TOBRAMINA

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Tobramina®
sulfato de tobramicina
Injetável 75 mg/1,5 mL

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Solução injetável

Embalagem com 10 ampolas de 1,5 mL cada

USO INTRAVENOSO OU INTRAMUSCULAR
USO ADULTO E PEDIÁTRICO

COMPOSIÇÃO:

Cada mL de Tobramina contém:

sulfato de tobramicina (equivalente a 50 mg de tobramicina)	152,45 mg
veículo q.s.p.	1 mL

Veículo: bissulfito de sódio, edetato dissódico, fenol e água para injetáveis.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE¹

INDICAÇÕES

Tobramina® está indicada no tratamento de infecções² bacterianas graves causadas por cepas³ suscetíveis dos microrganismos descritos no item “Microbiologia” e mencionados abaixo:

Septicemia⁴ em pacientes pediátricos e adultos causada por: Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli e Klebsiella spp.

Infecções² do trato respiratório inferior causadas por: Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Escherichia coli, e Staphylococcus aureus (cepas³ produtoras e não produtoras de penicilinase).

Meningites⁵ causadas por: microrganismos suscetíveis.

Infecções² intra-abdominais, incluindo peritonite⁶ causadas por: Escherichia coli, Klebsiella spp. e Enterobacter spp.

Infecções² ósseas, da pele⁷ e de estruturas da pele⁷ causadas por: Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp. e Staphylococcus aureus.

Infecções² urinárias recorrentes e complicadas causadas por: Pseudomonas aeruginosa, Proteus spp. (indol positivo e indol negativo), Escherichia coli, Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp., Providencia spp., Staphylococcus aureus e Citrobacter spp.

Os aminoglicosídeos, incluindo a tobramicina, não estão indicados em episódios iniciais não complicados de infecções² do trato urinário⁸, a menos que o microrganismo causal não seja suscetível a outros antibacterianos com menor potencial de toxicidade⁹.

A tobramicina deve ser considerada em infecções² estafilocócicas graves quando a penicilina ou outros medicamentos potencialmente menos tóxicos estão contraindicados, ou quando os testes de suscetibilidade bacteriana ou o julgamento clínico indicarem seu uso.

Culturas bacterianas devem ser realizadas antes e durante o tratamento. Se os testes de suscetibilidade demonstrarem que os microrganismos causais são resistentes à tobramicina, outro tratamento deve ser instituído.

Nos pacientes em que houver suspeita de infecção¹⁰ grave com risco de morte causada por Gram-negativo, incluindo aqueles em que o tratamento conjunto com penicilina ou cefalosporina e um aminoglicosídeo estiver indicado, o tratamento com tobramicina pode ser iniciado antes que os resultados dos testes de suscetibilidade estejam disponíveis. A decisão de continuar o tratamento com a tobramicina deve ser baseada nos resultados dos testes de suscetibilidade, gravidade da infecção¹⁰ e nas advertências e precauções para o uso do produto (ver item “5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES”).

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Em estudos clínicos8 a tobramicina demonstrou boa ação contra infecções² envolvendo microrganismos descritos no item “1. INDICAÇÕES”:

Trato respiratório inferior

Em estudos clínicos, dos 110 pacientes inclusos nesta categoria, 95 (85%) responderam ao tratamento com tobramicina.

Pele⁷, ossos e tecidos moles, incluindo queimaduras

Em estudos clínicos, dos 95 pacientes inclusos nesta categoria, 82 (86%) responderam ao tratamento com tobramicina.

Infecções² urinárias recorrentes e complicadas

Em estudos clínicos, dos 348 pacientes diagnosticados com pielonefrite¹¹, cistite¹² e infecção¹⁰ urinária inespecífica, 333 (96%) responderam ao tratamento com tobramicina. Dos pacientes que responderem ao tratamento, 265 não tiveram recorrência¹³ após eliminação do patógeno. Os outros 65 pacientes, que responderam ao tratamento, apresentaram recorrência¹³ da infecção¹⁰ pelo mesmo patógeno (32 pacientes) ou por patógenos diferentes (36 pacientes).

A tobramicina também apresentou ação no combate à bacteriúria¹⁴. Em estudo com 34 pacientes que responderam ao tratamento com tobramicina, 26 não apresentaram recorrência¹³, 7 apresentaram recorrência¹³ do mesmo patógeno e 1 apresentou recorrência¹³ de patógeno diferente.

Infecção¹⁰ gastrintestinal, incluindo peritonite⁶

Em estudos clínicos, dos 35 pacientes inclusos nesta categoria, 29 (83%) responderam ao tratamento com tobramicina.

Infecções² do Sistema Nervoso Central¹⁵, incluindo meningite¹⁶

Em estudos clínicos, 9 pacientes (8 deles crianças com pelo menos 1 doença grave de base, como hidrocefalia¹⁷ e mielomeningocele¹⁸) diagnosticados com infecção¹⁰ no sistema nervoso central¹⁵ foram tratados com tobramicina por no mínimo 10 dias seguidos e 7 (78%) pacientes responderam satisfatoriamente.

Septicemia⁴

Em estudos clínicos, dos 55 pacientes (46 recém-nascidos ou lactentes¹⁹ e 8 pacientes mais velhos) diagnosticados com septicemia⁴, 50 (93%) responderam ao tratamento com tobramicina.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Descrição: o sulfato de tobramicina é um antibacteriano do grupo dos aminoglicosídeos, derivado do actinomiceto Streptomyces tenebrarius, solúvel em água, e apresenta-se como uma solução aquosa estéril, clara e incolor, para administração parenteral. A fórmula química do sulfato de tobramicina é (C₁₈H₃₇N₅O₉)₂ • 5H₂SO₄ . O peso molecular é 1425,45.

Farmacocinética

Absorção: a tobramicina é pouco absorvida pelo trato gastrintestinal. Após administração intramuscular, no entanto, é rapidamente absorvida. As concentrações séricas de pico ocorrem entre 30 e 90 minutos após administração intramuscular. Após uma dose intramuscular de 1 mg/kg de peso corpóreo, as concentrações séricas máximas alcançam cerca de 4 mcg/mL, e níveis mensuráveis persistem por até 8 horas. Os níveis séricos terapêuticos geralmente variam de 4 a 6 mcg/mL. Quando a tobramicina é administrada por infusão intravenosa, durante um período de 1 hora, as concentrações séricas são similares às obtidas com a administração intramuscular.

Distribuição: em pacientes com a função renal²⁰ normal, com exceção de neonatos²¹, a tobramicina administrada a cada 8 horas não acumula no soro²². Entretanto, nos pacientes com função renal²⁰ reduzida e em neonatos²¹, a concentração sérica é normalmente mais alta e pode ser detectada por períodos de tempo mais longos que em adultos normais. Portanto, a posologia para tais pacientes deve ser ajustada. (ver item “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”).

A tobramicina pode ser detectada nos tecidos e nos fluidos corpóreos após administração parenteral. Concentrações na bile²³ e nas fezes geralmente são baixas, sugerindo uma excreção biliar mínima. A tobramicina apareceu em baixas concentrações no líquido cefalorraquidiano²⁴, após administração parenteral, e as concentrações são dependentes da dose, taxa de penetração e grau de inflamação²⁵ meníngea²⁶. Também foi encontrada no escarro, líquido peritoneal, líquido sinovial²⁷ e fluidos de abscessos²⁸. A tobramicina cruza a membrana placentária. As concentrações no córtex renal²⁹ são muitas vezes superiores aos níveis séricos usuais.

Eliminação: após administração parenteral, ocorre pouca ou nenhuma transformação metabólica, e a tobramicina é eliminada quase que exclusivamente por filtração glomerular. O clearance renal²⁰ é similar ao da creatinina³⁰ endógena. Estudos de ultrafiltração demonstram que praticamente não ocorre ligação às proteínas³¹ séricas. Em pacientes com função renal²⁰ normal, até 84% da dose são recuperáveis na urina³² em 8 horas e até 93% em 24 horas.

Concentrações urinárias de pico variando de 75 a 100 mcg/mL foram observadas após a administração intramuscular de uma dose única de 1 mg/kg. Após diversos dias de tratamento, a quantidade de tobramicina excretada na urina³² se aproxima da dose diária administrada. Quando a função renal²⁰ está prejudicada, a excreção da tobramicina é mais lenta, podendo ocorrer níveis sanguíneos tóxicos.

A meia-vida sérica, em indivíduos normais, é de 2 horas. Existe uma relação inversa entre a meia-vida sérica e o clearance de creatinina³⁰, e o esquema posológico deve ser ajustado de acordo com o grau de diminuição da função renal²⁰ (ver item “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”).

Em pacientes submetidos à diálise³³, 25% a 70% da dose administrada podem ser removidos dependendo da duração e do tipo de diálise³³. A probenecida não afeta o transporte tubular renal²⁰ da tobramicina.

Farmacodinâmica

A tobramicina age na inibição da síntese de proteínas³¹ nas células³⁴ bacterianas por ligação irreversível às subunidades 30S dos ribossomos. Testes in vitro demonstraram que a tobramicina é bactericida.

Microbiologia: A tobramicina demonstrou ser ativa contra a maior parte das cepas³ dos seguintes microrganismos, tanto in vitro como em infecções² clínicas, como descrito no item “1. INDICAÇÕES”.

Aeróbicos Gram-positivos:

Staphylococcus aureus

Aeróbicos Gram-negativos:

Citrobacter spp.
Enterobacter spp.
Escherichia coli
Klebsiella spp.
Morganella morganii
Pseudomonas aeruginosa
Proteus mirabilis
Proteus vulgaris
Providencia spp.
Serratia spp.

Os aminoglicosídeos têm baixo grau de atividade contra a maioria dos microrganismos Gram-positivos, incluindo Streptococcus pyogenes, Streptococcus pneumoniae e enterococos.

Embora a maioria das cepas³ de enterococos demonstre resistência in vitro, algumas cepas³ deste grupo são suscetíveis. Estudos in vitro demonstraram que um aminoglicosídeo combinado com um antibiótico que interfere na síntese da parede celular, afeta sinergicamente algumas cepas³ de enterococos. A penicilina G e a tobramicina, associadas, apresentam um efeito bactericida sinérgico in vitro contra algumas cepas³ de Enterococcus faecalis. Entretanto, essa combinação não é sinérgica contra outros microrganismos com relação próxima, como o Enterococcus faecium. Não basta apenas classificar o enterococo por espécie para predizer a suscetibilidade. É necessário realizar testes de suscetibilidade e testes de sinergismo antibiótico.

Resistência cruzada entre aminoglicosídeos pode ocorrer.

Testes de Suscetibilidade

Técnicas de Difusão:

Métodos quantitativos baseados na medição dos diâmetros dos halos proporcionam uma estimativa de suscetibilidade ao antibacteriano. O método recomendado pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) para testar a suscetibilidade dos microrganismos à tobramicina emprega discos com 10 mcg de tobramicina. Os resultados dos testes de suscetibilidade devem ser interpretados de acordo com os seguintes critérios:

Diâmetro do Halo (mm)	Interpretação
≥ 15	(S) Suscetível
13–14	(I) Intermediário
≤ 12	(R) Resistente

Um resultado “suscetível” indica que o patógeno provavelmente será inibido pelos níveis sanguíneos normalmente alcançados. Um resultado “intermediário” sugere que o microrganismo deve ser suscetível se for usada alta dose ou se a infecção¹⁰ estiver confinada nos tecidos e líquidos onde altos níveis do antibacteriano são atingidos. Um resultado “resistente” indica que as concentrações alcançadas não serão suficientes para inibir o microrganismo e outra terapia deve ser selecionada.

Cepas³-Controle:

Procedimentos padronizados pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) requerem o uso de cepas³-controle de microrganismos (cepas³ ATCC). Os discos de 10 mcg de tobramicina devem produzir o seguinte halo de inibição:

Microrganismo	Diâmetro do Halo (mm)
Escherichia coli ATCC 25922	18–26
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853	19–25
Staphylococcus aureus ATCC 25923	19–29

Técnicas de Diluição:

Usar o método de diluição padronizado pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI), em caldo, ágar ou equivalente. Os valores de concentração inibitória mínima (CIM) para tobramicina obtidos devem ser interpretados de acordo com os seguintes critérios:

CIM (mcg/mL)	Interpretação
≤ 4	(S) Suscetível
8	(I) Intermediário
≥ 16	(R) Resistente

Cepas³-Controle:

Os procedimentos de diluição também requerem o uso de cepas³-controle de microrganismos (cepas³ ATCC). A tobramicina padrão deve dar os seguintes valores de CIM com o método de diluição padronizado pelo Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI):

Microrganismos	Variação de CIMs (mcg/mL)
Enterococcus faecalis ATCC 29212	8–32
Escherichia coli ATCC 25922	0,25–1
Pseudomonas aeruginosa ATCC 27853	0,25–1
Staphylococcus aureus ATCC 29213	0,12–1

CONTRAINDICAÇÕES

Tobramina® é contraindicada para pacientes³⁵ com hipersensibilidade a qualquer aminoglicosídeo, principalmente à tobramicina. História de hipersensibilidade ou reação tóxica grave aos aminoglicosídeos, pode também contraindicar o uso de qualquer outro aminoglicosídeo devido à conhecida hipersensibilidade cruzada a medicamentos desta classe.

Uso na Gravidez³⁶ – categoria de risco D.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Os aminoglicosídeos podem causar dano fetal quando administrados a mulheres grávidas. Se a tobramicina for usada durante a gravidez³⁶, ou se a paciente engravidar enquanto estiver sob tratamento com a tobramicina, deve-se notificar a mãe sobre o potencial dano para o feto³⁷.

Os antibacterianos aminoglicosídeos cruzam a placenta e há diversos relatos de surdez congênita³⁸ bilateral total e irreversível em crianças cujas mães receberam estreptomicina durante a gravidez³⁶. Não foram relatados efeitos colaterais³⁹ graves para a mãe, para o feto³⁷ ou para o recém-nascido, no tratamento de mulheres grávidas com outro aminoglicosídeo.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Sensibilidade ao sulfito: Tobramina® contém bissulfito de sódio, um sulfito que pode causar reações do tipo alérgicas, incluindo sintomas⁴⁰ anafiláticos e episódios asmáticos menos graves ou com risco de morte em indivíduos sensíveis. A prevalência⁴¹ total de hipersensibilidade ao sulfito na população geral é desconhecida e é provavelmente baixa. A sensibilidade ao sulfito tem sido observada mais frequentemente em pessoas asmáticas do que em não asmáticas.

Reações de hipersensibilidade: raramente foram relatadas reações alérgicas graves incluindo anafilaxia⁴² e reações dermatológicas incluindo dermatite⁴³ esfoliativa, necrólise epidérmica tóxica⁴⁴ e Síndrome de Stevens-Johnson⁴⁵. Apesar de raras, algumas fatalidades foram reportadas. Se uma reação alérgica⁴⁶ ocorrer, a droga deve ser descontinuada e uma terapia adequada deve ser instituída.

Ototoxicidade⁴⁷: a tobramicina, assim como os aminoglicosídeos em geral, possui potencial inerente para causar ototoxicidade⁴⁷. Pacientes tratados com esses medicamentos devem ficar sob observação clínica rigorosa.
O risco de ototoxicidade⁴⁷ (coclear ou vestibular⁴⁸) induzida por aminoglicosídeos aumenta com o grau de exposição a altos picos de concentração sérica ou concentrações séricas elevadas constantes. Pacientes que desenvolvem dano coclear podem não apresentar sintomas⁴⁰, durante o tratamento, que os alertem sobre a toxicidade⁹ ao oitavo par craniano. A surdez bilateral, irreversível, parcial ou total, pode continuar a se desenvolver mesmo após a medicação ter sido interrompida. Quando possível, recomenda-se a realização de audiometrias seriadas, particularmente em pacientes de alto risco.

Nefrotoxicidade⁴⁹: a nefrotoxicidade⁴⁹ induzida por aminoglicosídeos é geralmente reversível. Em casos raros, a nefrotoxicidade⁴⁹ se manifestou alguns dias após o término do tratamento.
Podem ocorrer danos em pacientes apresentando dano renal²⁰ pré-existente e em pacientes com função renal²⁰ normal para os quais os aminoglicosídeos são administrados por períodos mais longos ou em doses mais altas do que as recomendadas. Também há maior chance de nefrotoxicidade⁴⁹ quando se associa um aminoglicosídeo a outra droga nefrotóxica (ver item “6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS”).
A função renal²⁰ deve ser monitorada em pacientes com diminuição da função renal²⁰ suspeita ou conhecida e em pacientes com função renal²⁰ inicialmente normal que desenvolveram sinais⁵⁰ de disfunção renal²⁰ durante o tratamento.
A urina³² deve ser examinada para detectar diminuição da densidade específica e aumento da excreção de proteínas³¹, células³⁴ e cilindros. Devem ser avaliados periodicamente a uremia⁵¹, a creatinina³⁰ sérica e o clearance de creatinina³⁰.
Evidências de prejuízos renais, vestibulares⁵² ou das funções auditivas requerem a interrupção do tratamento com o medicamento ou ajuste na posologia.

Neurotoxicidade: a neurotoxicidade pode ser manifestada tanto por ototoxicidade⁴⁷ auditiva como vestibular⁴⁸. As alterações auditivas são irreversíveis, geralmente bilaterais, podendo ser parciais ou totais. Podem ocorrer danos no oitavo par craniano (nervo vestibulococlear) principalmente em pacientes apresentando dano renal²⁰ pré-existente e em pacientes com função renal²⁰ normal para os quais os aminoglicosídeos são administrados por períodos mais longos ou em doses mais altas do que as recomendadas.
Outras manifestações de neurotoxicidade podem incluir: entorpecimento, sensação de picadas na pele⁷, contrações musculares e convulsões.

Desidratação⁵³ e hipovolemia⁵⁴: são fatores de risco para neurotoxicidade, ototoxicidade⁴⁷ e nefrotoxicidade⁴⁹ induzidas por tobramicina. Amostras do soro²² e da urina³² devem ser colhidas para exame para monitoramento de cálcio, magnésio e sódio séricos.
Deve-se corrigir a desidratação⁵³, a hipovolemia⁵⁴, a diminuição da perfusão renal²⁰ e a insuficiência cardíaca congestiva⁵⁵ antes da utilização de aminoglicosídeos.

Uso concomitante com outro medicamento nefrotóxico e/ou neurotóxico: o uso concomitante ou sequencial de outro antibacteriano nefrotóxico e/ou neurotóxico, particularmente outros aminoglicosídeos (amicacina, estreptomicina, neomicina, canamicina, gentamicina ou paramomicina), cefaloridina, viomicina, polimixina B, colistina, cisplatina e vancomicina deve ser evitado.

Uso concomitante com diuréticos⁵⁶ potentes: a tobramicina não deve ser administrada concomitantemente a diuréticos⁵⁶ potentes, tais como o ácido etacrínico e a furosemida. Alguns diuréticos⁵⁶ por si só causam ototoxicidade⁴⁷, e diuréticos⁵⁶ administrados por via intravenosa aumentam a toxicidade⁹ dos aminoglicosídeos, incluindo a tobramicina, alterando sua concentração sérica e tecidual.

Uso concomitante com cefalosporina: foi relatado um aumento na incidência⁵⁷ de nefrotoxicidade⁴⁹ quando da administração concomitante de antibacterianos aminoglicosídeos e cefalosporinas (ex.: cefazolina e cefalotina).

Bloqueio neuromuscular e paralisia⁵⁸ respiratória: bloqueio neuromuscular e paralisia⁵⁸ respiratória foram relatados em gatos recebendo doses muito altas de tobramicina (40 mg/kg). A possibilidade de apneia⁵⁹ prolongada ou secundária deve ser considerada se a tobramicina for administrada a pacientes anestesiados que também estejam recebendo agentes bloqueadores neuromusculares (succinilcolina, tubocurarina ou decametônio), ou a pacientes recebendo volumosas transfusões de sangue⁶⁰ com citrato.
Se ocorrer o bloqueio neuromuscular, o mesmo pode ser revertido pela administração de sais de cálcio.

Pacientes com distúrbios musculares, tais como a miastenia⁶¹ gravis ou parkinsonismo: a tobramicina deve ser usada com cautela, uma vez que os aminoglicosídeos podem agravar a fraqueza muscular devido seu potencial efeito tipo curare na função neuromuscular.

Pacientes com extensas queimaduras ou fibrose cística⁶²: a alteração da farmacocinética pode resultar em concentrações séricas reduzidas de aminoglicosídeos. Em tais pacientes, tratados com tobramicina, a determinação da concentração sérica é extremamente importante como base para a determinação da posologia adequada.

Absorção pela superfície corporal: aminoglicosídeos, incluindo a tobramicina, podem ser absorvidos em quantidades significativas pela superfície corpórea após irrigação ou aplicação, podendo causar neurotoxicidade e nefrotoxicidade⁴⁹.

Uso intraocular e/ou subconjuntival: aminoglicosídeos não foram aprovados para uso intraocular e/ou subconjuntival. Existem relatos de necrose⁶³ macular após administração de aminoglicosídeos, incluindo a tobramicina, por essas vias.

Hipersensibilidade cruzada: foi demonstrada hipersensibilidade cruzada entre os aminoglicosídeos. História de hipersensibilidade ou reação tóxica grave aos aminoglicosídeos pode contraindicar o uso de qualquer outro aminoglicosídeo devido à conhecida alergia⁶⁴ cruzada a medicamentos desta classe.

Inativação da tobramicina por antibacterianos betalactâmicos: a inativação da tobramicina e outros aminoglicosídeos por antibacterianos betalactâmicos (penicilinas ou cefalosporinas) foi demonstrada in vitro e em pacientes com insuficiência renal⁶⁵ grave.
Esta inativação não foi identificada em pacientes com função renal²⁰ normal aos quais se administraram antibacterianos aminoglicosídeo e betalactâmico em locais separados.

Superinfecção⁶⁶: o tratamento com tobramicina pode resultar em crescimento exagerado de microrganismos não suscetíveis. Nesses casos, tratamento adequado deve ser iniciado.

Monitoramento de níveis séricos de tobramicina: os níveis séricos devem ser medidos periodicamente durante o tratamento para assegurar níveis adequados e evitar níveis potencialmente tóxicos. Concentrações prolongadas acima de 12 mcg/mL devem ser evitadas. Níveis ascendentes (acima de 2 mcg/mL) podem indicar acumulação tecidual. Este acúmulo, idade avançada e doses acumulativas podem contribuir para a ototoxicidade⁴⁷ e a nefrotoxicidade⁴⁹. É de particular importância monitorizar de perto os níveis séricos de pacientes com conhecida diminuição da função renal²⁰.

Estas avaliações de níveis séricos podem ser especialmente úteis para monitorar o tratamento de pacientes gravemente doentes com alterações de função renal²⁰, pacientes infectados com microrganismos menos suscetíveis e pacientes recebendo doses máximas. Realizar a primeira coleta de material para avaliação do nível sérico de tobramicina 2 ou 3 doses após início do tratamento, assim a posologia poderá ser ajustada se necessário. Após a primeira avaliação do nível sérico, realizar coletas a intervalos de 3 a 4 dias durante o tratamento com tobramicina.

Para determinar o nível sérico de pico, retirar as amostras de soro²² cerca de 30 minutos após o término da infusão intravenosa ou 1 hora após uma injeção intramuscular⁶⁷.

Para determinar o nível sérico de vale, retirar as amostras de soro²² cerca de 8 horas após administração de tobramicina ou logo antes da aplicação da próxima dose de tobramicina. Estes intervalos de tempo sugeridos devem ser entendidos apenas como orientação e podem variar de acordo com a conduta da instituição. É importante, porém, que haja consistência com o esquema individual do paciente, a menos que programas computadorizados de dosagem farmacocinética estejam disponíveis na instituição.

Na eventualidade de alteração na função renal²⁰, aumentar a frequência de avalição dos níveis séricos e ajustar as doses ou o intervalo entre as doses de acordo com as instruções do item “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”.

Gravidez³⁶ e Lactação⁶⁸

Uso na Gravidez³⁶: categoria de risco D – Há evidências de risco em fetos humanos. Só usar se o benefício justificar o risco potencial. Em situação de risco de vida ou em caso de doenças graves para as quais não se possa utilizar drogas mais seguras, ou se estas drogas não forem eficazes.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Uso na Lactação⁶⁸: a tobramicina é excretada no leite humano em baixas concentrações, contudo, os aminoglicosídeos são fracamente absorvidos pelo trato gastrintestinal. Não há relatos de problemas.

Populações especiais

Uso em crianças: a tobramicina deve ser usada com cautela em crianças prematuras e neonatas devido a sua imaturidade renal²⁰ e consequente prolongamento da meia-vida sérica do medicamento.

Uso em idosos: idade avançada é um fator de risco⁶⁹ para neurotoxicidade, ototoxicidade⁴⁷ e nefrotoxicidade⁴⁹ induzidas por tobramicina.

Os pacientes idosos podem ter função renal²⁰ reduzida não detectada pelos exames de rotina, tais como uremia⁵¹ e creatinina³⁰ sérica. A determinação do clearance de creatinina³⁰ pode ser mais útil. O monitoramento da função renal²⁰ nesses pacientes é particularmente importante.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

A tobramicina:

pode ter toxicidade⁹ aditiva com: outros medicamentos ototóxicos, nefrotóxicos e/ou neurotóxicos como outros aminoglicosídeos (ex.: amicacina, estreptomicina, neomicina, canamicina, gentamicina ou paramomicina), aciclovir⁷⁰, anfotericina B, bacitracina, capreomicina, algumas cefalosporinas (ex.: cefalotina, cefaloridina), viomicina, polimixinas injetáveis (ex.: polimixina B), colistina, cisplatina, e vancomicina. Se possível, evitar o uso concomitante e/ou sequencial.
pode ter sua ação diminuída (em pacientes com insuficiência renal⁶⁵ importante) por: penicilina, cefalosporina.
pode antagonizar os efeitos de: antimiastênicos.
pode ter o risco de ototoxicidade⁴⁷ aumentado com: diuréticos⁵⁶ potentes como a furosemida ou ácido etacrínico.
pode aumentar o bloqueio neuromuscular e causar paralisia⁵⁸ respiratória com: medicamentos bloqueadores neuromusculares (ex.: succinilcolina, tubocurarina e decametônio) e anestésicos gerais (ex.: cetamina e etomidato).

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Tobramina® deve ser armazenada em sua embalagem original, em temperatura ambiente (15–30°C). Este medicamento tem validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Após diluição manter em temperatura ambiente (15°C a 30°C) por até 24 horas (ver item “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR”).

Características físicas e organolépticas do produto

Características da solução antes e após diluição: solução clara e incolor.

Tobramina® pode apresentar odor característico de formol.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Posologia

ATENÇÃO: as doses são dadas em termos de tobramicina.

Crianças

Recém-nascidos até 1 semana de vida: até 2 mg por kg de peso cada 12 a 24 horas, administrados por via intramuscular ou por infusão intravenosa. Crianças acima de 1 semana de vida: 2 a 2,5 mg por kg de peso a cada 8 horas ou 1,5 a 1,9 mg por kg de peso a cada 6 horas, administrados por via intramuscular ou por infusão intravenosa.

Adultos com função renal²⁰ normal

Infecção¹⁰ grave: 1 mg por kg de peso a cada 8 horas, administrados por via intramuscular ou por infusão intravenosa.
Infecção¹⁰ com risco de morte: 1,66 mg por kg de peso a cada 8 horas, administrados por via intramuscular ou por infusão intravenosa. A dose não deve ultrapassar 5 mg por kg de peso ao dia, a menos que os níveis séricos sejam monitorados.

Idosos

Costumam ser mais sensíveis aos aminoglicosídeos; não exceder as doses (e mesmo baixá-las em função de idade muito avançada, condição renal²⁰ ou perda de peso); monitorar função renal²⁰ e auditiva (pode haver perda auditiva mesmo com função renal²⁰ normal).

Duração do tratamento

É desejável limitar o tratamento a um período de tempo curto. A duração usual de tratamento é de 7 a 10 dias. Caso um tratamento mais longo seja necessário (infecções² difíceis e complicadas), a monitorização das funções renais, auditivas e vestibulares⁵² é aconselhável, uma vez que a neurotoxicidade ocorre mais frequentemente quando o tratamento se estende por mais de 10 dias.

Instruções Posológicas Especiais

Pacientes com fibrose cística⁶²: Em pacientes com fibrose cística⁶², alterações farmacocinéticas podem resultar em concentrações séricas reduzidas de aminoglicosídeos. A avaliação das concentrações séricas de tobramicina durante o tratamento é especialmente importante para a determinação de uma dose adequada. Em pacientes com fibrose cística⁶² grave, sugere-se um esquema posológico inicial de 2,5 mg /kg a cada 6 horas. Este esquema posológico é sugerido apenas como uma orientação. Os níveis séricos de tobramicina devem ser medidos diretamente durante o tratamento devido à ampla variabilidade entre os pacientes.

Pacientes com função renal²⁰ diminuída: Sempre que possível as concentrações séricas de tobramicina devem ser determinadas durante o tratamento.

Após uma dose de ataque inicial de 1 mg/kg, a posologia deve ser ajustada, reduzindo-se as doses administradas a cada 8 horas (ver subitem “Posologia reduzida, em intervalos de 8 horas”) ou aumentando os intervalos entre as doses administradas (ver subitem “Posologia normal em intervalos prolongados”).

Ambos métodos são sugeridos como orientação para serem usados quando os níveis séricos de tobramicina não puderem ser medidos diretamente. Eles são baseados ou no clearance de creatinina³⁰ ou no nível sérico de creatinina³⁰ do paciente, uma vez que estes valores se correlacionam com a meia-vida da tobramicina.

Os esquemas posológicos derivados de ambos métodos devem ser usados conjuntamente com cuidadosas observações clínicas e laboratoriais do paciente e devem ser modificados segundo as necessidades. Nenhum desses métodos deve ser usado quando diálise³³ estiver sendo realizada.

Posologia reduzida, em intervalos de 8 horas: Para calcular a dose reduzida a ser administrada deve-se conhecer o clearance de creatinina³⁰ ou o valor da creatinina³⁰ sérica e consultar o NOMOGRAMA DA POSOLOGIA REDUZIDA abaixo.
Quando o clearance de creatinina³⁰ for menor ou igual a 70 mL por minuto, ou quando o valor da creatinina³⁰ sérica for conhecido, a dose reduzida pode ser calculada multiplicando-se a dose normalmente recomendada (indicada no item “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – subitem Adultos com função renal²⁰ normal”) pelo percentual da dose normal encontrada no nomograma. A dose reduzida deve ser administrada a cada 8 horas.

NOMOGRAMA DA POSOLOGIA REDUZIDA*

*As escalas foram ajustadas para facilitar os cálculos da dose.

Uma orientação alternativa aproximada para calcular a dose reduzida em pacientes cujos valores de creatinina³⁰ sérica são conhecidos, é dividir a dose normalmente recomendada (indicada no item “8. POSOLOGIA E MODO DE USAR – subitem Adultos com função renal²⁰ normal”) pela creatinina³⁰ sérica do paciente. A dose reduzida deve ser administrada a cada 8 horas.

Posologia normal em intervalos prolongados: Se o clearance de creatinina³⁰ não estiver disponível e as condições do paciente forem estáveis, calcular a nova frequência das doses (em horas) multiplicando a creatinina³⁰ sérica do paciente por 6.

Pacientes Obesos: A dose pode ser calculada estimando-se um peso ideal para o paciente, acrescido de 40% do excesso de peso. Por exemplo: um paciente com 120 kg, cujo peso ideal fosse 80 kg, terá o cálculo⁷¹ de dose como se tivesse 96 kg.

[80 kg + 40% de (120 kg – 80 kg)]

[80 kg + 16 kg = 96 kg]

MODO DE USAR

ATENÇÃO: medicamentos injetáveis devem ser bem inspecionados antes da administração. Se houver partículas, a solução deve ser descartada.

O produto preparado em capela de fluxo unidirecional (laminar) qualificado pode ser armazenado pelos tempos descritos a seguir. Para produtos preparados fora desta condição, recomenda-se o uso imediato.

– VIA INTRAMUSCULAR

Retirar a dose adequada diretamente da ampola.

Administração: injetar imediatamente em uma grande massa muscular, em adultos, nas nádegas⁷² (quadrante superior externo); em crianças, na face⁷³ lateral da coxa⁷⁴. A aspiração é necessária para evitar injetar inadvertidamente dentro de um vaso sanguíneo.

– INFUSÃO INTRAVENOSA

Retirar a dose adequada diretamente da ampola e realizar a diluição.

Diluição

Diluente: Cloreto de Sódio 0,9% ou Glicose⁷⁵ 5%.
Volume: 50 – 100 mL.
O volume e a concentração final da solução dependem da dose a ser administrada e o volume de diluente utilizado para a diluição.

Aspecto da solução após diluição: solução incolor.

Estabilidade após diluição com Cloreto de Sódio 0,9% ou Glicose⁷⁵ 5%:

Temperatura ambiente (15–30°C): 24 horas.

Tempo de infusão: 20 a 60 minutos.

Incompatibilidades: se clinicamente necessários, aminoglicosídeos e cefalosporinas devem ser administrados em locais separados para evitar uma possível inativação de ambas as substâncias. Não devem ser misturados na mesma seringa⁷⁶ ou na mesma solução.

REAÇÕES ADVERSAS

Reações comuns (>1% e <10%):

Ototoxicidade⁴⁷: efeitos adversos sobre os ramos auditivo e vestibular⁴⁸ do oitavo par craniano (nervo vestibulococlear) foram observados, especialmente em pacientes recebendo altas doses, em tratamentos prolongados, em pacientes que receberam tratamento prévio com um medicamento ototóxico ou em casos de desidratação⁵³. Os sintomas⁴⁰ incluem: tontura⁷⁷, vertigem⁷⁸, zumbidos, rumor nos ouvidos e perda da audição.
A perda da audição geralmente é irreversível e se manifesta inicialmente por diminuição da acuidade para tons altos. A tobramicina e a gentamicina são bastante similares em relação ao potencial ototóxico.
Se um paciente desenvolver perda auditiva, tinido, vertigem⁷⁸ ou nistagmo⁷⁹, deve-se interromper a administração do aminoglicosídeo.

Nefrotoxicidade⁴⁹: alterações da função renal²⁰, evidenciadas por elevação da uremia⁵¹, do nitrogênio não proteico, da creatinina³⁰ sérica e por oligúria⁸⁰, cilindrúria, e aumento da proteinúria⁸¹, têm sido relatadas, especialmente em pacientes com história de insuficiência renal⁶⁵ que foram tratados por períodos longos ou com doses mais altas que as recomendadas.
Efeitos adversos renais podem, entretanto, ocorrer mesmo em pacientes que antes tinham função renal²⁰ normal. Estudos clínicos e com animais foram realizados, comparando os potenciais nefrotóxicos da tobramicina e da gentamicina. Em alguns estudos a tobramicina causou menos nefrotoxicidade⁴⁹ que a gentamicina. Em outros estudos não foi encontrada diferença significativa entre a tobramicina e a gentamicina.

Reações incomuns (>0,1% e <1%): anemia⁸², granulocitopenia, trombocitopenia⁸³, leucopenia⁸⁴, leucocitose⁸⁵, eosinofilia⁸⁶, febre⁸⁷, erupção⁸⁸ na pele⁷, dermatite⁴³ esfoliativa, coceira, urticária⁸⁹, náusea⁹⁰, vômitos⁹¹, diarreia⁹², cefaleia⁹³, letargia⁹⁴, dor no local da injeção⁹⁵, confusão mental e desorientação, aumento das transaminases séricas (AST/TGO, ALT/TGP), aumento da desidrogenase láctica⁹⁶ sérica e bilirrubinas⁹⁷, diminuição de cálcio, magnésio, sódio e potássio séricos.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE

Sinais⁵⁰ e Sintomas⁴⁰

A gravidade das manifestações depende da dose administrada, da função renal²⁰, do estado de hidratação, da idade do paciente e de outros medicamentos administrados concomitantemente. A toxicidade⁹ pode ocorrer em pacientes tratados por mais de 10 dias, em adultos recebendo mais que 5 mg por kg por dia, em pacientes pediátricos recebendo mais que 7,5 mg por kg por dia, ou em pacientes com função renal²⁰ reduzida para os quais as doses não foram adequadamente ajustadas.

A nefrotoxicidade⁴⁹ parece estar relacionada às concentrações sanguíneas de vale que não caem abaixo de 2 mcg/mL e é também proporcional à concentração sanguínea média. Pacientes idosos, com função renal²⁰ anormal, que estão recebendo outro medicamento nefrotóxico ou com depleção⁹⁸ de volume, correm maior risco de desenvolver necrose⁶³ tubular aguda.

As toxicidades auditiva e vestibular⁴⁸ têm sido associadas à superdosagem com aminoglicosídeos. Estas toxicidades ocorrem em pacientes tratados por mais de 10 dias, em pacientes com função renal²⁰ anormal, em pacientes desidratados ou em pacientes recebendo medicamentos com toxicidades auditivas aditivas. Estes pacientes podem não apresentar sinais⁵⁰ ou sintomas⁴⁰, ou podem sentir tonturas⁹⁹, zumbidos, vertigens¹⁰⁰ ou perda da acuidade a tons altos, conforme a ototoxicidade⁴⁷ progride. Os sintomas⁴⁰ e sinais⁵⁰ da ototoxicidade⁴⁷ podem começar após longo período da interrupção do tratamento.

O bloqueio neuromuscular ou a paralisia⁵⁸ respiratória pode ocorrer após a administração de aminoglicosídeos. Bloqueio neuromuscular, insuficiência respiratória¹⁰¹ e paralisia⁵⁸ respiratória prolongada podem ocorrer mais frequentemente em pacientes com miastenia⁶¹ gravis ou doença de Parkinson¹⁰². A paralisia⁵⁸ respiratória prolongada pode ocorrer também em pacientes recebendo decametônio, tubocurarina ou succinilcolina.

Se a tobramicina for ingerida, a toxicidade⁹ deve ser bem menor, uma vez que a absorção de aminoglicosídeos é bastante pobre no trato gastrintestinal íntegro.

Tratamento

Quando estiver tratando a superdosagem, considerar a possibilidade de superdoses de medicamentos múltiplos, interação entre medicamentos e/ou uma cinética¹⁰³ fora do usual no paciente. A conduta inicial é manter o acesso das vias aéreas e assegurar a oxigenação e a ventilação¹⁰⁴. Medidas de ressuscitação devem ser iniciadas prontamente se ocorrer a paralisia⁵⁸ respiratória. Pacientes que receberam uma superdose de tobramicina, e que têm função renal²⁰ normal, devem ser adequadamente hidratados para manter o débito urinário¹⁰⁵ de 3 a 5 mL/kg/h. O balanço hídrico, o clearance de creatinina³⁰ e os níveis séricos de tobramicina (concentração de vale) devem ser monitorizados cuidadosamente até que o nível sérico de tobramicina caia abaixo de 2 mcg/mL. Pacientes em que a meia-vida de eliminação for maior que 2 horas, ou aqueles em que a função renal²⁰ for anormal, podem requerer tratamento mais agressivo. Em tais pacientes, a hemodiálise¹⁰⁶ pode ser benéfica.

Se o bloqueio neuromuscular ocorrer, o mesmo pode ser revertido pela administração de sais de cálcio, mas o suporte mecânico pode ser necessário.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001 se você precisar de mais orientações sobre como proceder.

Referências Bibliográficas

Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Disk Susceptibility Tests - 10th ed. Approved Standards CLSI Document M2–A10, Vol. 29, Nº 1, CLSI, Wayne, PA, 2009.
Clinical and Laboratory Standards Institute. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria¹⁰⁷ That Grow Aerobically - 8th ed. Approved Standards CLSI Document M7-A3, Vol. 29, Nº 2, CLSI, Wayne, PA, 2009.
Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance Standards for Antimicrobial Susceptibility Testing - 21st ed. Informational Supplement M100-S21, Vol. 31, Nº 1, CLSI, Wayne, PA, 2011.
Cockcroft, D. W. and Gault, M. H.: Prediction of Creatinine Clearance from Serum Creatinine, Nephron 16:31-41, 1976.
Handbook on Injectable Drugs, 16th Edition, 2011, Lawrence A. Trissel, American Society of Health-System Pharmacists.
Physicians’ Desk Reference, 57th Edition, 2004, Thomson PDR at Montvale, NJ 07645-1742.
Drug Information for the Health Care Professional – USP DI, 27 th Edition, 2007, Thomson –Micromedex.
Clinical and Laboratorial studies of Nebcin® - tobramycin sulfate.
Drug Information 2010 – American Society of Health-System Pharmacists.

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