

Ecoxe (Bula do profissional de saúde)
COSMED INDUSTRIA DE COSMETICOS E MEDICAMENTOS S.A.
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Ecoxe
etoricoxibe
Comprimido 60 mg e 90 mg
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:
Comprimido revestido
Embalagens contendo 2, 7 ou 14 comprimidos
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO:
Cada comprimido de Ecoxe 60 mg contém:
etoricoxibe | 60 mg |
excipientes q.s.p. | 1 comprimido |
Excipientes: laurilsulfato de sódio, celulose microcristalina, hiprolose, fosfato de cálcio dibásico, croscarmelose sódica, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, instacoat universal verde, lactose1 monoidratada e triacetina.
Cada comprimido de Ecoxe 90 mg contém:
etoricoxibe | 90 mg |
excipientes q.s.p. | 1 comprimido |
Excipientes: laurilsulfato de sódio, celulose microcristalina, hiprolose, fosfato de cálcio dibásico, croscarmelose sódica, dióxido de silício coloidal, estearato de magnésio, instacoat universal branco, lactose1 monoidratada e triacetina.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE2
INDICAÇÕES
ECOXE é indicado para:
- tratamento agudo3 e crônico4 dos sinais5 e sintomas6 da osteoartrite7 (OA) e da artrite reumatoide8 (AR);
- tratamento da espondilite anquilosante;
- alívio da dor crônica e aguda;
- tratamento da dor aguda pós-operatória moderada a grave associada à cirurgia odontológica;
- tratamento da dor aguda pós-operatória moderada a grave associada à cirurgia ginecológica abdominal. A decisão de prescrever um inibidor seletivo da COX-2 deve ser baseada em uma avaliação global dos riscos individuais do paciente (vide: Advertências e Precauções).
RESULTADOS DE EFICÁCIA
Artrite9
Osteoartrite7 (OA)
Os pacientes com osteoartrite7 que receberam etoricoxibe apresentaram melhora significativa nas avaliações de dor, inflamação10 e mobilidade. Foram realizados dois estudos clínicos duplos-cegos, randômicos e com duração de até 52 semanas que envolveram aproximadamente 1.000 pacientes com agudização da OA no joelho ou no quadril; também foi avaliada OA da mão11 em 21% dos pacientes.1
Nos dois estudos, a eficácia de etoricoxibe 60 mg uma vez ao dia foi superior à do placebo12 durante um período de 12 semanas e comparável à do naproxeno 500 mg duas vezes ao dia durante todo o período de tratamento de 52 semanas. Os pacientes apresentaram redução significativa da dor e da rigidez articular, redução da sensibilidade articular causada pela dor e melhora significativa da mobilidade. A eficácia clínica foi demonstrada já no segundo dia de tratamento e manteve-se até o final dos estudos. Nos pacientes com OA da mão11, a redução da dor e da rigidez e a melhora da função física foram superiores às observadas com o placebo12 e semelhantes às observadas nos pacientes que receberam naproxeno.
Em um terceiro estudo, que envolveu aproximadamente 600 pacientes, a dose de etoricoxibe 60 mg uma vez ao dia foi superior à do placebo12 durante um período de tratamento de seis semanas (no qual foram utilizadas avaliações semelhantes às dos dois primeiros estudos) e semelhante à do diclofenaco 50 mg três vezes ao dia na avaliação pelo paciente da resposta ao medicamento em estudo e na avaliação pelo pesquisador do status da doença durante um período de tratamento de até 92 semanas.
Artrite reumatoide8 (AR)
Os pacientes com artrite reumatoide8 que receberam etoricoxibe apresentaram melhoras significativas nas múltiplas avaliações de dor, inflamação10 e mobilidade. Aproximadamente 1.700 pacientes com AR foram avaliados em dois estudos clínicos duplos-cegos com 12 semanas de duração.2-4 A dose de etoricoxibe 90 mg uma vez ao dia demonstrou eficácia superior à do placebo12 nos dois estudos. Em um estudo, etoricoxibe demonstrou eficácia semelhante à do naproxeno 500 mg duas vezes ao dia e, no outro estudo, eficácia superior à do naproxeno. Nesses dois estudos, os pacientes que receberam etoricoxibe apresentaram reduções clinicamente significativas no número de articulações13 dolorosas e de articulações13 edemaciadas14, e melhora nas avaliações realizadas sobre a atividade da doença. A melhora com etoricoxibe também foi demonstrada pelo American College of Rheumatology 20% (ACR20) Responder Index, um composto de medidas clínicas, laboratoriais e funcionais de AR. Os efeitos benéficos de etoricoxibe foram observados logo após duas semanas (quando foi feita a primeira avaliação) e mantiveram-se até o final dos estudos.
Em um terceiro estudo que envolveu aproximadamente 600 pacientes e no qual foram utilizadas avaliações semelhantes às dos dois primeiros estudos, etoricoxibe 90 mg uma vez ao dia demonstrou eficácia semelhante à do diclofenaco 50 mg três vezes ao dia durante um período de tratamento de 44 semanas.5 Em um estudo duplo-cego15 com duração de 12 semanas que avaliou etoricoxibe na dose de 60 mg em comparação à dose de 90 mg em 1.404 pacientes com AR, tanto a dose de 60 mg quanto a de 90 mg uma vez ao dia demonstraram eficácia superior ao placebo12 para alteração do escore basal de DAS28-CRP e alteração no escore basal de PGAP em um período de 6 semanas. Etoricoxibe 60 mg e 90 mg uma vez ao dia proporcionou eficácia geral similar na alteração do escore basal de DAS28-CRP. Alguns pacientes, incluindo pacientes com níveis elevados de dor de acordo com a avaliação Escore de Avaliação Global de Dor pelo Paciente (Patient Global Assessment of Pain - PGAP), podem obter maior alívio da dor com a dose de 90 mg uma vez ao dia quando comparada à de 60 mg uma vez ao dia.
Espondilite anquilosante
Etoricoxibe demonstrou melhorar de modo significativo a dor, a inflamação10, a rigidez, a função e a mobilidade da coluna. Etoricoxibe foi avaliado para o tratamento de espondilite anquilosante em um estudo clínico composto de duas partes, duplo-cego, de grupos paralelos e com duração de 52 semanas que envolveu aproximadamente 400 pacientes.6 Na parte controlada com placebo12, com duração de seis semanas, etoricoxibe na dose de 90 mg uma vez ao dia foi superior ao placebo12 em todos os desfechos primários (avaliação da dor na coluna pelo paciente, avaliação da atividade da doença pelo paciente e avaliação do índice funcional de espondilite anquilosante de Bath). Além disso, etoricoxibe 90 mg demonstrou efeitos estatisticamente superiores aos do naproxeno 500 mg duas vezes ao dia nas avaliações feitas pelos pacientes em relação à dor na coluna e à atividade da doença no período de seis semanas em que o estudo foi controlado com placebo12. Os efeitos benéficos de etoricoxibe 90 mg mantiveram-se durante o período de tratamento de 52 semanas, duplo-cego e com agente de comparação ativo. Os efeitos do tratamento com etoricoxibe 90 mg foram estatisticamente superiores em relação ao com naproxeno nas avaliações de dor, inflamação10, rigidez e função da coluna durante 1 ano. O benefício clínico do etoricoxibe foi observado logo após 4 horas do início do tratamento. Também estudou-se a dose de 120 mg de etoricoxibe uma vez ao dia, entretanto, não se observou eficácia adicional desta em comparação com a dose de 90 mg.
Em um estudo clínico composto de duas partes, duplo-cego e de grupos paralelos, que envolveu 1.015 pacientes, etoricoxibe 60 mg e 90 mg uma vez ao dia demonstrou eficácia similar quando comparado ao naproxeno 500 mg, duas vezes ao dia, no desfecho primário de alteração em relação ao período basal do escore de intensidade da dor espinhal no período de 6 semanas de tratamento. Não houve diferença no grau de melhoria entre 60 mg e 90 mg de etoricoxibe quanto a alteração a partir do período basal no escore de intensidade da dor espinhal no entanto, entre os que responderam inadequadamente a 60 mg por dia, durante 6 semanas, aumentar a dose para 90 mg por dia foi estatisticamente mais eficaz do que continuar com 60 mg por dia.
Dor aguda, incluindo dor pós-cirúrgica
Em um estudo de doses múltiplas pós-cirurgia odontológica, etoricoxibe 90 mg administrado uma vez ao dia por até três dias proporcionou efeito analgésico16 significativamente maior em comparação com o placebo12.7,8 Etoricoxibe 90 mg proporcionou um tempo mais curto para o início da ação e duração mais longa do alívio da dor, maior pico de alívio da dor, além de menor uso de analgésico16 de resgate após a dose inicial no primeiro dia em comparação com o placebo12. Etoricoxibe 90 mg foi não inferior ao ibuprofeno 600 mg a cada 6 horas e foi superior a paracetamol/codeína 600 mg/60 mg a cada 6 horas no alívio total da dor.
No estudo de histerectomia17 abdominal total, etoricoxibe 90 mg foi administrado antes da cirurgia e por mais 4 dias.9 As pacientes apresentaram intensidade de dor significativamente menor em repouso (média durante os 3 primeiros dias) em comparação com o placebo12.
Observou-se efeito benéfico nas primeiras 24 horas após a cirurgia, que se manteve durante o período de tratamento de 5 dias. As pacientes tratadas com etoricoxibe 90 mg necessitaram de 30% menos morfina em média durante os 3 primeiros dias em comparação às pacientes do grupo placebo12, o que resultou em recuperação mais rápida da motilidade intestinal.
Dor crônica
Etoricoxibe aliviou a dor nos estudos de lombalgia18 crônica (com aproximadamente 650 pacientes).10,11 O efeito analgésico16 de etoricoxibe foi demonstrado pela avaliação das respostas relacionadas à dor (ex.: sintomas6, mobilidade e avaliações do tratamento pelos pacientes e pesquisadores). Etoricoxibe 60 mg uma vez ao dia demonstrou eficácia significativa em uma semana de tratamento (quando foi feita a primeira avaliação) e a melhora da lombalgia18 crônica foi mantida nos pacientes que receberam etoricoxibe durante o período de 12 semanas de tratamento controlado com placebo12.
Estudos especiais
Programa de Estudo Multinacional de etoricoxibe e diclofenaco a Longo Prazo na Artrite9 (MEDAL) O programa MEDAL foi desenhado de forma prospectiva para avaliar resultados de segurança cardiovascular por meio dos dados combinados de três estudos individuais, randômicos, duplo-cegos e controlados com comparador ativo (diclofenaco) (estudo MEDAL, EDGE II e EDGE).12-14 O programa MEDAL também avaliou a segurança dos medicamentos no trato gastrintestinal superior19 e inferior. Esse programa incluiu 34.701 pacientes com osteoartrite7 e artrite reumatoide8 que receberam etoricoxibe 60 mg por dia (OA) ou etoricoxibe 90 mg por dia (OA e AR, 1,5 vez a dose recomendada para osteoartrite7) versus diclofenaco 150 mg por dia por um período médio de cerca de 18 meses; aproximadamente 12.800 pacientes tiveram mais que 24 meses de exposição ao tratamento e alguns, até 42 meses.
Os pacientes incluídos no programa apresentavam ampla gama de fatores de risco cardiovascular e gastrintestinal no período basal. Cerca de 47% dos pacientes tinham histórico de hipertensão20, aproximadamente 12% dos pacientes tinham histórico de doença cardiovascular aterosclerótica (DCA) sintomática21 e cerca de 38% dos pacientes tinham, no período basal, risco cardiovascular elevado (definido como histórico anterior de doença cardiovascular aterosclerótica sintomática21 ou ≥ 2 fatores de risco cardiovascular dos 5 seguintes: tabagismo ou histórico de hipertensão20, de diabetes mellitus22, de dislipidemia ou de doença cardiovascular). Foram excluídos os pacientes com histórico recente de infarto do miocárdio23, cirurgia de revascularização do miocárdio24 ou intervenção coronariana percutânea nos 6 meses anteriores à alocação no estudo. O uso de agentes gastroprotetores e de ácido acetilsalicílico em baixas doses foi permitido nos estudos; aproximadamente 50% dos pacientes utilizaram gastroprotetores e cerca de 35%, ácido acetilsalicílico em baixa dose. Nos estudos, a eficácia do etoricoxibe 60 mg e 90 mg demonstrou ser comparável à do diclofenaco.
Os dados de segurança cardiovascular e gastrintestinal estão resumidos abaixo. Outras informações importantes de segurança, inclusive renovascular, estão descritas em 9. REAÇÕES ADVERSAS.
Dados cardiovasculares: o programa MEDAL demonstrou que a incidência25 de eventos adversos cardiovasculares trombóticos26 graves confirmados (que consistiram de eventos cardíacos, vasculares27 cerebrais e vasculares27 periféricos) foram comparáveis entre o etoricoxibe e o diclofenaco (veja tabela 1). Para o desfecho primário de eventos CVs trombóticos26 confirmados, o risco relativo entre o etoricoxibe e o diclofenaco foi de 0,95 (intervalo de confiança de 95%: 0,81; 1,11) na análise primária pré-especificada. A incidência25 para os tipos específicos de eventos trombóticos26 (ex.: infarto do miocárdio23 e acidente vascular cerebral28) também foi semelhante entre o etoricoxibe e o diclofenaco. Essa incidência25 foi semelhante entre o etoricoxibe e o diclofenaco ao longo de todo o estudo, inclusive no subgrupo de pacientes que receberam medicamento por mais de 24 meses. Não houve diferença significativa na incidência25 de eventos trombóticos26 entre o etoricoxibe e o diclofenaco em todos os subgrupos analisados, independentemente da categoria de risco cardiovascular dos pacientes no período basal. A mortalidade29 cardiovascular, assim como a mortalidade29 total, foram semelhantes entre os grupos do etoricoxibe e do diclofenaco.
Tabela 1. Incidência25 de eventos CVs trombóticos26 confirmados (Dados combinados do programa MEDAL)
|
etoricoxibe (N = 16.819) |
diclofenaco (N = 16.483) |
Comparação entre os tratamentos |
|
|
Taxa* (IC 95%) |
Taxa* (IC 95%) |
Risco relativo (IC 95%) |
|
Número total de pacientes com desfecho |
|
1,24 |
1,30 |
0,95 |
|
|
(1,11; 1,38) |
(1,17; 1,45) |
(0,81; 1,11) |
|
|
|||
Eventos cardíacos |
0,71 |
0,78 |
0,90 |
|
(0,61; 0,82) |
(0,68; 0,90) |
(0,74; 1,10) |
||
Eventos vasculares27 |
0,34 |
0,32 |
1,08 |
|
cerebrais |
(0,28; 0,42) |
(0,25; 0,40) |
(0,80; 1,46) |
|
Eventos vasculares27 |
0,20 |
0,22 |
0,92 |
|
periféricos |
(0,15; 0,27) |
(0,17; 0,29) |
(0,63; 1,35) |
*Eventos por 100 pacientes-anos.
N = número total de pacientes; IC = intervalo de confiança.
Dados gastrintestinais (GI): a frequência por 100 pacientes-anos de eventos clínicos confirmados do trato gastrintestinal superior19 (perfurações, úlceras30 e sangramentos – PUSs) foi de 0,67 (IC 95%, 0,57; 0,77) com etoricoxibe e 0,97 (IC 95%, 0,85; 1,10) com diclofenaco, indicando risco relativo de 0,69 (IC 95%, 0,57; 0,83). A frequência por 100 pacientes-anos de eventos clínicos complicados do trato GI superior foi semelhante entre o etoricoxibe e o diclofenaco (0,30 vs. 0,32). Como o risco de eventos do trato GI superior aumenta com a idade, avaliou-se a frequência desses eventos em pacientes idosos. A maior redução de risco foi observada em pacientes com idade ≥ 75 anos; a frequência por 100 pacientes-anos para um evento confirmado no trato GI superior foi mais baixa para o etoricoxibe do que para o diclofenaco (1,35 [IC 95%, 0,94; 1,87] vs. 2,78 [IC 95%, 2,14; 3,56]). Também foram avaliadas as taxas de eventos confirmados no trato GI superior para pacientes31 que receberam concomitantemente ácido acetilsalicílico em baixas doses e/ou agentes gastroprotetores; os dados estão na tabela 2. A frequência de eventos clínicos confirmados no trato GI inferior foram 0,32 (IC 95%, 0,25; 0,39) vs. 0,38 (IC 95%, 0,31; 0,46) por 100 pacientes-anos para etoricoxibe vs. diclofenaco, indicando risco relativo de 0,84 (IC 95%, 0,63; 1,13).
Tabela 2. Eventos confirmados no trato GI superior (Dados combinados do programa MEDAL)
|
etoricoxibe |
diclofenaco |
Frequência* (IC 95%) |
Frequência* (IC 95%) |
|
Frequência total |
0,67 (0,57; 0,77) |
0,97 (0,85; 1,10) |
Uso concomitante de ácido acetilsalicílico em baixas doses |
||
Não |
0,38 (0,29; 0,48) |
0,73 (0,60; 0,87) |
Sim |
1,14 (0,94; 1,37) |
1,37 (1,15; 1,63) |
Uso concomitante de agentes gastroprotetores** |
||
Não |
0,63 (0,49; 0,79) |
0,83 (0,67; 1,02) |
Sim |
0,70 (0,57; 0,84) |
1,07 (0,91; 1,25) |
*Frequência = eventos por 100 pacientes-anos (PA) = (n/PA) x 100. IC = intervalo de confiança.
**Cerca de 96% dos agentes gastroprotetores utilizados corresponderam a inibidores da bomba de prótons e misoprostol.
Em cada estudo do programa MEDAL, também se avaliou a tolerabilidade gastrintestinal, definida como a ocorrência de descontinuações de pacientes do estudo por qualquer experiência adversa GI, seja clínica (ex.: dispepsia32, dor abdominal e úlcera33) ou laboratorial (ex.: aumento da ALT ou da AST), incluindo eventos hepáticos. O desfecho primário dos estudos EDGE e EDGE II foi a tolerabilidade gastrintestinal. Eles compararam etoricoxibe 90 mg por dia e diclofenaco 150 mg por dia em pacientes com osteoartrite7 (EDGE) e artrite reumatoide8 (EDGE II). Um dos objetivos secundários do estudo MEDAL foi comparar a tolerabilidade gastrintestinal entre o etoricoxibe 60 mg (OA) ou 90 mg (OA e AR) e o diclofenaco 150 mg por dia. Nos três estudos, o etoricoxibe demonstrou tolerabilidade GI superior comparado ao diclofenaco (valores de P < 0,001; veja figura 1). O benefício da tolerabilidade GI do etoricoxibe foi significativo para os componentes tanto clínicos quanto laboratoriais que compuseram esse desfecho.
Figura 1. Tolerabilidade gastrintestinal

As reações adversas de origem hepática34 que levaram à descontinuação também foram avaliadas em cada estudo individual do programa MEDAL. Nos três estudos, a incidência25 de descontinuação foi significativamente mais baixa nos grupos de tratamento com etoricoxibe 60 mg e 90 mg, em relação aos grupos com diclofenaco 150 mg, para pacientes31 com osteoartrite7 e artrite reumatoide8.
Dados adicionais de segurança cardiovascular trombótica35
Em uma análise combinada dos estudos clínicos de fase IIb a V com 4 semanas de duração ou mais (excluindo-se os estudos do programa MEDAL), não houve diferença perceptível na taxa de eventos cardiovasculares trombóticos26 graves confirmados entre os pacientes que receberam etoricoxibe em doses ≥ 30 mg (n = 2.147 pacientes; média de duração de exposição de aproximadamente 309 dias) ou AINEs, com exceção do naproxeno (ibuprofeno 2.400 mg por dia ou diclofenaco 150 mg por dia, n = 1.470 pacientes; média de duração de exposição de aproximadamente 161 dias). A frequência desses eventos foi mais alta em pacientes que receberam etoricoxibe (n = 1.960 pacientes; média de duração de exposição de aproximadamente 462 dias) em comparação com os que receberam naproxeno 500 mg duas vezes ao dia (n
= 1.497 pacientes; média de duração de exposição de aproximadamente 421 dias). A diferença de atividade antiplaquetária entre alguns AINEs inibidores da COX-1 e inibidores seletivos da COX-2 pode ser de significância clínica em pacientes com risco de eventos tromboembólicos. Os inibidores seletivos da COX- 2 reduzem a formação de prostaciclina sistêmica (e, portanto, possivelmente endotelial) sem afetar o tromboxano plaquetário.
Dados adicionais de segurança gastrintestinal
Os estudos especiais a seguir foram conduzidos para avaliar se etoricoxibe, um inibidor seletivo da COX– 2, está associado a menos toxicidade36 GI do que os AINEs não seletivos.
Endoscopia37 digestiva alta em pacientes com artrite reumatoide8 ou osteoartrite7
A incidência25 cumulativa de úlceras30 gastroduodenais foi significativamente mais baixa em pacientes que receberam etoricoxibe 120 mg uma vez ao dia em comparação com os pacientes que receberam um de dois AINEs não seletivos (naproxeno 500 mg duas vezes ao dia ou ibuprofeno 800 mg três vezes ao dia) em dois estudos endoscópicos e duplos-cegos com duração de 12 semanas.15,16 No primeiro estudo, foram envolvidos 700 pacientes com OA ou AR e no segundo estudo, 655 pacientes com OA. A incidência25 cumulativa de úlceras30 entre os pacientes que receberam etoricoxibe foi mais alta do que entre os que receberam placebo12 (veja os resultados desses estudos na figura 2).
Figura 2. Incidência25 cumulativa de úlcera33 gastroduodenal ≥ 3 mm* por anos de sobrevida38 após 12 semanas nos dois estudos endoscópicos (Intenção de tratar)

* Os resultados das análises cujo desfecho foi úlcera33 gastroduodenal ≥ 5 mm foram compatíveis.
** P < 0,001 versus naproxeno 500 mg 2x/dia.
*** P = 0,007 versus ibuprofeno 800 mg 3x/dia.
Os dois estudos endoscópicos incluíram pacientes cujo risco de úlceras30 gastrintestinais era mais alto; isto é, pacientes com infecção39 ativa por Helicobacter pylori, com erosões gastroduodenais no período basal, histórico de perfuração, úlcera33 ou sangramento (PUSs) e/ou pacientes que faziam uso concomitante de corticosteroides. Dos pacientes incluídos, 400 (28%) tinham idade igual ou superior a 65 anos. A vantagem de etoricoxibe sobre o naproxeno ou o ibuprofeno foi mantida nesses subgrupos de risco mais alto.
Análise combinada de segurança gastrintestinal
Em uma análise combinada de todos os estudos clínicos de fase IIb a V com 4 semanas de duração ou mais (excluindo-se os estudos do programa MEDAL), a frequência de eventos do tipo PUS40 (perfurações gastroduodenais, úlceras30 gastrintestinais sintomáticas ou sangramentos do trato GI superior) para doses combinadas de etoricoxibe variando entre 30 mg e 120 mg por dia (N = 4.107 pacientes; média de duração do tratamento de aproximadamente 220 dias) foi comparada à dos AINEs não seletivos (naproxeno 1.000 mg por dia, diclofenaco 150 mg por dia e ibuprofeno 2.400 mg por dia; N total = 2.967 pacientes; média de duração do tratamento de aproximadamente 182 dias). A frequência de eventos confirmados do tipo perfuração, úlcera33 ou sangramento no grupo do etoricoxibe foram cerca da metade das do grupo dos AINEs não seletivos, durante o primeiro ano de tratamento (1,13 eventos por 100 pacientes-anos para o etoricoxibe e 2,64 eventos por 100 pacientes-anos para os AINEs; risco relativo 0,47 [IC 95%: 0,28, 0,76]). Os resultados foram consistentes ao longo de todo o período de acompanhamento.
Análise combinada da tolerabilidade clínica gastrintestinal
Uma análise combinada pré-especificada de oito estudos clínicos que envolveram aproximadamente 4.000 pacientes com OA, AR ou lombalgia18 crônica avaliou a incidência25 quanto aos seguintes desfechos: 1) descontinuação por sintomas6 no trato GI superior; 2) descontinuação por qualquer experiência adversa no trato GI; 3) pacientes que passaram a utilizar medicamentos gastroprotetores (incluindo antagonistas dos receptores H2, misoprostol e inibidores da bomba de prótons) e 4) pacientes que passaram a utilizar quaisquer medicamentos para o trato GI. Houve redução de risco aproximada de 50% para esses desfechos entre os pacientes que receberam etoricoxibe (60 mg, 90 mg ou 120 mg uma vez ao dia) em comparação com os pacientes que receberam AINEs não seletivos (naproxeno 500 mg duas vezes ao dia ou diclofenaco 50 mg três vezes ao dia). Não houve diferenças estatisticamente significativas entre etoricoxibe e placebo12.
Avaliação da perda de sangue41 oculto nas fezes em indivíduos sadios
Para avaliar a integridade da mucosa42 de todo o trato gastrintestinal, foram comparadas as perdas de sangue41 pelas fezes com a administração de etoricoxibe 120 mg uma vez ao dia, ibuprofeno 2.400 mg uma vez ao dia e placebo12 em um estudo que utilizou hemácias43 radiomarcadas com 51Cr e envolveu 62 homens sadios.16 Após quatro semanas de administração de etoricoxibe 120 mg, não houve aumento significativo na quantidade de perda de sangue41 nas fezes comparativamente ao placebo12. Em contrapartida, a administração de ibuprofeno 2.400 mg/dia causou aumento significativo da perda de sangue41 fecal em comparação com os indivíduos que receberam placebo12 e os que receberam etoricoxibe.
Estudo da função renal44 em pacientes idosos
Um estudo com distribuição randômica, duplo-cego, controlado por placebo12 e de grupos paralelos avaliou os efeitos de 15 dias de tratamento com etoricoxibe (90 mg), celecoxibe (200 mg 2x/dia), naproxeno (500 mg 2x/dia) e placebo12 sobre excreção urinária de sódio, pressão arterial45 e outros parâmetros da função renal44 em pacientes com 60 a 85 anos que recebiam uma dieta de 200 mEq/dia de sódio.17 O etoricoxibe, o celecoxibe e o naproxeno apresentaram efeitos similares sobre a excreção urinária de sódio durante as 2 semanas de tratamento. Todos os comparadores ativos apresentaram aumento na pressão arterial sistólica46 em relação ao placebo12, no entanto, o etoricoxibe foi associado a um aumento estatisticamente significativo no 14º dia em comparação com o celecoxibe e o naproxeno (alteração média em relação ao período basal para pressão arterial sistólica46: etoricoxibe 7,7 mmHg, celecoxibe 2,4 mmHg, naproxeno 3,6 mmHg).
Referências bibliográficas:
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CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Mecanismo de ação
ECOXE é um anti-inflamatório não esteroide (AINE) que apresenta atividade anti-inflamatória, analgésica e antipirética em modelos animais. ECOXE é um potente inibidor da cicloxigenase-2 (COX-2), ativo por via oral, altamente seletivo, dentro e acima da faixa posológica clínica. Foram identificadas duas isoformas da cicloxigenase: a cicloxigenase-1 (COX-1) e a cicloxigenase-2 (COX-2). A COX-1 é responsável pelas funções fisiológicas47 normais mediadas pelas prostaglandinas48, tais como a citoproteção gástrica e a agregação plaquetária.
A inibição da COX-1 por anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) não seletivos foi associada a lesões49 gástricas e redução da agregação plaquetária. A COX-2 demonstrou ser responsável principalmente pela síntese de mediadores prostanoides da dor, da inflamação10 e da febre50.
A inibição seletiva da COX-2 pelo etoricoxibe diminui esses sinais5 e sintomas6 clínicos com menos toxicidade36 gastrintestinal e sem exercer efeito na função plaquetária.
Em estudos de farmacologia51 clínica, etoricoxibe produziu inibição da COX-2 dependente da dose sem inibição da COX-1 em doses de até 150 mg/dia.
A influência sobre a atividade gastroprotetora da COX-1 também foi avaliada em um estudo clínico no qual a síntese de prostaglandinas48 foi medida em amostras de biópsias52 gástricas de indivíduos que receberam 120 mg de etoricoxibe diariamente, 500 mg de naproxeno duas vezes ao dia ou placebo12. Etoricoxibe não inibiu a síntese gástrica de prostaglandina53 comparativamente ao placebo12; em contrapartida, o naproxeno inibiu a síntese gástrica de prostaglandina53 em aproximadamente 80% quando comparado ao placebo12. Esses dados reforçam a seletividade de ECOXE para a COX-2.
Função plaquetária
Múltiplas doses de etoricoxibe de até 150 mg/dia administradas por até nove dias não exerceram efeito no tempo de sangramento em relação ao placebo12. De forma similar, o tempo de sangramento não foi alterado em um estudo com administração de dose única de 250 mg ou 500 mg de etoricoxibe. Não houve inibição, no estado de equilíbrio, da agregação plaquetária ex vivo induzida pelo ácido araquidônico ou por colágeno54 com doses de até 150 mg de etoricoxibe. Esses achados são compatíveis com a seletividade de etoricoxibe para a COX-2.
Absorção
Ecoxe é bem absorvido por via oral. A biodisponibilidade oral média é de aproximadamente 100%. Em adultos em jejum, o pico de concentração plasmática (média geométrica da Cmáx = 3,6 μg/mL) foi observado aproximadamente 1 hora (Tmáx) após a administração de 120 mg uma vez ao dia até o estado de equilíbrio. A média geométrica da área sob a curva (AUC550-24h) foi de 37,8 μg•h/mL. A farmacocinética do etoricoxibe é linear na faixa posológica clínica.
Uma refeição padrão não exerceu efeito clinicamente significativo na magnitude ou velocidade de absorção de uma dose de 120 mg de etoricoxibe; em estudos clínicos, o etoricoxibe foi administrado independentemente da alimentação. A farmacocinética do etoricoxibe foi semelhante (AUC55 comparável, Cmáx em aproximadamente 20%) quando administrado isoladamente ou com antiácidos56 contendo hidróxido de alumínio/magnésio ou carbonato de cálcio (aproximadamente 50 mEq de capacidade neutralizadora do ácido) a 12 indivíduos sadios.
Distribuição
A ligação às proteínas57 plasmáticas humanas do etoricoxibe é de aproximadamente 92% na faixa de concentração de 0,05 a 5 μg/mL. O volume de distribuição no estado de equilíbrio (Vdss) é de aproximadamente 120 litros em seres humanos. O etoricoxibe atravessa a placenta de ratas e coelhas e a barreira hematoencefálica de ratos.
Metabolismo58
O etoricoxibe é amplamente metabolizado e menos de 1% da dose é recuperada na urina59 de forma inalterada. A principal via metabólica para a formação do metabólito60 6'-hidroximetil é catalisada pelas enzimas do citocromo P450 (CYP).
Cinco metabólitos61 foram identificados em humanos; o principal é o 6'-ácido carboxílico derivado do etoricoxibe formado pela oxidação adicional do metabólito60 6'-hidroximetil. Esses metabólitos61 principais ou não demonstram nenhuma atividade mensurável ou apresentam apenas fraca atividade como inibidores da COX-2; nenhum deles inibe a COX-1.
Eliminação
Após administração intravenosa de uma dose de 25 mg de etoricoxibe, marcada radioativamente, a indivíduos sadios, 70% da radioatividade foi recuperada na urina59 e 20%, nas fezes, a maioria como metabólito60; menos de 2% foram recuperados como fármaco62 inalterado.
A eliminação do etoricoxibe é feita quase exclusivamente pelo metabolismo58, seguida de excreção renal44. Concentrações de estado de equilíbrio do etoricoxibe são atingidas 7 dias após a administração de 120 mg uma vez ao dia, com relação de acúmulo de aproximadamente 2, correspondente à meia-vida de acúmulo de aproximadamente 22 horas. O clearance plasmático é estimado em aproximadamente 50 mL/min.
CONTRAINDICAÇÕES
ECOXE é contraindicado para pacientes31 com hipersensibilidade a qualquer um de seus componentes, em casos de insuficiência cardíaca congestiva63 (NYHA II-IV), doença cardíaca isquêmica, doença arterial periférica e/ou doença vascular64 cerebral estabelecida (incluindo pacientes que tenham sido submetidos recentemente à cirurgia de revascularização do miocárdio24 ou angioplastia65).
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Efeito cardiovascular
Estudos clínicos sugerem que a classe de inibidores seletivos da COX-2 pode estar associada a risco aumentado de eventos trombóticos26 (particularmente IM e AVC), em relação ao placebo12 e a alguns AINEs (naproxeno). Como os riscos cardiovasculares dos inibidores seletivos da COX-2 podem aumentar com a dose e duração da exposição, deve-se utilizar a menor dose efetiva diária pelo período mais curto possível. A necessidade do paciente de alívio sintomático66 e sua resposta ao tratamento devem ser periodicamente reavaliadas.
Os pacientes com fatores de risco significativos para eventos cardiovasculares (ex.: hipertensão20, hiperlipidemia67, diabetes mellitus22, tabagismo) devem ser tratados com etoricoxibe apenas após criteriosa consideração.
Os inibidores seletivos da COX-2 não são substitutos do ácido acetilsalicílico para a profilaxia cardiovascular, porque não exercem efeito nas plaquetas68. Como o etoricoxibe, membro dessa classe de inibidores seletivos, não inibe a agregação plaquetária, o tratamento antiplaquetário não deve ser descontinuado.
Efeito gastrintestinal
Há aumento adicional do risco de eventos adversos gastrintestinais (ulceração69 gastrintestinal ou outras complicações gastrintestinais) com o uso de etoricoxibe, outros inibidores seletivos da COX-2 e AINEs, quando administrados concomitantemente ao ácido acetilsalicílico (mesmo em doses baixas). A diferença relativa de segurança gastrintestinal entre os inibidores seletivos da COX-2 associados ao ácido acetilsalicílico versus AINEs associados ao ácido acetilsalicílico ainda não foi adequadamente avaliada em estudos clínicos de longa duração.
Os médicos devem estar cientes de que determinados pacientes podem desenvolver úlcera33(s) e complicações relacionadas a úlceras30 no trato gastrintestinal superior19, independentemente do tratamento. Embora o risco de toxicidade36 gastrintestinal não seja eliminado com ECOXE, os resultados do programa MEDAL demonstram que o risco de toxicidade36 GI nos pacientes tratados com etoricoxibe 60 mg ou 90 mg por dia é significativamente menor que com 150 mg de diclofenaco por dia. Em estudos clínicos com ibuprofeno e naproxeno, o risco de úlceras30 detectadas por endoscopia37 foi mais baixo em pacientes que receberam etoricoxibe 120 mg uma vez ao dia do que em pacientes que receberam os AINEs não seletivos. Embora o risco de úlceras30 detectadas por endoscopia37 tenha sido baixo em pacientes que receberam etoricoxibe 120 mg, foi mais alto do que o observado em pacientes que receberam placebo12. Ocorreram úlceras30 e complicações relacionadas a úlceras30 no trato gastrintestinal superior19 em pacientes que receberam etoricoxibe. Esses eventos podem ocorrer a qualquer momento durante o uso e sem sintomas6 ou sinais5 de alerta. Independentemente do tratamento, sabe-se que pacientes com histórico de perfurações, úlceras30 e sangramentos gastrintestinais e pacientes com mais de 65 anos apresentam risco mais alto de ocorrência de sangramentos gastrintestinais.
Efeito renal44
O tratamento com ECOXE não é recomendado para pacientes31 com doença renal44 avançada. Considerando- se a experiência clínica muito limitada em pacientes com clearance de creatinina70 < 30 mL/min, recomenda- se monitorização rigorosa da função renal44 desses pacientes caso seja necessário instituir tratamento com ECOXE.
A administração de AINEs a longo prazo resultou em necrose71 papilar renal44 e outros danos renais. As prostaglandinas48 renais podem desempenhar um papel compensatório na manutenção da perfusão renal44, portanto, quando há comprometimento da perfusão renal44, a administração de ECOXE pode reduzir a formação de prostaglandinas48 e, secundariamente, o fluxo sanguíneo renal44, comprometendo, dessa forma, a função renal44. O risco de tal resposta é maior nos pacientes com comprometimento significativo preexistente da função renal44, insuficiência cardíaca72 não compensada ou cirrose73. Deve-se considerar a monitorização da função renal44 nesses pacientes.
Retenção de fluido, edema74 e hipertensão20
Deve-se ter cautela ao iniciar o tratamento com ECOXE em pacientes com desidratação75 considerável. É recomendável proceder à reidratação de tais pacientes antes de iniciar o tratamento com ECOXE.
Como com outras medicações conhecidas por inibir a síntese das prostaglandinas48, foram observados retenção hídrica, edema74 e hipertensão20 em alguns pacientes que receberam etoricoxibe. Deve-se considerar a possibilidade de retenção hídrica, edema74 (acompanhado de aumento no peso corporal) ou hipertensão20 quando ECOXE for utilizado em pacientes com edema74, hipertensão20 ou insuficiência cardíaca72 preexistentes. Todos os anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), incluindo o etoricoxibe, podem ser associados ao aparecimento ou recorrência76 da insuficiência cardíaca congestiva63 (vide: Reações Adversas). O etoricoxibe pode estar associado a casos mais frequentes e graves de hipertensão20 do que outros AINEs e outros inibidores seletivos da COX-2, particularmente em altas doses, portanto se deve dispensar atenção especial ao monitoramento clínico de retenção hídrica, edema74, aumento de peso e pressão arterial45 durante o tratamento com etoricoxibe. Se a pressão arterial45 se elevar significativamente, deve ser considerada a implementação de um tratamento alternativo.
Efeito hepático
Em estudos clínicos, foram relatados aumentos de alanina-aminotransferase (ALT) e/ou de aspartato- aminotransferase (AST) (aproximadamente três ou mais vezes o limite superior da normalidade) em cerca de 1% dos pacientes que receberam etoricoxibe 60 mg ou 90 mg diariamente, durante até um ano. A incidência25 de aumento da ALT e/ou AST em pacientes que receberam etoricoxibe 60 mg e 90 mg diariamente foi semelhante à observada em pacientes que receberam naproxeno 1.000 mg ao dia, porém notadamente inferior à observada no grupo que recebeu diclofenaco 150 mg ao dia. Essas elevações desapareceram nos pacientes que receberam etoricoxibe e, em cerca de metade dos casos, sem necessidade de interromper o tratamento. Um paciente com sintomas6 e/ou sinais5 sugestivos de disfunção hepática34 ou que tenha apresentado alterações em exame das provas funcionais hepáticas77 deve ser avaliado; se as anormalidades funcionais persistirem (resultados três vezes acima do limite superior da normalidade), ECOXE deve ser descontinuado.
Geral
ECOXE deve ser utilizado com cautela por pacientes que já tenham apresentado crises agudas de asma78, urticária79 ou rinite80 desencadeadas pelo uso de salicilatos ou inibidores não específicos da cicloxigenase. Uma vez que a fisiopatologia81 dessas reações é desconhecida, os médicos devem pesar os benefícios potenciais da prescrição de ECOXE contra os possíveis riscos.
Ao utilizar etoricoxibe em idosos e em pacientes com disfunção renal44, hepática34 ou cardíaca, deve ser mantida supervisão médica apropriada.
Se esses pacientes piorarem durante o tratamento, devem ser adotadas medidas adequadas, inclusive a descontinuação do tratamento.
Reações cutâneas82 graves, algumas delas fatais, incluindo dermatite83 esfoliativa, síndrome84 de Stevens- Johnson e necrólise epidérmica tóxica85, foram relatadas muito raramente em associação com o uso de AINEs e de alguns inibidores seletivos da COX-2 durante a vigilância pós-comercialização
(vide: Reações Adversas). Esses eventos graves podem ocorrer de forma inesperada. Aparentemente, o risco de tais reações é mais alto no início do tratamento: na maioria dos casos, a manifestação da reação ocorreu no primeiro mês de tratamento. Reações graves de hipersensibilidade (do tipo anafilaxia86 e angioedema87) foram relatadas em pacientes que receberam etoricoxibe (vide: Reações Adversas). Alguns inibidores seletivos da COX-2 têm sido associados a risco aumentado de reações cutâneas82 em pacientes com histórico de qualquer alergia88 a medicamentos. O etoricoxibe deve ser descontinuado ao primeiro sinal89 de erupção90 cutânea91, lesões49 na mucosa42 ou qualquer outro sinal89 de hipersensibilidade.
ECOXE pode mascarar a febre50, que é um sinal89 de infecção39. O médico deve estar ciente dessa possibilidade ao utilizar ECOXE em pacientes sob tratamento para infecção39.
Gravidez92 e Lactação93
Categoria de risco C.
A exemplo de outros medicamentos que sabidamente inibem a síntese das prostaglandinas48, o uso de ECOXE deve ser evitado no fim da gravidez92, porque pode causar fechamento prematuro do ducto arterioso. Casos de disfunção renal44 fetal que resultaram na redução do volume do líquido amniótico94 (oligoidrâmnio) foram relatados em mulheres grávidas tratadas com anti-inflamatórios não esteroides (AINEs) com 20 semanas de gestação ou mais. Em alguns casos, isso pode resultar em disfunção renal44 neonatal. Esses efeitos podem ocorrer logo após o início do tratamento com AINE; o oligoidrâmnio costuma ser reversível após a interrupção do tratamento. O uso de ECOXE não é recomendado na gravidez92 a partir das 20 semanas de gestação.
Estudos de reprodução95 conduzidos em ratos, nos quais foram administradas doses de até 15 mg/kg/dia (aproximadamente 1,5 vez a dose para seres humanos [90 mg] com base na exposição sistêmica), não evidenciaram anormalidades no desenvolvimento. Com doses de aproximadamente 2 vezes a indicada para adultos (90 mg), com base na exposição sistêmica, foi observada baixa incidência25 de malformações96 cardiovasculares e aumento na perda pós-implantação em coelhos aos quais foi administrado etoricoxibe. Com exposições sistêmicas aproximadamente iguais ou menores que a dose diária para humanos (90 mg), não foi observado nenhum efeito no desenvolvimento, entretanto estudos de reprodução95 em animais nem sempre predizem a resposta em seres humanos. Não há estudos adequados e bem controlados com mulheres grávidas. ECOXE só deve ser usado durante as primeiras 20 semanas de gravidez92 se o benefício potencial justificar o possível risco para o feto97.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
O etoricoxibe é excretado no leite de ratas, porém não se sabe se ele é excretado no leite humano. Uma vez que muitos fármacos são excretados no leite humano e tendo em vista as reações adversas que podem ser causadas pelos medicamentos que inibem a síntese das prostaglandinas48 em lactentes98, deve-se decidir entre descontinuar a amamentação99 ou o medicamento, levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe.
Crianças: a segurança e a eficácia do etoricoxibe em pacientes pediátricos não foram estabelecidas. Idosos: a farmacocinética em pacientes idosos (65 anos ou mais) e pacientes jovens é semelhante. Em estudos clínicos, foi observada maior incidência25 de reações adversas nos pacientes mais idosos em comparação com os mais jovens; as diferenças relativas entre os grupos do etoricoxibe e controle foram semelhantes nos idosos e jovens. A maior sensibilidade em alguns indivíduos mais idosos não pode ser descartada.
Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas
Não existem informações sugestivas de que o uso de ECOXE possa afetar a capacidade de dirigir veículos ou operar máquinas.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
varfarina: em indivíduos estabilizados sob tratamento crônico4 com a varfarina, a administração de etoricoxibe 120 mg uma vez ao dia foi associada a aproximadamente 13% de aumento no tempo de protrombina100 (International Normalized Ratio – INR). Em pacientes que estejam recebendo varfarina ou agentes semelhantes, deve-se proceder a monitorização padrão dos valores de INR ao se iniciar ou alterar o tratamento com ECOXE, principalmente nos primeiros dias de tratamento.
rifampicina: a coadministração de etoricoxibe e rifampicina, um potente indutor do metabolismo58 hepático, reduziu em 65% a área sob a curva (AUC55) da concentração plasmática do etoricoxibe. Essa interação deve ser considerada quando ECOXE for administrado com rifampicina.
metotrexato: dois estudos pesquisaram os efeitos de etoricoxibe nas doses de 60 mg, 90 mg e 120 mg administradas uma vez ao dia durante sete dias em pacientes com artrite reumatoide8 que recebiam doses de 7,5 mg a 20 mg de metotrexato uma vez por semana. Em um estudo, as doses de etoricoxibe 60 mg e 90 mg não exerceram efeito na concentração plasmática do metotrexato (conforme avaliado pela AUC55) ou na depuração renal44, o que também ocorreu com a dose de etoricoxibe 120 mg em um estudo. Em outro estudo, etoricoxibe na dose de 120 mg aumentou a concentração plasmática do metotrexato em 28% (conforme avaliado pela AUC55) e reduziu a depuração renal44 do metotrexato em 13%. A monitorização da toxicidade36 relacionada ao metotrexato deve ser considerada quando este for administrado concomitantemente a doses maiores de 90 mg ao dia de ECOXE.
Diuréticos101, inibidores da enzima102 conversora de angiotensina (ECA) e bloqueadores do receptor de angiotensina II (BRAs): relatos sugerem que os AINEs, incluindo os inibidores seletivos da COX-2, podem diminuir o efeito anti-hipertensivo dos diuréticos101, dos inibidores da ECA e dos BRAs. Essa interação deve ser considerada quando ECOXE for administrado concomitantemente com esses produtos.
Em alguns pacientes com função renal44 comprometida (ex.: pacientes idosos ou pacientes com hipovolemia103, incluindo pacientes sob tratamento diurético104) que estejam sendo tratados com AINEs, incluindo inibidores seletivos da COX-2, a administração concomitante de inibidores da ECA ou de BRAs pode resultar em deterioração adicional da função renal44, inclusive possível insuficiência renal105 aguda. Esses efeitos são em geral reversíveis. Portanto a combinação deve ser administrada com cuidado, particularmente em idosos. lítio: relatos sugerem que os AINEs não seletivos e os inibidores seletivos da COX-2 podem aumentar os níveis plasmáticos de lítio. Essa interação deve ser considerada quando ECOXE for administrado concomitantemente com lítio.
ácido acetilsalicílico: ECOXE pode ser administrado concomitantemente com ácido acetilsalicílico em baixas doses para profilaxia cardiovascular. Em estado de equilíbrio, a dose de 120 mg de etoricoxibe uma vez ao dia não exerceu efeito na atividade antiplaquetária do ácido acetilsalicílico em baixas doses (81 mg uma vez ao dia). Entretanto, a administração concomitante de ECOXE com baixas doses de ácido acetilsalicílico aumenta a incidência25 de úlceras30 ou de outras complicações do trato gastrintestinal em comparação com o uso de ECOXE isoladamente (vide: Advertências E Precauções).
Anticoncepcionais orais: a administração concomitante de etoricoxibe 60 mg e de um anticoncepcional oral com 35 mcg de etinilestradiol e 0,5 a 1 mg de noretisterona durante 21 dias aumentou a AUC550-24h no estado de equilíbrio do etinilestradiol em 37%; a administração concomitante, ou com intervalo de 12 horas, de etoricoxibe 120 mg com o mesmo anticoncepcional oral aumentou a AUC550-24h no estado de equilíbrio do etinilestradiol em 50% a 60%. Esse aumento da concentração do etinilestradiol deve ser considerado ao se escolher um anticoncepcional oral para ser utilizado com ECOXE. Um aumento na exposição ao etinilestradiol pode aumentar a incidência25 de eventos adversos associados aos anticoncepcionais orais (ex.: eventos tromboembólicos venosos em mulheres com risco).
Terapia de reposição hormonal: a administração de etoricoxibe 120 mg com estrogênios conjugados para terapia de reposição hormonal (0,625 mg de estrogênios conjugados), durante 28 dias, aumentou a média da AUC550-24h no estado de equilíbrio da estrona não conjugada (41%), da equilina (76%) e do 17β-estradiol (22%). O efeito das doses de etoricoxibe recomendadas para uso crônico4 (60 mg e 90 mg) não foi estudado. Os efeitos da dose de etoricoxibe 120 mg na exposição (AUC550-24h) a esses componentes estrogênicos foram inferiores à metade daqueles observados quando o preparado de estrogênios conjugados foi administrado isoladamente e a dose foi aumentada de 0,625 mg para 1,25 mg. A importância clínica desse aumento é desconhecida e a administração de doses mais altas de estrogênios conjugados em combinação com etoricoxibe não foi estudada. Esse aumento na concentração estrogênica deve ser levado em consideração ao selecionar uma terapia de reposição hormonal para ser utilizada com ECOXE.
Outros: em estudos de interação medicamentosa, etoricoxibe não exerceu efeitos clinicamente importantes na farmacocinética da prednisona/prednisolona ou da digoxina.
Antiácidos56 e cetoconazol (um potente inibidor do CYP3A4): não exerceram efeitos clinicamente importantes na farmacocinética de ECOXE.
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Cuidados de conservação
Conservar em temperatura ambiente (15–30°C). Prazo de validade: 24 meses
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas do produto
- Ecoxe 60 mg apresenta-se comprimido na cor verde, arredondado, biconvexo, revestido, com a inscrição “60” em um dos lados e com a superfície lisa do outro.
- Ecoxe 90 mg apresenta-se comprimido na cor branco ou quase branco, arredondado, biconvexo, revestido, com a inscrição “90” em um dos lados e com a superfície lisa do outro.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
Posologia
ECOXE é administrado por via oral e pode ser ingerido com ou sem alimentos. ECOXE deve ser administrado pelo menor tempo possível e deve ser utilizada a menor dose diária eficaz.
Osteoartrite7: a dose recomendada é de 60 mg uma vez ao dia.
Artrite reumatoide8: a dose recomendada é de 60 mg ou 90 mg uma vez ao dia. A mínima dose eficaz é de 60 mg uma vez ao dia. Em alguns pacientes, 90 mg uma vez ao dia pode proporcionar um aumento do benefício terapêutico.
Espondilite anquilosante: a dose recomendada é de 60 mg ou 90 mg uma vez ao dia. A mínima dose eficaz é de 60 mg uma vez ao dia. Em alguns pacientes, 90 mg uma vez ao dia pode proporcionar um aumento do benefício terapêutico.
Dor crônica: a dose recomendada é de 60 mg uma vez ao dia.
Dor aguda: para condições de dor aguda, a dose recomendada é de 90 mg uma vez ao dia. ECOXE deve ser utilizado apenas no período sintomático66 agudo3, limitando-se até 8 dias, no máximo.
Dor pós-cirurgia odontológica: a dose recomendada é de 90 mg uma vez ao dia, limitada ao máximo de 3 dias. Alguns pacientes podem necessitar de analgesia pós-operatória adicional.
Dor pós-cirurgia ginecológica: a dose recomendada é de 90 mg uma vez ao dia, limitada ao máximo de 5 dias. A dose inicial deve ser administrada logo antes da cirurgia.
Doses maiores que as recomendadas para cada indicação não devem ser utilizadas, portanto:
- a dose para osteoartrite7 não deve exceder 60 mg ao dia;
- a dose para artrite reumatoide8 não deve exceder 90 mg ao dia;
- a dose para espondilite anquilosante não deve exceder 90 mg ao dia;
- a dose para dor crônica não deve exceder 60 mg ao dia;
- a dose para dor aguda não deve exceder 90 mg ao dia;
- a dose para dor aguda pós-cirurgia odontológica não deve exceder 90 mg ao dia, limitada ao máximo de 3 dias;
- a dose para dor aguda pós-cirurgia ginecológica não deve exceder 90 mg ao dia, limitada ao máximo de 5 dias.
Como os riscos cardiovasculares dos inibidores seletivos da COX-2 podem aumentar com a dose e a duração da exposição, deve-se utilizar a dose diária mais baixa possível pelo período de tempo mais curto possível. A necessidade do paciente de alívio sintomático66 e a resposta ao tratamento devem ser reavaliadas periodicamente (vide: Advertências E Precauções).
Populações especiais
Idade, sexo e raça: Não são necessários ajustes posológicos para idosos ou com base no sexo ou raça.
Insuficiência hepática106: Em pacientes com insuficiência hepática106 leve (escore de Child-Pugh de 5-6), a dose de 60 mg uma vez ao dia não deve ser excedida. Em pacientes com insuficiência hepática106 moderada (escore de Child-Pugh de 7- 9), a dose deve ser reduzida; a dose de 60 mg em dias alternados não deve ser excedida. Não há dados clínicos ou farmacocinéticos em pacientes com insuficiência hepática106 grave (escore de Child-Pugh > 9) (vide: Advertências E Precauções).
Insuficiência renal105: O tratamento com ECOXE não é recomendado para pacientes31 com doença renal44 avançada (clearance de creatinina70 < 30 mL/min). Não são necessários ajustes posológicos para pacientes31 com insuficiência renal105 leve/moderada (clearance de creatinina70 ≥ 30 mL/min) (vide: Advertências E Precauções).
REAÇÕES ADVERSAS
Nos estudos clínicos, o perfil de segurança do etoricoxibe foi avaliado em 9.295 indivíduos, incluindo 5.774 pacientes com osteoartrite7, artrite reumatoide8, lombalgia18 crônica ou espondilite anquilosante (aproximadamente 600 pacientes com osteoartrite7 ou artrite reumatoide8 foram tratados por um ano ou mais).
Nos estudos clínicos, o perfil de efeitos indesejáveis foi semelhante em pacientes com osteoartrite7 ou artrite reumatoide8 tratados com etoricoxibe durante um ano ou mais.
Em um estudo clínico sobre espondilite anquilosante, os pacientes receberam 90 mg de etoricoxibe uma vez ao dia durante até um ano (N = 126). Em um outro estudo clínico, de 6 semanas, pacientes foram tratados com etoricoxibe 60 mg e 90 mg uma vez ao dia durante até 26 semanas (N = 857). O perfil de eventos adversos nesses estudos foi geralmente semelhante ao relatado nos estudos crônicos de osteoartrite7, artrite reumatoide8 e lombalgia18 crônica.
Nos estudos clínicos sobre dor aguda pós-operatória associada a cirurgias odontológicas e ginecológicas abdominais que incluíram 1.222 pacientes tratados com etoricoxibe, o perfil de eventos adversos foi geralmente semelhante ao relatado nos estudos combinados em osteoartrite7, artrite reumatoide8 e lombalgia18 crônica.
Nos estudos combinados sobre dor aguda pós-cirurgia odontológica, a incidência25 de alveolite pós-extração dentária relatada em pacientes tratados com etoricoxibe foi semelhante à de pacientes tratados com agentes comparadores ativos.
Em um programa para avaliar resultados de segurança cardiovascular por meio dos dados obtidos a partir de três estudos controlados com comparador ativo, 17.412 pacientes com osteoartrite7 ou artrite reumatoide8 foram tratados com etoricoxibe (60 mg ou 90 mg) durante um período médio de aproximadamente 18 meses. Os detalhes e dados sobre segurança deste programa são apresentados em 2. RESULTADOS DE EFICÁCIA.
Os seguintes efeitos indesejáveis foram relatados com incidência25 superior à do placebo12 em estudos clínicos que incluíram pacientes com osteoartrite7, artrite reumatoide8, lombalgia18 crônica ou espondilite anquilosante tratados com etoricoxibe 30 mg, 60 mg ou 90 mg por até 12 semanas, ou nos estudos do Programa MEDAL, ou na experiência pós-comercialização: Muito comum (≥ 1/10), Comum (≥ 1/100 a < 1/10), Incomum (≥ 1/1.000 a < 1/100), Raro (≥ 1/10.000 e < 1/1.000) Muito raro (< 1/10.000), Desconhecido (não é possível estimar a partir dos dados disponíveis)]
Infecções107 e infestações:
- Incomum: gastroenterite108, infecção39 do trato respiratório superior, infecção39 do trato urinário109.
Distúrbios do sangue41 e sistema linfático110:
- Incomum: anemia111 (principalmente associada com sangramento gastrintestinal), leucopenia112, trombocitopenia113.
Distúrbios do sistema imunológico114:
- Muito raro: reações de hipersensibilidade, incluindo angioedema87; reações anafiláticas115/anafilactoides, incluindo choque116.
Distúrbios do metabolismo58 e nutrição117:
- Comum: edema74/retenção de líquidos.
- Incomum: aumento ou diminuição do apetite, ganho de peso.
Distúrbios psiquiátricos:
- Incomum: ansiedade, depressão, diminuição da acuidade mental.
- Muito raro: confusão, alucinações118.
- Desconhecido: inquietação.
Distúrbios do sistema nervoso119:
- Comum: tonturas120, dor de cabeça121.
- Incomum: disgeusia122, insônia, parestesias123/hipoestesia124, sonolência.
Distúrbios oculares:
- Incomum: visão125 turva, conjuntivite126.
Distúrbios do ouvido e do labirinto127:
- Incomum: zumbidos, vertigens128.
Distúrbios cardíacos:
- Comum: palpitações129.
- Incomum: fibrilação atrial, insuficiência cardíaca congestiva63, alterações inespecíficas do ECG, angina130 pectoris, infarto do miocárdio23*.
- Desconhecido: taquicardia131, arritmia132.
Distúrbios vasculares27:
- Comum: hipertensão20.
- Incomum: rubor, acidente vascular cerebral28*, ataque isquêmico133 transitório.
- Muito raro: crise hipertensiva.
Distúrbios respiratórios, torácicos e mediastinais:
- Incomum: tosse, dispneia134, epistaxe135.
- Muito raro: broncoespasmo136.
Distúrbios gastrintestinais:
- Comum: distúrbios gastrintestinais (ex.: dor abdominal, flatulência, pirose137), diarreia138, dispepsia32, desconforto epigástrico, náuseas139.
- Incomum: distensão abdominal, refluxo gastroesofágico140, alteração do peristaltismo141 intestinal, constipação142, boca143 seca, úlcera33 gastroduodenal, síndrome84 do intestino irritável, esofagite144, úlcera33 oral, vômitos145, gastrite146.
- Muito raro: úlceras30 pépticas, incluindo perfuração gastrintestinal e sangramento (principalmente em idosos).
- Desconhecido: pancreatite147.
Distúrbios hepatobiliares148:
- Comum: aumento da ALT, aumento da AST.
- Muito raro: hepatite149.
- Desconhecido: icterícia150, insuficiência hepática106.
Distúrbios da pele e tecido subcutâneo151:
- Comum: equimose152.
- Incomum: edema74 facial, prurido153, erupção90 cutânea91.
- Raro: eritema154.
- Muito raro: urticária79, síndrome de Stevens-Johnson155, necrólise epidérmica tóxica85.
- Desconhecido: erupção90 cutânea91 induzida por fármaco62.
Distúrbios do sistema musculoesquelético, do tecido conjuntivo156 e dos ossos:
- Incomum: câimbras157/espasmo158 muscular, dor/rigidez musculoesquelética.
Distúrbios renais e urinários:
- Incomum: proteinúria159, aumento da creatinina70 sérica.
- Muito raro: insuficiência renal105, incluindo falência renal44 (vide: Advertências E Precauções).
Distúrbios gerais e condições no local de administração:
- Comum: astenia160/fadiga161, doença semelhante à gripe162. I
- ncomum: dor no peito163.
Investigações:
- Incomum: aumento da ureia164, aumento da creatina fosfoquinase, hipercalemia165, aumento do ácido úrico.
- Raro: diminuição de sódio no sangue41.
Os seguintes efeitos indesejáveis graves foram relatados em associação com o uso de AINEs e não podem ser excluídos para o etoricoxibe: nefrotoxicidade166, incluindo nefrite167 intersticial168 e síndrome nefrótica169; hepatotoxicidade170, incluindo insuficiência hepática106.
*Com base em análises a longo prazo em ensaios clínicos171 controlados com placebo12 e medicação ativa, inibidores seletivos da COX-2 têm sido associados a risco aumentado de eventos arteriais trombóticos26 graves, incluindo infarto do miocárdio23 e acidente vascular cerebral28. É improvável que o aumento do risco absoluto de tais eventos exceda 1% ao ano, com base em dados existentes (incomum).
No MEDAL, estudo que incluiu 23.504 pacientes e teve como desfecho a incidência25 de eventos cardiovasculares, a segurança de etoricoxibe 60 mg ou 90 mg por dia foi comparada à do diclofenaco 150 mg por dia em pacientes com osteoartrite7 ou artrite reumatoide8 (a média de duração do tratamento foi de 20 meses). Nesse amplo estudo, foram registrados apenas os eventos adversos graves e as descontinuações causadas por qualquer tipo de evento adverso. A incidência25 de eventos cardiovasculares trombóticos26 graves confirmados foi semelhante entre etoricoxibe e diclofenaco. A incidência25 de descontinuações por eventos adversos relacionados à hipertensão20 foi inferior a 3% em cada grupo de tratamento; entretanto, foram demonstradas incidências de descontinuação por esses eventos significativamente maiores para etoricoxibe 60 mg e 90 mg do que para o diclofenaco. A incidência25 de eventos adversos por insuficiência cardíaca congestiva63 (descontinuações e eventos graves) e a incidência25 de descontinuações em razão de edema74 tiveram incidências semelhantes para etoricoxibe 60 mg e para o diclofenaco; no entanto, a incidência25 desses eventos foi mais alta para etoricoxibe 90 mg do que para o diclofenaco. A incidência25 de descontinuações por fibrilação atrial foi maior para etoricoxibe quando comparado com o diclofenaco.
Os estudos EDGE e EDGE II compararam a tolerabilidade gastrintestinal de etoricoxibe 90 mg por dia (1,5 vez a dose recomendada para osteoartrite7) com a de diclofenaco 150 mg por dia em 7.111 pacientes com osteoartrite7 (estudo EDGE, média de duração do tratamento: 9 meses) e 4.086 pacientes com artrite reumatoide8 (EDGE II, média de duração do tratamento: 19 meses). Em cada um desses estudos, o perfil de reações adversas de etoricoxibe foi geralmente semelhante ao relatado nos estudos clínicos controlados com placebo12, fases IIb/III; entretanto, reações adversas relacionadas a edema74 e hipertensão20 ocorreram a uma frequência mais elevada com etoricoxibe 90 mg do que com diclofenaco 150 mg por dia. A incidência25 de eventos cardiovasculares trombóticos26 graves confirmados foi semelhante nos dois grupos de tratamento. No programa de desenvolvimento clínico inicial, aproximadamente 3.100 pacientes foram tratados com etoricoxibe ≥ 60 mg/dia por 12 semanas ou mais. Não houve diferença perceptível na taxa de eventos cardiovasculares trombóticos26 graves entre os pacientes que receberam etoricoxibe ≥ 60 mg ou AINEs com exceção de naproxeno. No entanto, a frequência desses eventos foi mais alta em pacientes que receberam etoricoxibe em comparação com aqueles que receberam naproxeno 500 mg duas vezes ao dia.
Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
SUPERDOSE
Em estudos clínicos, a administração de doses únicas de até 500 mg e de doses múltiplas de até 150 mg/dia de etoricoxibe durante 21 dias não resultou em toxicidade36 significativa. Existem relatos de superdose aguda de etoricoxibe, embora na maioria dos casos não tenham sido relatadas reações adversas. As reações adversas observadas com mais frequência foram compatíveis com o perfil de segurança do etoricoxibe (ex.: eventos gastrintestinais, eventos renovasculares).
No caso de superdose é razoável utilizar as medidas usuais de suporte (ex.: remoção de material não absorvido do trato gastrintestinal, monitorização clínica e instituição de tratamento de suporte, se necessário).
O etoricoxibe não é dialisável por hemodiálise172; não se sabe se é dialisável por diálise peritoneal173.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA
Registro M.S. nº 1.7817.0922
Farm. Responsável: Luciana Lopes da Costa - CRF-GO nº 2.757
Registrado por:
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Rua Bonnard (Green Valley I) nº 980, Bloco 12, Nível 3, Sala A - Alphaville Empresarial – Barueri –SP
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