Glimeran diariamente. Se necessário, esta dose diária poderá ser aumentada. Recomenda-se que tal aumento se faça de acordo com o controle do nível de glicose⁶ no sangue⁹¹ e de forma gradual, em intervalos de 1 a 2 semanas, de acordo com as seguintes etapas: 1 mg, 2 mg, 3 mg, 4 mg, 6 mg.

A dose inicial usual para pacientes⁹³ com diabetes⁵ bem controlado: 1 a 4 mg de Glimeran ao dia. Doses diárias superiores a 6 mg (até 8 mg) somente são eficazes para uma minoria de pacientes; portanto doses superiores não devem ser utilizadas.

A distribuição e horário das doses são determinados pelo médico, levando-se em consideração o estilo de vida atual do paciente.

Normalmente, uma única dose diária de Glimeran é suficiente. Recomenda-se administrar imediatamente antes da primeira refeição substancial ou da primeira refeição principal. É muito importante alimentar-se bem após a administração da medicação.

Ajuste secundário da dose: a sensibilidade à insulina⁸ aumenta à medida que melhora o controle do diabetes⁵; portanto, as necessidades de glimepirida¹ podem diminuir durante o tratamento. Para evitar hipoglicemia²⁰, deve-se considerar oportuna uma redução temporária na dose ou interrupção da terapia com Glimeran.

Um ajuste de dose deverá ser considerado caso ocorram mudanças no peso ou no estilo de vida do paciente, ou ainda na ocorrência de outros fatores que aumentem a susceptibilidade⁹⁴ para hipo ou hiperglicemia²² (vide “Advertências e Precauções”).

Duração do tratamento

O tratamento com Glimeran é de longa duração, dependente da resposta e evolução do paciente e da conduta e decisão do médico responsável.

Substituição de outros antidiabéticos orais⁷ por Glimeran

Não há uma exata relação entre a dose de Glimeran e a de outros agentes hipoglicemiantes orais⁹⁵. Quando for substituir a administração destes agentes por Glimeran, a dose diária inicial deve ser de 1 mg; isto é aplicável mesmo quando se parte de doses máximas de outro agente hipoglicemiante⁷⁵ oral. Todo aumento na dose de Glimeran deve ser realizado seguindo-se as diretrizes indicadas no item Posologia.

Deve-se ter em conta a potência e a duração da ação do agente hipoglicemiante⁷⁵ empregado previamente. Pode ser necessário interromper o tratamento para evitar efeitos aditivos que aumentariam o risco de hipoglicemia²⁰.

Em alguns casos de pacientes com diabetes Tipo 2¹⁵ anteriormente controlados com insulina⁸, uma substituição por Glimeran pode ser indicada. A substituição geralmente deve ser feita no hospital.

Uso em associação com metformina⁹

Nos pacientes que não obtiveram um controle adequado com a dose máxima diária de glimepirida¹ ou metformina⁹, pode-se iniciar o tratamento concomitante com ambos agentes antidiabéticos orais⁷. Se a terapia estabelecida tanto com glimepirida¹ quanto com metformina⁹ progredir em um mesmo nível de dose, o tratamento adicional com glimepirida¹ ou metformina⁹ deve ser iniciado com uma dose baixa, a qual deve ser quantificada dependendo do nível de controle metabólico desejado, até a dose máxima diária. O tratamento com a associação deve ser iniciado sob supervisão médica cuidadosa.

Uso em associação com insulina⁸

Nos pacientes que não obtiveram um controle adequado com a dose diária máxima de Glimeran, pode-se iniciar o tratamento concomitante com insulina⁸. Deve-se manter a mesma dose de glimepirida¹ e iniciar o tratamento com insulina⁸ em dose baixa, aumentando esta dose gradualmente até se alcançar o nível desejado de controle metabólico. O tratamento com a associação deve ser iniciado sob supervisão médica cuidadosa.

Não há estudos dos efeitos de Glimeran administrado por vias não recomendadas. Portanto, por segurança e para garantir a eficácia deste medicamento, a administração deve ser somente por via oral.

Populações especiais

Insuficiência renal⁴⁴: existe informação limitada disponível quanto ao uso de Glimeran na insuficiência renal⁴⁴. Pacientes com insuficiência⁷¹ da função renal⁵⁴ podem ser mais sensíveis aos efeitos hipoglicemiantes⁹⁶ de Glimeran (vide “Farmacocinética”).

População Pediátrica: os dados são insuficientes para recomendar a utilização de glimepirida¹.

REAÇÕES ADVERSAS

Distúrbios do metabolismo³⁸ e nutrição⁹⁷

Como resultado da ação de redução da glicose sanguínea¹² do Glimeran, pode ocorrer hipoglicemia²⁰, que, com base no que se conhece das outras sulfonilureias²⁸, pode ser prolongada.

Possíveis sintomas²¹ de hipoglicemia²⁰ incluem cefaleia⁹⁸, excesso de apetite, náusea⁹⁹, vômitos¹⁰⁰, fadiga¹⁰¹, insônia, alteração do sono, inquietação, agressividade, prejuízo da concentração, alteração das reações e do estado de alerta, depressão, confusão, alterações na fala, afasia¹⁰², alterações visuais, tremor, paresias, alterações sensoriais, tontura¹⁷, sensação de abandono, perda do autocontrole, delírio¹⁰³, convulsões, sonolência e perda da consciência, podendo evoluir para coma⁷³, dificuldade de respiração e bradicardia¹⁰⁴.

Adicionalmente, sinais⁵⁶ de contrarregulação adrenérgica podem estar presentes, tais como sudorese¹⁰⁵, pele¹⁰⁶ úmida e fria, ansiedade, taquicardia¹⁰⁷, hipertensão¹⁰⁸, palpitação¹⁰⁹, angina¹¹⁰ do peito¹¹¹ e arritmias¹¹² cardíacas.

O quadro clínico de um ataque hipoglicêmico severo pode assemelhar-se a um acidente vascular cerebral¹¹³. Os sintomas²¹ de hipoglicemia²⁰ quase sempre regridem quando esta é corrigida.

Distúrbios oculares: Especialmente no início do tratamento, pode ocorrer alteração visual temporária devido às modificações dos níveis glicêmicos. A causa é uma alteração temporária da turgidez e o aumento do índice de refração do cristalino¹¹⁴, que é dependente do nível glicêmico.

Distúrbios gastrointestinais: Ocasionalmente, podem ocorrer sintomas²¹ gastrointestinais como náusea⁹⁹, vômito¹¹⁵, sensação de pressão ou plenitude gástrica, dor abdominal e diarreia¹¹⁶.

Em casos isolados, pode-se observar hepatite¹¹⁷, aumento dos níveis de enzimas hepáticas¹¹⁸ e/ou colestase¹¹⁹ e icterícia¹²⁰ que podem progredir para insuficiência hepática⁶⁹ com risco de vida, mas que regridem com a suspensão do tratamento. Disgeusia¹²¹ (frequência desconhecida).

Distúrbios do sangue⁹¹ e sistema linfático¹²²: Ocorre raramente trombocitopenia¹²³ e, em casos isolados, leucopenia¹²⁴, anemia hemolítica⁸¹, eritrocitopenia, granulocitopenia, agranulocitose¹²⁵ ou pancitopenia¹²⁶. Foram relatados em experiência pós-comercialização, casos de trombocitopenia¹²³ severa com contagem de plaquetas¹²⁷ menor que 10.000/µL e púrpura¹²⁸ trombocitopênica.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo¹²⁹:  Alopecia¹³⁰ (frequência desconhecida).

Outras reações adversas: Ocasionalmente, podem ocorrer reações alérgicas ou pseudoalérgicas como, por exemplo, prurido¹³¹, urticária¹³² ou erupções. Tais reações leves podem tornar-se graves, acompanhadas por dispneia¹³³ e hipotensão arterial¹³⁴, algumas vezes evoluindo até choque¹³⁵.

Em casos isolados, pode ocorrer redução da concentração sérica de sódio e vasculite¹³⁶ alérgica ou hipersensibilidade cutânea¹³⁷ à luz.

Laboratoriais: A glimepirida¹, assim como todas as sulfonilureias²⁸, pode causar ganho de peso (frequência desconhecida).

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – VIGIMED, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

SUPERDOSE

Sinais⁵⁶ e sintomas²¹: a superdose aguda, assim como o tratamento a longo prazo com doses muito elevadas de glimepirida¹, pode causar hipoglicemia²⁰ severa com risco de vida.

Tratamento: o médico responsável deve ser informado tão logo a superdose de Glimeran seja descoberta. O paciente deve ingerir açúcar⁸⁰ de imediato, se possível na forma de glicose⁶, a não ser que um médico já esteja conduzindo o tratamento da superdose.

A monitorização cuidadosa é essencial até que o médico comprove que o paciente realmente está fora de perigo. Deve-se lembrar que pode ocorrer recidiva¹³⁸ da hipoglicemia²⁰ após melhora do quadro inicial.

A hospitalização pode ser necessária em algumas ocasiões, mesmo como medida preventiva. Em particular, superdoses significativas e reações severas com sinais⁵⁶ tais como perda da consciência ou outras alterações neurológicas graves, são emergências médicas requerendo tratamento imediato e hospitalização.

Se, por exemplo, o paciente estiver inconsciente é indicada a administração de uma injeção¹³⁹ intravenosa de solução concentrada de glicose⁶ (para adultos, iniciar com dose de 40 mL de solução a 20%). Alternativamente, em adultos, pode-se considerar a administração de glucagon⁸⁸ em doses de 0,5 a 1 mg por via intravenosa, subcutânea¹⁴⁰ ou intramuscular.

Em particular, no tratamento da hipoglicemia²⁰ causada pela ingestão acidental de Glimeran por crianças e adolescentes, a dose de glicose⁶ a ser administrada deve ser cuidadosamente ajustada, devido à possibilidade de ocorrer hiperglicemia²² perigosa, devendo ser controlada pela monitorização rigorosa da glicemia²⁷.

Pacientes que tenham ingerido quantidades de Glimeran que representam ameaça à vida, requerem medidas de desintoxicação (por exemplo, lavagem gástrica¹⁴¹ e carvão medicinal).

Após a reposição aguda de glicose⁶ ter sido completada, é geralmente necessária a administração de infusão intravenosa de glicose⁶ em baixas concentrações para se evitar a ocorrência de casos reincidentes de hipoglicemia²⁰. O nível sanguíneo de glicose⁶ do paciente deve ser monitorizado cuidadosamente por pelo menos 24 horas. Em casos severos com curso prolongado, a hipoglicemia²⁰ ou o risco de recaída pode persistir durante vários dias.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

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