Bula do paciente Bula do profissional

Coledue
(Bula do profissional de saúde)

COSMED INDUSTRIA DE COSMETICOS E MEDICAMENTOS S.A.

Atualizado em 01/04/2024

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Coledue
ezetimiba
Comprimido 10 mg

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Comprimido
Embalagens contendo 10 ou 30 comprimidos

VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL
USO ADULTO E PEDIÁTRICO ACIMA DE 6 ANOS

COMPOSIÇÃO:

Cada comprimido de Coledue contém:

ezetimiba 10 mg
excipientes q.s.p. 1 comprimido

Excipientes: lactose1 monoidratada, celulose microcristalina, povidona, laurilsulfato de sódio, croscarmelose sódica, amido, dióxido de silício, estearilfumarato de sódio.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE2

INDICAÇÕES

Hipercolesterolemia3 primária: Coledue, administrado em associação com um inibidor da enzima4 HMG-CoA redutase (estatina) ou isoladamente, é indicado como terapia adjuvante à dieta para a redução dos níveis elevados de colesterol5 total (C total), de colesterol5 da lipoproteína de baixa densidade (LDL6-C), da apolipoproteína B (apo B) e dos triglicérides7 (TG) e para aumentar o colesterol5 da lipoproteína de alta densidade (HDL8-C) em pacientes adultos e adolescentes (10 a 17 anos) com hipercolesterolemia3 primária (familiar heterozigótica e não familiar).

Coledue, administrado em combinação com o fenofibrato, é indicado como terapia adjuvante à dieta para redução de níveis elevados de colesterol5 total, LDL6-C, Apo B, e não-HDL8-C em pacientes adultos com hiperlipidemia9 mista.

Hipercolesterolemia3 Familiar Homozigótica10 (HFHo): Coledue administrado em associação com uma estatina é indicado para a redução dos níveis elevados de colesterol5 total e do LDL6-C em pacientes adultos com HFHo. Os pacientes também poderão receber tratamentos adjuvantes (ex.: aférese de LDL6).

Sitosterolemia homozigótica10 (fitosterolemia): Coledue é indicado para a redução dos níveis elevados de sitosterol e campesterol em pacientes com sitosterolemia familiar homozigótica10.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Hipercolesterolemia3 primária

Monoterapia: em dois estudos multicêntricos, duplos-cegos, controlados com placebo11, com 12 semanas de duração e que envolveram 1.719 pacientes com hipercolesterolemia3 primária, ezetimiba 10 mg reduziu de forma significativa os níveis de colesterol5 total, LDL6-C, apo B e TG e aumentou os níveis de HDL8-C em comparação com o placebo11 (Tabela 1). A redução do LDL6-C foi uniforme em todas as idades, sexos, etnias e níveis basais de LDL6-C. Além disso, ezetimiba não exerceu efeito sobre a concentração plasmática das vitaminas lipossolúveis A, D e E ou sobre o tempo de protrombina12 e não comprometeu a produção de hormônios esteroides adrenocorticais.

Tabela 1. resposta média de pacientes com hipercolesterolemia3 primária (alteração % média em relação ao período basal) a ezetimiba.

 

Grupo de tratamento

N

C total

LDL6-C

Apo B

TGa

HDL8-C

Estudo 1

Placebo11 ezetimiba

205

+1

+1

-1

-1

-1

622

-12

-18

-15

-7

+1

Estudo 2

Placebo11 ezetimiba

226

+1

+1

-1

+2

-2

666

-12

-18

-16

-9

+1

Dados combinados
(Estudos 1 e 2)

Placebo11 ezetimiba

431

0

+1

-2

0

-2

1.288

-13

-18

-16

-8

+1

a Alteração % mediana em relação ao período basal

Coadministração com uma estatina

A ezetimiba iniciada concomitantemente com uma estatina: em quatro estudos multicêntricos, duplos-cegos, controlados com placebo11, com 12 semanas de duração e que envolveram 1.187 pacientes com hipercolesterolemia3, ezetimiba 10 mg foi administrada isoladamente ou com várias doses de atorvastatina, sinvastatina, pravastatina ou lovastatina. Em geral, o efeito aumentado sobre a redução de LDL6-C foi independente da dose ou estatina específica utilizada. Além disso, a redução do LDL6-C com ezetimiba coadministrada com a dose mais baixa testada (10 mg) de qualquer uma das estatinas foi semelhante ou maior que a redução do LDL6-C observada com a dose mais alta testada da estatina correspondente administrada isoladamente (Tabela 2).

Tabela 2. alteração % média em relação ao período basal na concentração plasmática do LDL6-C calculado para ezetimiba administrada com estatinas.

 

Estudo atorvastatina

Estudo sinvastatina

Estudo pravastatina

Estudo lovastatina

Placebo11

+4

-1

-1

0

ezetimiba

-20

-19

-20

-19

estatina 10 mg

-37

-27

-21

-20

ezetimiba + estatina 10 mg

-53

-46

-34

-34

estatina 20 mg

-42

-36

-23

-26

ezetimiba + estatina 20 mg

-54

-46

-40

-41

estatina 40 mg

-45

-38

-31

-30

ezetimiba + estatina 40 mg

-56

-56

-42

-46

estatina 80 mg

-54

-45

-

-

ezetimiba + estatina 80 mg

-61

-58

-

-

Dados combinados: todas as doses de estatinas

-44

-36

-25

-25

Dados combinados: todas as doses de ezetimiba + estatina

-56

-51

-39

-40

Em uma análise combinada de ezetimiba + todas as doses de estatina, ezetimiba exerceu efeito benéfico sobre o colesterol5 total, a apo B, os TG e o HDL8-C (Tabela 3).

Tabela 3. análise combinada da alteração% média em relação ao período basal no colesterol5 total, Apo B, TG e HDL8-C.

 

C total

Apo B

TGa

HDL8-C

ezetimiba + atorvastatina

-41

-45

-33

+7

atorvastatina isoladamente

-32

-36

-24

+4

ezetimiba + sinvastatina

-37

-41

-29

+9

sinvastatina isoladamente

-26

-30

-20

+7

ezetimiba + pravastatina

-27

-30

-21

+8

pravastatina isoladamente

-17

-20

-14

+7

ezetimiba + lovastatina

-29

-33

-25

+9

lovastatina isoladamente

-18

-21

-12

+4

a Alteração % mediana

A ezetimiba adicionada ao tratamento preexistente com estatina: em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo11, com 8 semanas de duração, 769 pacientes com hipercolesterolemia3 que já recebiam monoterapia com estatina e cujos níveis de LDL6-C não atendiam às metas estabelecidas pelo National Cholesterol Education Program (NCEP) (meta de LDL6-C de 100 a 160 mg/dL13, dependendo das características basais) foram distribuídos de modo randômico para receber ezetimiba 10 mg ou placebo11, além do tratamento já em andamento com estatina.

Entre os pacientes que recebiam estatina e cujos níveis basais de LDL6-C não atendiam à meta (~82%), 72% e 19% dos pacientes distribuídos de modo randômico para ezetimiba e placebo11, respectivamente, atingiram a meta no final do estudo.

A ezetimiba adicionada ao tratamento preexistente com estatina reduziu significativamente os níveis de colesterol5 total, LDL6-C, apo B e TG e aumentou o nível de HDL8-C em comparação com o placebo11 (Tabela 4). A redução de LDL6-C foi uniforme entre todas as estatinas.

Tabela 4. resposta média de pacientes com hipercolesterolemia3 (alteração % média em relação ao período basal) à adição de ezetimiba ao tratamento preexistente com estatinaa.

Tratamento (Dose Diária)

N

Col. total

LDL6-C

Apo B

TGb

HDL8-C

estatina em andamento + placebo11

390

-2

-4 (-6 mg/dL13c)

-3

-3

+1

estatina em andamento + ezetimiba

379

-17

-25 (-36 mg/dL13c)

-19

-14

+3

a Porcentagens de pacientes que recebiam cada estatina: 40% atorvastatina, 31% sinvastatina, 29% outras (pravastatina, fluvastatina, cerivastatina, lovastatina)
b Alteração % mediana em relação ao período basal
c Alteração do LDL6-C a partir do período basal (138 mg/dL13 e 139 mg/dL13 para estatina + ezetimiba e estatina + placebo11, respectivamente).

A ezetimiba ou placebo11 adicionado ao tratamento com estatina reduziram a proteína C reativa em 10% ou 0% em relação ao período basal, respectivamente (valores medianos).

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, com 14 semanas de duração, 621 pacientes com hipercolesterolemia3 que recebiam 10 mg/dia de atorvastatina e cujos níveis de LDL6-C estavam acima de 130 mg/dL13 foram distribuídos de modo randômico para receber 20 mg de atorvastatina ou 10 mg de ezetimiba adicionado ao tratamento com atorvastatina 10 mg. A dose de atorvastatina poderia ser titulada até 80 mg no grupo da atorvastatina e até 40 mg no grupo da coadministração da ezetimiba mais atorvastatina, com base nos pacientes que não atingiram a meta de LDL6-C (<100 mg/dL13). A média de LDL6-C no período basal era de 187 mg/dL13 e aproximadamente 60% dos pacientes apresentavam Hipercolesterolemia3 Familiar Heterozigótica (HFHe). Ao final do estudo, houve diferença significativa na obtenção da meta de LDL6-C entre os pacientes que receberam a coadministração de ezetimiba (22%) e os que receberam monoterapia com atorvastatina (7%). Na 4ª semana houve diferença significativa nas reduções de LDL6-C entre os pacientes que receberam a coadministração (24%; ezetimiba + atorvastatina 10 mg) e os que receberam monoterapia (9%; atorvastatina 20 mg). No subgrupo de pacientes com HFHe, foram obtidos resultados semelhantes em termos de obtenção da meta de LDL6-C e de redução dos níveis de LDL6-C.

Em um estudo delineado de forma semelhante que envolveu 100 pacientes com hipercolesterolemia3 que recebiam 20 mg de sinvastatina e cujos níveis de LDL6-C não atendiam à meta, a adição de ezetimiba 10 mg associada à titulação das doses da sinvastatina em comparação com a titulação da sinvastatina isoladamente resultou em vantagens semelhantes às observadas no estudo da atorvastatina descrito acima. Por exemplo, foram obtidas diferenças significativas em relação à obtenção da meta de LDL6-C (27% para ezetimiba + sinvastatina vs. 3% para sinvastatina isoladamente) e à redução de LDL6-C (24% para ezetimiba + sinvastatina vs. 11% para sinvastatina isoladamente).

Coadministração com fenofibratos: em um estudo clínico multicêntrico, duplo-cego e controlado com placebo11 que incluiu pacientes com hiperlipidemia9 mista, 625 pacientes foram tratados por até 12 semanas e 576 por até 1 ano. Os pacientes foram distribuídos de forma randômica para receber placebo11, ezetimiba apenas, 160 mg de fenofibrato apenas ou ezetimiba e 160 mg de fenofibrato.

A ezetimiba coadministrada com fenofibrato diminuiu significativamente os níveis de colesterol5 total, LDL6-C, apo B e não-HDL8-C em comparação com a administração de fenofibrato apenas. A redução percentual de TG e o aumento percentual de HDL8-C para ezetimiba coadministrado com fenofibrato foram comparáveis aos da administração de fenofibrato apenas (Tabela 5).

Tabela 5. resposta de pacientes com hiperlipidemia9 mista (alteração % médiaa em relação ao período basalb sem tratamento em 12 semanas) a ezetimiba e ao fenofibrato iniciados concomitantemente.

Tratamento (Dose Diária)

N

C Total

LDL6-C

Apo B

TGa

HDL8-C

Não-HDL8-C

Placebo11

63

0

0

-1

-9

+3

0

ezetimiba

185

-12

-13

-11

-11

+4

-15

fenofibrato 160 mg

188

-11

-6

-15

-43

+19

-16

ezetimiba + fenofibrato 160 mg

+183

-22

-20

-26

-44

+19

-30

a Para triglicérides7, alteração % mediana em relação ao período basal
b Período basal sem nenhum medicamento hipolipemiante

As melhoras nos desfechos lipídicos após 1 ano de tratamento foram compatíveis com os dados de 12 semanas apresentados acima.

Estudos clínicos em pacientes pediátricos (6 a 17 anos)

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado, 138 pacientes [59 meninos (51 estágio de Tanner I e 6 estágio de Tanner II) e 79 meninas (52 estágio de Tanner I, 22 estágio de Tanner II e 1 estágio de Tanner III)], de 6 a 10 anos (idade média de 8,3 anos) com hipercolesterolemia3 familiar heterozigótica ou não familiar foram randomizados para receber ezetimiba 10 mg ou placebo11 por 12 semanas. A inclusão no estudo teve as seguintes exigências: 1) um nível de colesterol5 LDL6 no período basal >159 e <400 mg/dL13 e 2) um histórico médico e uma apresentação clínica compatíveis com HeFH.

Na Semana 12, ezetimiba reduziu significativamente os níveis de colesterol5 total, colesterol5 LDL6, Apo B, e colesterol5 não-HDL8 em comparação com o placebo11. Os resultados para TG e colesterol5 HDL8 foram similares para os dois grupos de tratamento.

Tabela 6. resposta a ezetimiba para pacientes14 pediátricos com hipercolesterolemia3 familiar heterozigótica (alteração % médiaa em relação ao período basalb sem tratamento).

Tratamento (Dose diária)

N

Colesterol5 Total

Colesterol5 LDL6

Apo B

Colesterol5 HDL8

TGa

Colesterol5 Não-HDL8

Semana 12

ezetimiba

85

-21

-28

-22

+2

-6

-26

Placebo11

42

0

-1

-1

+1

+8

0

a Para triglicérides7, média geométrica % em relação ao período basal
b Período basal – sem receber fármaco15 hipolipemiante

Estudos clínicos em pacientes pediátricos (10 a 17 anos)

Em um estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado, 142 meninos e 106 meninas pós-menarca16, de 10 a 17 anos (idade média de 14,2 anos) com hipercolesterolemia3 familiar heterozigótica (HeFH) foram randomizados para receber ezetimiba coadministrado com sinvastatina ou sinvastatina apenas. A inclusão no estudo teve as seguintes exigências: 1) um nível de colesterol5 LDL6 no período basal entre 160 e 400 mg/dL13 e 2) um histórico médico e uma apresentação clínica compatíveis com HeFH. Os pacientes receberam ezetimiba coadministrado com sinvastatina (10 mg, 20 mg ou 40 mg) ou apenas sinvastatina (10 mg, 20 mg ou 40 mg) por 6 semanas, ezetimiba coadministrado com sinvastatina 40 mg ou apenas sinvastatina 40 mg pelas 27 semanas seguintes, e ezetimiba em regime aberto coadministrado com sinvastatina (10 mg, 20 mg ou 40 mg) pelas 20 semanas subsequentes.

Na semana 6, ezetimiba coadministrado com sinvastatina (todas as doses) reduziu os níveis de colesterol5 total, colesterol5 LDL6, Apo B, e colesterol5 não-HDL8 significativamente mais que a sinvastatina apenas (todas as doses). Os resultados para TG e colesterol5 HDL8 foram similares para os dois grupos de tratamento (veja a tabela 7). Na semana 33, ezetimiba coadministrado com sinvastatina reduziu os níveis de colesterol5 total, colesterol5 LDL6, Apo B, TG, e colesterol5 não-HDL8 significativamente mais do que a sinvastatina apenas. Os aumentos de colesterol5 HDL8 foram semelhantes para os dois grupos de tratamento. Além disso, na semana 33, significativamente mais pacientes que receberam ezetimiba e sinvastatina 40 mg (63%) atingiram a meta ideal da American Academy of Pediatrics (AAP) (<110 mg/dL13) para colesterol5 LDL6 em comparação com os que receberam sinvastatina 40 mg apenas (27%). Na semana 53, as alterações percentuais médias em relação ao período basal para ezetimiba coadministrado com sinvastatina (todas as doses) foram: -39% (colesterol5 total); -49% (colesterol5 LDL6); -23% (Apo B); +3% (colesterol5 HDL8); -17% (TG); e -46% (colesterol5 não-HDL8).

Tabela 7. resposta a ezetimiba coadministrado com sinvastatina em pacientes adolescentes com hipercolesterolemia3 familiar heterozigótica (alteração % médiaa em relação ao período basalb sem tratamento).

Tratamento (dose diária)

N

Colesterol5 Total

Colesterol5 LDL6

Apo B

Colesterol5 HDL8

TGa

Colesterol5 não-HDL8

Semana 06

Dados agrupados ezetimiba + todas as doses de sinvastatina

126

-38

-49

-39

+7

-17

-47

Todas as doses de sinvastatina

120

-26

-34

-27

+6

-12

-33

ezetimiba + sinvastatina por dose

ezetimiba + sinvastatina 10 mg

43

-37

-47

-37

+4

-18

-44

ezetimiba + sinvastatina 20 mg

40

-37

-50

-39

+10

-17

-47

ezetimiba + sinvastatina 40 mg

43

-40

-52

-41

+6

-13

-49

Sinvastatina por dose

10 mg

39

-23

-30

-23

+3

-4

-28

20 mg

39

-26

-34

-27

+10

-12

-33

40 mg

42

-30

-39

-29

+7

-20

-37

Semana 33

ezetimiba + sinvastatina 40 mg

126

-42

-54

-43

+5

-20

-51

sinvastatina 40 mg

120

-29

-38

-28

+4

-13

-36

a Para triglicérides7, alteração % mediana em relação ao período basal
b Período basal – sem receber fármaco15 hipolipemiante

A segurança e a eficácia de ezetimiba coadministrado com doses de sinvastatina acima de 40 mg/dia não foram estudadas em crianças. A ezetimiba não foi estudada em pacientes menores do que 6 anos. A eficácia a longo prazo da terapia com ezetimiba na infância para reduzir a morbidade17 e a mortalidade18 na idade adulta não foi estudada.

Hipercolesterolemia3 Familiar Homozigótica10 (HFHo)

Foi conduzido um estudo para avaliar a eficácia da ezetimiba no tratamento da HFHo. Nesse estudo duplo-cego19, randômico, de 12 semanas de duração, foram admitidos 50 pacientes com diagnóstico20 clínico e/ou genotípico de HFHo, submetidos ou não à aférese concomitante de LDL6, que já recebiam atorvastatina ou sinvastatina (40 mg). Os pacientes foram distribuídos de modo randômico para um de três grupos de tratamento: atorvastatina ou sinvastatina (80 mg), ezetimiba 10 mg administrada com atorvastatina ou sinvastatina (40 mg) ou ezetimiba 10 mg administrada com atorvastatina ou sinvastatina (80 mg). Os resultados são apresentados na tabela 8. A coadministração de ezetimiba e atorvastatina (40 mg ou 80 mg) ou sinvastatina (40 mg ou 80 mg) reduziu significativamente o LDL6-C em comparação com a titulação da dose da sinvastatina ou da atorvastatina em monoterapia (de 40 mg para 80 mg).

Tabela 8. resposta média de pacientes com HFHo (alteração % média em relação ao período basal) a ezetimiba.

Tratamento (Dose diária)

N

LDL6-C

atorvastatina (80 mg) ou sinvastatina (80 mg)

17

-7

ezetimiba + atorvastatina (40 mg, 80 mg) ou sinvastatina (40 mg, 80 mg)

33

-21

Análise de subgrupo:

ezetimiba + atorvastatina (80 mg) ou sinvastatina (80 mg)

 

17

 

-27

Sitosterolemia homozigótica10 (fitosterolemia)

Foi conduzido um estudo para avaliar a eficácia de ezetimiba no tratamento de sitosterolemia homozigótica10. Neste estudo multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo11, com 8 semanas de duração, 37 pacientes com sitosterolemia homozigótica10 foram distribuídos de modo randômico para ezetimiba 10 mg (n= 30) ou placebo11 (n= 7). A ezetimiba reduziu de forma significativa os dois principais fitosterois – o sitosterol e o campesterol – em 21% e 24% em relação ao período basal, respectivamente. Em contrapartida, os pacientes que receberam placebo11 apresentaram aumento do nível de sitosterol e de campesterol de 4% e 3% em relação ao período basal, respectivamente. Quanto aos pacientes que receberam ezetimiba, a redução dos níveis de fitosterois foi progressiva ao longo do estudo.

A redução dos níveis de sitosterol e de campesterol foi consistente entre os pacientes que receberam ezetimiba concomitantemente com sequestrantes de ácidos biliares (n= 8) e os pacientes que não receberam esses agentes (n= 21).

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Mecanismo de ação: Coledue pertence a uma nova classe de compostos hipolipemiantes que inibem de forma seletiva a absorção intestinal de colesterol5 e de fitosterois relacionados.

Coledue é ativo e potente por via oral e apresenta mecanismo de ação exclusivo, que difere de outras classes de compostos redutores do colesterol5 (ex.: estatinas, sequestrantes de ácidos biliares [resinas], derivados do ácido fíbrico e fitosterois). A meta molecular da ezetimiba é o transportador de esterol, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsável pela captação intestinal de colesterol5 e de fitosterois.

A ezetimiba localiza-se na borda em escova dos enterócitos21 do intestino delgado22, onde inibe a absorção do colesterol5, promovendo redução do aporte de colesterol5 do intestino para o fígado23. Isto leva à redução do estoque de colesterol5 hepático e ao aumento da depuração do colesterol5 sanguíneo. A ezetimiba não aumenta a excreção de ácido biliar (como os sequestrantes de ácidos biliares) e não inibe a síntese hepática24 de colesterol5 (como as estatinas).

Em um estudo clínico com duração de 2 semanas que envolveu 18 pacientes hipercolesterolêmicos, ezetimiba inibiu a absorção intestinal de colesterol5 em 54% em comparação ao placebo11; ao inibir a absorção do colesterol5 intestinal, a ezetimiba reduz o aporte de colesterol5 para o fígado23. As estatinas reduzem a síntese hepática24 de colesterol5. Juntos, esses mecanismos distintos promovem redução complementar do colesterol5. Administrado com uma estatina, Coledue reduz o colesterol5 total (C total), o colesterol5 da lipoproteína de baixa densidade (LDL6-C), a apolipoproteína B (apo B) e os triglicérides7 (TG) e aumenta o colesterol5 da lipoproteína de alta densidade (HDL8-C) em pacientes com hipercolesterolemia3 mais do que cada tratamento isoladamente. A administração de Coledue com fenofibrato é eficaz na melhora dos níveis séricos de colesterol5 total, LDL6-C, apo B, TG, HDL8-C e não-HDL8-C em pacientes com hiperlipidemia9 mista.

Estudos clínicos demonstram que níveis elevados de colesterol5 total, LDL6-C e apo B – o principal constituinte proteico da LDL6 – promovem a aterosclerose25 humana. Além disso, níveis reduzidos de HDL8-C estão associados ao desenvolvimento de aterosclerose25. Estudos epidemiológicos estabeleceram que a morbidade17 e a mortalidade18 cardiovasculares variam diretamente conforme o nível de colesterol5 total e de LDL6-C e inversamente conforme o nível de HDL8-C. A exemplo da LDL6, lipoproteínas ricas em TG e enriquecidas com colesterol5, incluindo as lipoproteínas de densidade muito baixa (VLDL) e as Lipoproteínas de Densidade Intermediária (IDL) e remanescentes também podem causar aterosclerose25.

Inúmeros estudos pré-clínicos foram realizados para determinar a seletividade da ezetimiba na inibição da absorção do colesterol5. A ezetimiba inibiu a absorção do [14C]-colesterol5 sem exercer efeito sobre a absorção de TG, ácidos graxos, ácidos biliares, progesterona, etinilestradiol ou vitaminas lipossolúveis A e D.

Farmacocinética

Absorção: após administração oral, a ezetimiba é rapidamente absorvida e extensivamente conjugada a um glicuronídeo fenólico farmacologicamente ativo (glicuronídeo da ezetimiba), cuja concentração plasmática máxima (Cmáx) média ocorre em 1 a 2 horas; já para a ezetimiba, essa concentração é atingida em 4 a 12 horas. A biodisponibilidade absoluta da ezetimiba não pode ser determinada, já que o composto é praticamente insolúvel em meios aquosos próprios para injeção26.

A administração concomitante de alimentos (com altos teores de gorduras ou sem gordura27) não exerceu efeito sobre a biodisponibilidade oral da ezetimiba presente nos comprimidos de 10 mg de Coledue. Coledue pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição: a ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba estão 99,7% e 88% a 92% ligados às proteínas28 plasmáticas de seres humanos, respectivamente.

Metabolismo29: a ezetimiba é metabolizada principalmente no intestino delgado22 e no fígado23, por meio da conjugação do glicuronídeo (uma reação de fase II) e da excreção biliar subsequente. Observou-se metabolismo29 oxidativo mínimo (uma reação de fase I) em todas as espécies avaliadas. A ezetimiba e o glicuronídeo da ezetimiba são os principais derivados do fármaco15 detectados no plasma30, constituindo aproximadamente 10% a 20% e 80% a 90% do total, respectivamente. Tanto a ezetimiba quanto o glicuronídeo da ezetimiba são eliminados lentamente do plasma30, com evidência de recirculação êntero-hepática24 significativa. A meia-vida da ezetimiba e do glicuronídeo da ezetimiba é de aproximadamente 22 horas.

Eliminação: após administração oral de [14C]-ezetimiba 20 mg a seres humanos, a ezetimiba total respondeu por cerca de 93% da radioatividade plasmática total. Aproximadamente 78% e 11% da carga radioativa administrada foi recuperada nas fezes e na urina31, respectivamente, ao longo de um período de coleta de 10 dias. Após 48 horas, os níveis plasmáticos de radioatividade eram indetectáveis.

CONTRAINDICAÇÕES

Hipersensibilidade a qualquer componente desta medicação.

Quando Coledue for administrado com uma estatina ou com fenofibrato, deve-se consultar a bula desse medicamento em particular.

Este medicamento é contraindicado para menores de 6 anos.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Enzimas hepáticas32: em estudos controlados para avaliar a coadministração de Coledue e uma estatina, foram observadas elevações consecutivas das transaminases (?3 vezes o Limite Superior da Normalidade [LSN]). Quando Coledue for coadministrado com uma estatina, deverão ser realizados testes de função hepática24 no início do tratamento e de acordo com as recomendações para a estatina (veja o item 9. Reações adversas).

Musculoesquelético: em estudos clínicos, não foi verificado excesso de miopatia33 ou rabdomiólise34 associados a ezetimiba em comparação com o braço controle (placebo11 ou estatina isoladamente). Entretanto, miopatia33 e rabdomiólise34 são reações adversas conhecidas das estatinas e de outros fármacos redutores de lípides. Em estudos clínicos, a incidência35 de CPK >10 vezes o LSN foi de 0,2% para ezetimiba versus 0,1% para o placebo11, e de 0,1% para ezetimiba coadministrada com uma estatina versus 0,4% para as estatinas isoladamente.

Na experiência pós-comercialização com a ezetimiba, foram relatados casos de miopatia33 e rabdomiólise34, independentemente da causalidade. A maioria dos pacientes que desenvolveram rabdomiólise34 recebiam uma estatina antes de iniciar o tratamento com a ezetimiba.

No entanto, a rabdomiólise34 foi relatada muito raramente com a monoterapia com a ezetimiba ou com a adição da ezetimiba a agentes conhecidamente associados a risco aumentado de rabdomiólise34. Todos os pacientes que iniciam tratamento com a ezetimiba devem ser alertados sobre o risco de miopatia33 e instruídos a relatar imediatamente qualquer dor, sensibilidade ou fraqueza muscular inexplicada.

A ezetimiba e qualquer estatina que o paciente esteja tomando concomitantemente devem ser imediatamente descontinuadas se houver suspeita de ou for comprovada a miopatia33. A presença desses sintomas36 e um nível de creatina fosfoquinase (CPK) >10 vezes o LSN indica miopatia33.

Insuficiência hepática37: uma vez que os efeitos da maior exposição à ezetimiba em pacientes com insuficiência hepática37 moderada ou grave são desconhecidos, ezetimiba não é recomendada para esses pacientes.

Após uma dose única de 10 mg de ezetimiba, a média da área sob a curva (AUC38) para ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,7 vez em pacientes com insuficiência hepática37 leve (escore Child-Pugh de 5 ou 6), em comparação com indivíduos saudáveis. Em um estudo de doses múltiplas de 14 dias de duração (10 mg/dia) em pacientes com insuficiência hepática37 moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9), a AUC38 média para ezetimiba total aumentou aproximadamente 4 vezes no 1º e no 14º dia em comparação com indivíduos saudáveis. Não é necessário nenhum ajuste de dose para pacientes14 com insuficiência hepática37 leve. Em razão dos efeitos desconhecidos da exposição aumentada à ezetimiba em pacientes com insuficiência hepática37 moderada ou grave (escore de Child-Pugh >9), a ezetimiba não é recomendada para esses pacientes.

fibratos: a coadministração da ezetimiba com fibratos — exceto o fenofibrato — não foi estudada. Portanto, a coadministração de ezetimiba e fibratos (exceto o fenofibrato) não é recomendada (veja o item 6. Interações medicamentosas).

fenofibrato: se houver suspeita de colelitíase39 em um paciente que recebe ezetimiba e fenofibrato, são indicados estudos da vesícula biliar40 e um tratamento hipolipemiante alternativo deve ser considerado (veja o item 9. Reações adversas e a bula do produto de fenofibrato).

ciclosporina: deve-se ter cautela ao prescrever ezetimiba para pacientes14 que utilizam ciclosporina; a concentração de ciclosporina deve ser monitorada nesses pacientes (veja o item 6. Interações medicamentosas).

Anticoagulantes41: se a ezetimiba for acrescentada ao tratamento com varfarina, outro anticoagulante42 cumarínico ou fluindiona, a Razão Normalizada Internacional (International Normalized Ratio - INR) deve ser adequadamente monitorada (veja o item 6. Interações medicamentosas).

Gravidez43 e Lactação44

Categoria de risco de gravidez43 C – Não há estudos adequados em mulheres. Em experiências animais ocorreram alguns efeitos colaterais45 no feto46, mas o benefício do produto pode justificar o risco potencial durante a gravidez43.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não há dados clínicos disponíveis sobre a exposição durante a gravidez43. Estudos em animais sobre a administração isolada de ezetimiba não indicam efeitos nocivos, diretos ou indiretos, no que diz respeito à gravidez43, ao desenvolvimento embrionário/fetal, ao parto ou ao desenvolvimento pós-natal, entretanto deve-se ter cautela ao prescrever o medicamento a gestantes.

Quando se administrou ezetimiba com lovastatina, sinvastatina, pravastatina ou atorvastatina, não foram observados efeitos teratogênicos47 em estudos de desenvolvimento embrionário/fetal conduzidos em ratas prenhas. Em coelhas prenhas, observou-se incidência35 baixa de malformações48 esqueléticas.

Quando a ezetimiba for administrada com uma estatina, a bula dessa estatina em particular deverá ser consultada.

Estudos conduzidos em ratas demonstraram que a ezetimiba é excretada no leite. Não se sabe se a ezetimiba é excretada no leite de seres humanos, portanto a ezetimiba não deverá ser administrada a nutrizes49 a não ser que o potencial benefício justifique o provável risco para o lactente50.

Populações especiais

Uso pediátrico: a segurança e a eficácia de ezetimiba em pacientes com 6 a 10 anos com hipercolesterolemia3 familiar heterozigótica ou não-familiar foram avaliadas em um estudo clínico controlado de 12 semanas. Crianças tratadas com ezetimiba apresentaram um perfil de eventos adversos similar ao de pacientes adultos tratados com ezetimiba. Neste estudo, não houve, em geral, efeito detectável no crescimento ou maturação sexual de meninos ou meninas. Entretanto, o efeito da ezetimiba no crescimento ou maturação sexual, em um tratamento maior que 12 semanas não foi estudado (veja os itens 8. Posologia e modo de usar; 9. Reações adversas e 2. Resultados de eficácia, Estudos clínicos em pacientes pediátricos (6 a 17 anos)).

A segurança e a eficácia de ezetimiba coadministrado com sinvastatina em pacientes com 10 a 17 anos com hipercolesterolemia3 familiar heterozigótica foram avaliadas em um estudo clínico controlado em adolescentes do sexo masculino e do sexo feminino, que estavam há pelo menos um ano na pós-menarca16. Pacientes adolescentes tratados com ezetimiba e até 40 mg/dia de sinvastatina apresentaram um perfil de eventos adversos similar ao de pacientes adultos tratados com ezetimiba e sinvastatina. Neste estudo controlado, não houve nenhum efeito detectável sobre o crescimento ou maturação sexual em adolescentes de ambos os sexos, ou qualquer efeito sobre a duração do ciclo menstrual em meninas (veja os itens 8. Posologia e modo de usar; 9. Reações adversas e 2. Estudos clínicos, Estudos clínicos em pacientes pediátricos (6 a 17 anos)).

Crianças: a absorção e o metabolismo29 da ezetimiba são semelhantes entre crianças, adolescentes (10 a 18 anos) e adultos. Com base na ezetimiba total, não existem diferenças farmacocinéticas entre adolescentes e adultos. Não estão disponíveis dados farmacocinéticos na população pediátrica <6 anos. A experiência clínica em pacientes pediátricos e adolescentes (idade entre 9 e 17 anos) limitou-se a pacientes com HFHo ou sitosterolemia.

Idosos: a concentração plasmática da ezetimiba total é, aproximadamente, 2 vezes mais elevada nos indivíduos idosos (?65 anos) em relação aos jovens (18 a 45 anos). A redução de LDL6-C e o perfil de segurança são comparáveis em indivíduos idosos e jovens que recebem ezetimiba. Não é necessário, portanto, ajuste posológico para pacientes14 idosos.

Insuficiência renal51: após uma dose única de 10 mg de ezetimiba em pacientes com doença renal52 grave (n= 8; CrCl médio ?30 mL/min/1,73 m2), a AUC38 média para ezetimiba total aumentou aproximadamente 1,5 vez, em comparação com indivíduos saudáveis (n= 9). Esse resultado não é considerado clinicamente significativo. Não é necessário nenhum ajuste de dose para pacientes14 com insuficiência renal51. Um outro paciente desse estudo (pós-transplante renal52 e sob administração de múltiplos medicamentos, incluindo ciclosporina) teve exposição 12 vezes maior à ezetimiba total.

Sexo: a concentração plasmática da ezetimiba é pouco maior (<20%) em mulheres do que em homens. A redução do LDL6-C e do perfil de segurança é comparável entre homens e mulheres tratados com a ezetimiba. Portanto, não é necessário nenhum ajuste de dose com base no sexo.

Raça: com base em uma metanálise de estudos farmacocinéticos, não houve diferenças farmacocinéticas entre negros e caucasianos.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Não foram realizados estudos sobre os efeitos na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas. Contudo, certas reações adversas que foram relatadas com a ezetimiba podem afetar a capacidade de alguns pacientes para dirigir ou operar máquinas. As respostas individuais a ezetimiba podem variar. (Veja item 9. Reações adversas).

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Em estudos pré-clínicos, demonstrou-se que a ezetimiba não induz enzimas de metabolização do citocromo P-450. Não foram observadas interações farmacocinéticas clinicamente relevantes entre a ezetimiba e os medicamentos reconhecidamente metabolizados pelos citocromos P-450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 e 3A4 ou N-acetiltransferase.

A ezetimiba não exerceu efeito sobre a farmacocinética dos seguintes compostos: dapsona, dextrometorfano, digoxina, anticoncepcionais orais (etinilestradiol e levonorgestrel), glipizida53, tolbutamida ou midazolam durante a coadministração. A cimetidina, coadministrada com a ezetimiba, não exerceu efeito sobre a biodisponibilidade da ezetimiba.

Antiácidos54: a administração concomitante de antiácidos54 reduziu a taxa de absorção da ezetimiba, embora não tenha exercido efeito sobre a biodisponibilidade. Essa redução da taxa de absorção não é considerada clinicamente relevante.

colestiramina: a administração concomitante de colestiramina reduziu a AUC38 média da ezetimiba total (ezetimiba + glicuronídeo de ezetimiba) em aproximadamente 55%. A redução adicional do LDL6-C pelo acréscimo da ezetimiba à colestiramina pode ser minimizada por essa interação.

ciclosporina: em um estudo que envolveu oito pacientes submetidos a transplante renal52, com clearance de creatinina55 >50 mL/min e que estavam recebendo dose estável de ciclosporina, uma única dose de 10 mg de ezetimiba resultou em aumento de 3,4 vezes (variação de 2,3 a 7,9 vezes) da AUC38 média da ezetimiba total em comparação com uma população de controle sadia de outro estudo (n= 17). Em um estudo diferente, um paciente submetido a transplante renal52 com insuficiência renal51 grave (clearance de creatinina55 de 13,2 mL/min/1,73 m2) que estava recebendo diversos medicamentos, inclusive ciclosporina, apresentou exposição 12 vezes maior à ezetimiba total em comparação com os controles de comparação. Em um estudo cruzado de dois períodos, a administração diária de 20 mg de ezetimiba durante 8 dias com uma única dose de 100 mg de ciclosporina no 7º dia a 20 indivíduos saudáveis resultou em aumento de 15%, em média, na AUC38 da ciclosporina (variação de 10% de redução a 51% de aumento) em comparação a uma dose única de 100 mg de ciclosporina isoladamente (veja o item 5. Advertências e precauções).

fibratos: a segurança e a eficácia da ezetimiba coadministrada com fenofibrato foram avaliadas em um estudo clínico (veja item 9. Reações adversas e 2. Resultados de eficácia, coadministração com fenofibrato); a coadministração da ezetimiba com outros fibratos não foi estudada. Os fibratos podem aumentar a excreção biliar de colesterol5, levando à colelitíase39. Em um estudo pré-clínico conduzido em cães, a ezetimiba aumentou as concentrações de colesterol5 na vesícula biliar40. Embora a importância desse achado pré-clínico seja desconhecida no caso do uso em humanos, a coadministração de Coledue com fibratos (exceto fenofibrato) não é recomendada até que o uso em pacientes seja estudado.

fenofibratos: em um estudo farmacocinético, a administração concomitante do fenofibrato aumentou a concentração total da ezetimiba em aproximadamente 1,5 vez. Esse aumento não é considerado clinicamente significativo.

genfibrozila: em um estudo farmacocinético, a administração concomitante de genfibrozila aumentou a concentração total de ezetimiba em aproximadamente 1,7 vez. Esse aumento não é considerado clinicamente significativo. Não há dados clínicos disponíveis.

Estatinas: não foram observadas interações farmacocinéticas clinicamente importantes quando a ezetimiba foi coadministrada com atorvastatina, sinvastatina, pravastatina, lovastatina, fluvastatina ou rosuvastatina.

Anticoagulantes41: a administração concomitante de ezetimiba (10 mg em dose única diária) não apresentou efeito significativo sobre a biodisponibilidade da varfarina e sobre o tempo de protrombina12 em um estudo que incluiu doze adultos saudáveis do sexo masculino. Houve relatos pós-comercialização de Razão Normalizada Internacional (INR) aumentada em pacientes para os quais Coledue foi adicionado à varfarina ou à fluindiona. A maioria desses pacientes também estava recebendo outros medicamentos (veja o item 5. Advertências e precauções).

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Conservar em temperatura ambiente (15–30°C). Proteger da umidade. Prazo de validade: 36 meses.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Coledue apresenta-se como comprimido branco a praticamente branco, circular, biconvexo, liso nas duas faces.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

O paciente deve estar sob dieta redutora de lípides adequada e deve continuá-la durante o tratamento com Coledue.

A dose recomendada de Coledue é de 10 mg uma vez ao dia, isoladamente ou em associação com uma estatina ou com o fenofibrato.

Coledue pode ser administrado em qualquer horário do dia, independentemente do horário de ingestão de alimentos.

Dosagens especiais

Uso em idosos: não é necessário ajuste posológico para pacientes14 idosos (veja item 5. Advertências e precauções, Idosos).

Uso pediátrico: Crianças e adolescentes acima de 6 anos

Não é necessário ajuste posológico (veja o item 5. Advertências e precauções, Uso pediátrico).

Uso em crianças: Crianças com menos de 6 anos

O tratamento com ezetimiba não é recomendado para crianças com menos de 6 anos.

Uso na insuficiência hepática37: não é necessário ajuste posológico para pacientes14 com insuficiência hepática37 leve (escore de Child-Pugh de 5 a 6). O tratamento com a ezetimiba não é recomendado para pacientes14 com insuficiência hepática37 moderada (escore de Child-Pugh de 7 a 9) ou grave (escore de Child-Pugh >9) (veja o item 5. Advertências e precauções, insuficiência hepática37).

Uso na insuficiência renal51: não é necessário ajuste posológico para pacientes14 com disfunção renal52 (veja item 5. Advertências e precauções, Insuficiência Renal51).

Coadministração com sequestrantes de ácidos biliares: Coledue deve ser administrado no mínimo duas horas antes ou no mínimo quatro horas depois da administração de sequestrantes de ácidos biliares.

REAÇÕES ADVERSAS

Estudos clínicos com até 112 semanas de duração, nos quais a ezetimiba 10 mg/dia foi administrada isoladamente (n = 2.396), com uma estatina (n = 11.308) ou com fenofibrato (n = 185), demonstraram que ezetimiba foi bem tolerada de modo geral, as reações adversas foram usualmente leves e temporárias, a incidência35 global das reações adversas relatadas com o uso da ezetimiba foi semelhante àquela relatada com o placebo11 e a taxa de descontinuação por reações adversas foi comparável entre ezetimiba e o placebo11.

A seguir, as reações adversas comuns (?1/100, <1/10) ou incomuns (?1/1.000, <1/100) relacionadas à medicação, relatadas por pacientes que utilizavam ezetimiba isoladamente (n = 2.396) e com incidência35 maior que o placebo11 (n = 1.159), ou em pacientes que utilizavam a ezetimiba com uma estatina (n= 11.308) e com incidência35 maior que a estatina isolada (n = 9.361).

A ezetimiba administrada isoladamente

Investigações:

  • Incomuns: aumento de ALT e/ou AST; aumento de CPK no sangue56; aumento de gama-glutamiltransferase; teste anormal de função hepática24.

Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino57:

  • Incomuns: tosse.

Distúrbios gastrintestinais:

  • Comuns: dor abdominal; diarreia58; flatulência.
  • Incomuns: dispepsia59; doença do refluxo gastroesofágico60; náusea61.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo62:

  • Incomuns: artralgia63; espasmos64 musculares; dor no pescoço65.

Distúrbios metabólicos e nutricionais:

  • Incomuns: diminuição do apetite.

Distúrbios vasculares66:

  • Incomuns: fogacho; hipertensão67.

Distúrbios gerais e condições no local de aplicação:

  • Comuns: fadiga68.
  • Incomuns: dor torácica; dor.

Coledue coadministrado com uma estatina

Investigações:

  • Comuns: aumento de ALT e/ou AST.

Distúrbios do sistema nervoso69:

  • Comuns: cefaleia70.
  • Incomuns: parestesia71.

Distúrbios gastrintestinais:

  • Incomuns: boca72 seca; gastrite73.

Distúrbios da pele e tecido subcutâneo74:

  • Incomuns: prurido75; erupção76 cutânea77; urticária78.

Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo62:

  • Comuns: mialgia79.
  • Incomuns: lombalgia80; fraqueza muscular; dor nas extremidades.

Distúrbios gerais e condições no local de aplicação:

  • Incomuns: astenia81; edema82 periférico.

Coledue coadministrado com fenofibrato

Distúrbios gastrintestinais:

  • Comuns: dor abdominal.

Em um estudo clínico multicêntrico, duplo-cego, controlado com placebo11 e que incluiu pacientes com hiperlipidemia9 mista, 625 pacientes foram tratados por até 12 semanas e 576 por até 1 ano. Esse estudo não foi delineado para comparar grupos de tratamento quanto a eventos infrequentes. As taxas de incidência35 (IC 95%) para elevações clinicamente importantes (>3 X LSN, consecutivas) das transaminases séricas foram de 4,5% (1,9, 8,8) e 2,7% (1,2, 5,4) para monoterapia com fenofibrato e ezetimiba coadministrada com fenofibrato, respectivamente, ajustado para exposição ao tratamento. As taxas de incidência35 correspondentes para colecistectomia foram de 0,6% (0,0, 3,1) e 1,7% (0,6, 4,0) para monoterapia com fenofibrato e ezetimiba coadministrada com fenofibrato, respectivamente (veja o item “5. Advertências e precauções”). Não ocorreram elevações de CPK >10 vezes o LSN em nenhum dos grupos de tratamento desse estudo.

Pacientes pediátricos (6 a 17 anos)

Em um estudo envolvendo pacientes pediátricos (6 a 10 anos) com hipercolesterolemia3 familiar heterozigótica ou não-familiar (n = 138), o perfil de segurança e tolerabilidade do grupo tratado com ezetimiba foi similar ao de pacientes adultos tratados com ezetimiba (veja os itens 5. Advertências e precauções e 2. Resultados de eficácia, Estudos clínicos em pacientes pediátricos (6 a 17 anos)).

Em um estudo envolvendo pacientes adolescentes (10 a 17 anos) com hipercolesterolemia3 familiar heterozigótica (n = 248), o perfil de segurança e tolerabilidade do grupo de ezetimiba coadministrado com sinvastatina foi similar ao de pacientes adultos coadministrados com ezetimiba e sinvastatina (veja os itens 5. Advertências e precauções e 2. Resultados de eficácia, Estudos clínicos em pacientes pediátricos (6 a 17 anos)).

Valores laboratoriais

Em estudos clínicos controlados nos quais utilizou-se monoterapia, a incidência35 de aumento clinicamente importante das transaminases séricas (ALT e/ou AST ?3x LSN, consecutivas) foi semelhante entre a ezetimiba (0,5%) e placebo11 (0,3%). Em estudos nos quais utilizou-se coadministração, a incidência35 foi de 1,3% para pacientes14 que receberam ezetimiba em combinação com uma estatina e de 0,4% para pacientes14 que receberam estatina isoladamente. Esses aumentos em geral foram assintomáticos, não associados à colestase83 e retornaram aos valores do período basal após a descontinuação do tratamento ou mediante tratamento contínuo (veja item 5. Advertências e precauções).

Aumentos clinicamente importantes de CPK (?10x LSN) em pacientes que receberam a ezetimiba isoladamente ou coadministrados com uma estatina foram semelhantes aos observados com o placebo11 ou com uma estatina administrada isoladamente, respectivamente.

Experiência pós-comercialização

Após a comercialização foram relatadas as seguintes reações adversas, independentemente da determinação de causalidade:

  • Distúrbios do sangue56 e sistema linfático84: trombocitopenia85.
  • Distúrbios do sistema nervoso69: tontura86; parestesia71. Distúrbios gastrintestinais: pancreatite87; constipação88. Distúrbios da pele e tecido subcutâneo74: eritema multiforme89.
  • Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo62: mialgia79; miopatia33/rabdomiólise34.
  • Distúrbios gerais e condições no local de aplicação: astenia81.
  • Distúrbios do sistema imunológico90: reações de hipersensibilidade, incluindo anafilaxia91, angioedema92, erupções cutâneas93 e urticária78.
  • Distúrbios hepatobiliares94: hepatite95; colelitíase39; colecistite96.
  • Distúrbios psiquiátricos: depressão.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE

Em estudos clínicos, a administração de 50 mg/dia de ezetimiba a 15 indivíduos sadios durante até 14 dias, 40 mg/dia a 18 pacientes com hipercolesterolemia3 primária por até 56 dias e 40 mg/dia a 27 pacientes com sitosterolemia homozigótica10 durante 26 semanas foi, em geral, bem tolerada. Foram relatados poucos casos de superdosagem com a ezetimiba, dos quais a maioria não foi associada a reações adversas. As reações adversas relatadas não foram graves. No caso de superdosagem deverão ser instituídas medidas sintomáticas e de suporte.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS


VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
 

Registro M.S. nº 1.7817.0882
Farm. Responsável: Luciana Lopes da Costa - CRF-GO nº 2.757

Registrado por:
Cosmed Indústria de Cosméticos e Medicamentos S.A.
Rua Bonnard (Green Valley I), nº 980 – Bloco 12, Nível 3, Sala A - Alphaville Empresarial - Barueri SP- CEP 06465-134 - C.N.P.J.: 61.082.426/0002-07 – Indústria Brasileira

Fabricado por:
Althaia S.A Indústria Farmacêutica
Av. Engº Heitor A. Eiras Garcia, 2756 - Jd. Maria Luiza - São Paulo - SP - CEP: 05564-000


SAC 0800 97 99 900

Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).

Complementos

1 Lactose: Tipo de glicídio que possui ligação glicosídica. É o açúcar encontrado no leite e seus derivados. A lactose é formada por dois carboidratos menores, chamados monossacarídeos, a glicose e a galactose, sendo, portanto, um dissacarídeo.
2 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
3 Hipercolesterolemia: Aumento dos níveis de colesterol do sangue. Está associada a uma maior predisposição ao desenvolvimento de aterosclerose.
4 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
5 Colesterol: Tipo de gordura produzida pelo fígado e encontrada no sangue, músculos, fígado e outros tecidos. O colesterol é usado pelo corpo para a produção de hormônios esteróides (testosterona, estrógeno, cortisol e progesterona). O excesso de colesterol pode causar depósito de gordura nos vasos sangüíneos. Seus componentes são: HDL-Colesterol: tem efeito protetor para as artérias, é considerado o bom colesterol. LDL-Colesterol: relacionado às doenças cardiovasculares, é o mau colesterol. VLDL-Colesterol: representa os triglicérides (um quinto destes).
6 LDL: Lipoproteína de baixa densidade, encarregada de transportar colesterol através do sangue. Devido à sua tendência em depositar o colesterol nas paredes arteriais e a produzir aterosclerose, tem sido denominada “mau colesterol“.
7 Triglicérides: A principal maneira de armazenar os lipídeos no tecido adiposo é sob a forma de triglicérides. São também os tipos de lipídeos mais abundantes na alimentação. Podem ser definidos como compostos formados pela união de três ácidos graxos com glicerol. Os triglicérides sólidos em temperatura ambiente são conhecidos como gorduras, enquanto os líquidos são os óleos. As gorduras geralmente possuem uma alta proporção de ácidos graxos saturados de cadeia longa, já os óleos normalmente contêm mais ácidos graxos insaturados de cadeia curta.
8 HDL: Abreviatura utilizada para denominar um tipo de proteína encarregada de transportar o colesterol sanguíneo, que se relaciona com menor risco cardiovascular. Também é conhecido como “Bom Colesterol”. Seus valores normais são de 35-50mg/dl.
9 Hiperlipidemia: Condição em que os níveis de gorduras e colesterol estão mais altos que o normal.
10 Homozigótica: Referente a homozigoto. Homozigoto é quando os alelos de um ou mais genes são idênticos. Alelos são genes que ocupam os mesmos loci (locais) nos cromossomos.
11 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
12 Protrombina: Proteína plasmática inativa, é a precursora da trombina e essencial para a coagulação sanguínea.
13 Mg/dL: Miligramas por decilitro, unidade de medida que mostra a concentração de uma substância em uma quantidade específica de fluido.
14 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
15 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
16 Menarca: Refere-se à ocorrência da primeira menstruação.
17 Morbidade: Morbidade ou morbilidade é a taxa de portadores de determinada doença em relação à população total estudada, em determinado local e em determinado momento.
18 Mortalidade: A taxa de mortalidade ou coeficiente de mortalidade é um dado demográfico do número de óbitos, geralmente para cada mil habitantes em uma dada região, em um determinado período de tempo.
19 Estudo duplo-cego: Denominamos um estudo clínico “duplo cego” quando tanto voluntários quanto pesquisadores desconhecem a qual grupo de tratamento do estudo os voluntários foram designados. Denominamos um estudo clínico de “simples cego” quando apenas os voluntários desconhecem o grupo ao qual pertencem no estudo.
20 Diagnóstico: Determinação de uma doença a partir dos seus sinais e sintomas.
21 Enterócitos: Células de absorção que revestem a MUCOSA INTESTINAL. São CÉLULAS EPITELIAIS diferenciadas com MICROVILOSIDADES apicais direcionadas para o lúmen intestinal. Os enterócitos são mais abundantes no INTESTINO DELGADO do que no INTESTINO GROSSO. Suas microvilosidades aumentam a área da superfície luminal da célula de 14 a 40 vezes.
22 Intestino delgado: O intestino delgado é constituído por três partes: duodeno, jejuno e íleo. A partir do intestino delgado, o bolo alimentar é transformado em um líquido pastoso chamado quimo. Com os movimentos desta porção do intestino e com a ação dos sucos pancreático e intestinal, o quimo é transformado em quilo, que é o produto final da digestão. Depois do alimento estar transformado em quilo, os produtos úteis para o nosso organismo são absorvidos pelas vilosidades intestinais, passando para os vasos sanguíneos.
23 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
24 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
25 Aterosclerose: Tipo de arteriosclerose caracterizado pela formação de placas de ateroma sobre a parede das artérias.
26 Injeção: Infiltração de medicação ou nutrientes líquidos no corpo através de uma agulha e seringa.
27 Gordura: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Os alimentos que fornecem gordura são: manteiga, margarina, óleos, nozes, carnes vermelhas, peixes, frango e alguns derivados do leite. O excesso de calorias é estocado no organismo na forma de gordura, fornecendo uma reserva de energia ao organismo.
28 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
29 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
30 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
31 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
32 Enzimas hepáticas: São duas categorias principais de enzimas hepáticas. A primeira inclui as enzimas transaminasas alaninoaminotransferase (ALT ou TGP) e a aspartato aminotransferase (AST ou TOG). Estas são enzimas indicadoras do dano às células hepáticas. A segunda categoria inclui certas enzimas hepáticas como a fosfatase alcalina (FA) e a gamaglutamiltranspeptidase (GGT) as quais indicam obstrução do sistema biliar, quer seja no fígado ou nos canais maiores da bile que se encontram fora deste órgão.
33 Miopatia: Qualquer afecção das fibras musculares, especialmente dos músculos esqueléticos.
34 Rabdomiólise: Síndrome caracterizada por destruição muscular, com liberação de conteúdo intracelular na circulação sanguínea. Atualmente, a rabdomiólise é considerada quando há dano secundário em algum órgão associado ao aumento das enzimas musculares. A gravidade da doença é variável, indo de casos de elevações assintomáticas de enzimas musculares até situações ameaçadoras à vida, com insuficiência renal aguda ou distúrbios hidroeletrolíticos. As causas da rabdomiólise podem ser classificadas em quatro grandes grupos: trauma ou lesão muscular direta, excesso de atividade muscular, defeitos enzimáticos hereditários ou outras condições clínicas.
35 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
36 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
37 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
38 AUC: A área sob a curva ROC (Receiver Operator Characteristic Curve ou Curva Característica de Operação do Receptor), também chamada de AUC, representa a acurácia ou performance global do teste, pois leva em consideração todos os valores de sensibilidade e especificidade para cada valor da variável do teste. Quanto maior o poder do teste em discriminar os indivíduos doentes e não doentes, mais a curva se aproxima do canto superior esquerdo, no ponto que representa a sensibilidade e 1-especificidade do melhor valor de corte. Quanto melhor o teste, mais a área sob a curva ROC se aproxima de 1.
39 Colelitíase: Formação de cálculos no interior da vesícula biliar.
40 Vesícula Biliar: Reservatório para armazenar secreção da BILE. Através do DUCTO CÍSTICO, a vesícula libera para o DUODENO ácidos biliares em alta concentração (e de maneira controlada), que degradam os lipídeos da dieta.
41 Anticoagulantes: Substâncias ou medicamentos que evitam a coagulação, especialmente do sangue.
42 Anticoagulante: Substância ou medicamento que evita a coagulação, especialmente do sangue.
43 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
44 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.
45 Efeitos colaterais: 1. Ação não esperada de um medicamento. Ou seja, significa a ação sobre alguma parte do organismo diferente daquela que precisa ser tratada pelo medicamento. 2. Possível reação que pode ocorrer durante o uso do medicamento, podendo ser benéfica ou maléfica.
46 Feto: Filhote por nascer de um mamífero vivíparo no período pós-embrionário, depois que as principais estruturas foram delineadas. Em humanos, do filhote por nascer vai do final da oitava semana após a CONCEPÇÃO até o NASCIMENTO, diferente do EMBRIÃO DE MAMÍFERO prematuro.
47 Teratogênicos: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.
48 Malformações: 1. Defeito na forma ou na formação; anomalia, aberração, deformação. 2. Em patologia, é vício de conformação de uma parte do corpo, de origem congênita ou hereditária, geralmente curável por cirurgia. Ela é diferente da deformação (que é adquirida) e da monstruosidade (que é incurável).
49 Nutrizes: Mulheres que amamentam; amas de leite; que alimentam.
50 Lactente: Que ou aquele que mama, bebê. Inclui o período neonatal e se estende até 1 ano de idade (12 meses).
51 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
52 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
53 Glipizida: Medicamento de uso oral para tratamento do diabetes tipo 2. Estimula a secreção de insulina ligando-se a um receptor específico na célula beta do pâncreas que determina fechamento dos canais de potássio (K+) dependentes de ATP (adenosina-trifosfato), resultando em despolarização da célula. Pertence à classe das sulfoniluréias.
54 Antiácidos: É uma substância que neutraliza o excesso de ácido, contrariando o seu efeito. É uma base que aumenta os valores de pH de uma solução ácida.
55 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
56 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
57 Mediastino: Região anatômica do tórax onde se localizam diversas estruturas, dentre elas o coração.
58 Diarréia: Aumento do volume, freqüência ou quantidade de líquido nas evacuações.Deve ser a manifestação mais freqüente de alteração da absorção ou transporte intestinal de substâncias, alterações estas que em geral são devidas a uma infecção bacteriana ou viral, a toxinas alimentares, etc.
59 Dispepsia: Dor ou mal-estar localizado no abdome superior. O mal-estar pode caracterizar-se por saciedade precoce, sensação de plenitude, distensão ou náuseas. A dispepsia pode ser intermitente ou contínua, podendo estar relacionada com os alimentos.
60 Refluxo gastroesofágico: Presença de conteúdo ácido proveniente do estômago na luz esofágica. Como o dito órgão não está adaptado fisiologicamente para suportar a acidez do suco gástrico, pode ser produzida inflamação de sua mucosa (esofagite).
61 Náusea: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc.
62 Tecido conjuntivo: Tecido que sustenta e conecta outros tecidos. Consiste de CÉLULAS DO TECIDO CONJUNTIVO inseridas em uma grande quantidade de MATRIZ EXTRACELULAR.
63 Artralgia: Dor em uma articulação.
64 Espasmos: 1. Contrações involuntárias, não ritmadas, de um ou vários músculos, podendo ocorrer isolada ou continuamente, sendo dolorosas ou não. 2. Qualquer contração muscular anormal. 3. Sentido figurado: arrebatamento, exaltação, espanto.
65 Pescoço:
66 Vasculares: Relativo aos vasos sanguíneos do organismo.
67 Hipertensão: Condição presente quando o sangue flui através dos vasos com força maior que a normal. Também chamada de pressão alta. Hipertensão pode causar esforço cardíaco, dano aos vasos sangüíneos e aumento do risco de um ataque cardíaco, derrame ou acidente vascular cerebral, além de problemas renais e morte.
68 Fadiga: 1. Sensação de enfraquecimento resultante de esforço físico. 2. Trabalho cansativo. 3. Redução gradual da resistência de um material ou da sensibilidade de um equipamento devido ao uso continuado.
69 Sistema nervoso: O sistema nervoso é dividido em sistema nervoso central (SNC) e o sistema nervoso periférico (SNP). O SNC é formado pelo encéfalo e pela medula espinhal e a porção periférica está constituída pelos nervos cranianos e espinhais, pelos gânglios e pelas terminações nervosas.
70 Cefaleia: Sinônimo de dor de cabeça. Este termo engloba todas as dores de cabeça existentes, ou seja, enxaqueca ou migrânea, cefaleia ou dor de cabeça tensional, cefaleia cervicogênica, cefaleia em pontada, cefaleia secundária a sinusite, etc... são tipos dentro do grupo das cefaleias ou dores de cabeça. A cefaleia tipo tensional é a mais comum (acomete 78% da população), seguida da enxaqueca ou migrânea (16% da população).
71 Parestesia: Sensação cutânea subjetiva (ex.: frio, calor, formigamento, pressão, etc.) vivenciada espontaneamente na ausência de estimulação.
72 Boca: Cavidade oral ovalada (localizada no ápice do trato digestivo) composta de duas partes
73 Gastrite: Inflamação aguda ou crônica da mucosa do estômago. Manifesta-se por dor na região superior do abdome, acidez, ardor, náuseas, vômitos, etc. Pode ser produzida por infecções, consumo de medicamentos (aspirina), estresse, etc.
74 Pele e Tecido Subcutâneo: Revestimento externo do corpo composto por PELE, seus acessórios (CABELO, UNHAS, GLÂNDULAS SEBÁCEAS e GLÂNDULAS SUDORÍPARAS) e seus ductos.
75 Prurido: 1.    Na dermatologia, o prurido significa uma sensação incômoda na pele ou nas mucosas que leva a coçar, devido à liberação pelo organismo de substâncias químicas, como a histamina, que irritam algum nervo periférico. 2.    Comichão, coceira. 3.    No sentido figurado, prurido é um estado de hesitação ou dor na consciência; escrúpulo, preocupação, pudor. Também pode significar um forte desejo, impaciência, inquietação.
76 Erupção: 1. Ato, processo ou efeito de irromper. 2. Aumento rápido do brilho de uma estrela ou de pequena região da atmosfera solar. 3. Aparecimento de lesões de natureza inflamatória ou infecciosa, geralmente múltiplas, na pele e mucosas, provocadas por vírus, bactérias, intoxicações, etc. 4. Emissão de materiais magmáticos por um vulcão (lava, cinzas etc.).
77 Cutânea: Que diz respeito à pele, à cútis.
78 Urticária: Reação alérgica manifestada na pele como elevações pruriginosas, acompanhadas de vermelhidão da mesma. Pode afetar uma parte ou a totalidade da pele. Em geral é autolimitada e cede em pouco tempo, podendo apresentar períodos de melhora e piora ao longo de vários dias.
79 Mialgia: Dor que se origina nos músculos. Pode acompanhar outros sintomas como queda no estado geral, febre e dor de cabeça nas doenças infecciosas. Também pode estar associada a diferentes doenças imunológicas.
80 Lombalgia: Dor produzida na região posterior inferior do tórax. As pessoas com lombalgia podem apresentar contraturas musculares, distensões dos ligamentos da coluna, hérnias de disco, etc. É um distúrbio benigno que pode desaparecer com uso de antiinflamatórios e repouso.
81 Astenia: Sensação de fraqueza, sem perda real da capacidade muscular.
82 Edema: 1. Inchaço causado pelo excesso de fluidos no organismo. 2. Acúmulo anormal de líquido nos tecidos do organismo, especialmente no tecido conjuntivo.
83 Colestase: Retardamento ou interrupção do fluxo nos canais biliares.
84 Sistema Linfático: Um sistema de órgãos e tecidos que processa e transporta células imunes e LINFA.
85 Trombocitopenia: É a redução do número de plaquetas no sangue. Contrário de trombocitose. Quando a quantidade de plaquetas no sangue é inferior a 150.000/mm³, diz-se que o indivíduo apresenta trombocitopenia (ou plaquetopenia). As pessoas com trombocitopenia apresentam tendência de sofrer hemorragias.
86 Tontura: O indivíduo tem a sensação de desequilíbrio, de instabilidade, de pisar no vazio, de que vai cair.
87 Pancreatite: Inflamação do pâncreas. A pancreatite aguda pode ser produzida por cálculos biliares, alcoolismo, drogas, etc. Pode ser uma doença grave e fatal. Os primeiros sintomas consistem em dor abdominal, vômitos e distensão abdominal.
88 Constipação: Retardo ou dificuldade nas defecações, suficiente para causar desconforto significativo para a pessoa. Pode significar que as fezes são duras, difíceis de serem expelidas ou infreqüentes (evacuações inferiores a três vezes por semana), ou ainda a sensação de esvaziamento retal incompleto, após as defecações.
89 Eritema multiforme: Condição aguda, auto-limitada, caracterizada pelo início abrupto de pápulas vermelhas fixas simétricas, algumas evoluindo em lesões em forma de “alvo”. A lesão alvo são zonas concêntricas de alterações de coloração com a área central púrpura ou escura e a externa vermelha. Elas irão desenvolver vesícula ou crosta na zona central após vários dias. Vinte porcento de todos os casos ocorrem na infância.O eritema multiforme geralmente é precipitado pelo vírus do herpes simples, Mycoplasma pneumoniae ou histoplasmose.
90 Sistema imunológico: Sistema de defesa do organismo contra infecções e outros ataques de micro-organismos que enfraquecem o nosso corpo.
91 Anafilaxia: É um tipo de reação alérgica sistêmica aguda. Esta reação ocorre quando a pessoa foi sensibilizada (ou seja, quando o sistema imune foi condicionado a reconhecer uma substância como uma ameaça ao organismo). Na segunda exposição ou nas exposições subseqüentes, ocorre uma reação alérgica. Essa reação é repentina, grave e abrange o corpo todo. O sistema imune libera anticorpos. Os tecidos liberam histamina e outras substâncias. Esse mecanismo causa contrações musculares, constrição das vias respiratórias, dificuldade respiratória, dor abdominal, cãimbras, vômitos e diarréia. A histamina leva à dilatação dos vasos sangüíneos (que abaixa a pressão sangüínea) e o vazamento de líquidos da corrente sangüínea para os tecidos (que reduzem o volume de sangue) o que provoca o choque. Ocorrem com freqüência a urticária e o angioedema - este angioedema pode resultar na obstrução das vias respiratórias. Uma anafilaxia prolongada pode causar arritmia cardíaca.
92 Angioedema: Caracteriza-se por áreas circunscritas de edema indolor e não-pruriginoso decorrente de aumento da permeabilidade vascular. Os locais mais acometidos são a cabeça e o pescoço, incluindo os lábios, assoalho da boca, língua e laringe, mas o edema pode acometer qualquer parte do corpo. Nos casos mais avançados, o angioedema pode causar obstrução das vias aéreas. A complicação mais grave é o inchaço na garganta (edema de glote).
93 Cutâneas: Que dizem respeito à pele, à cútis.
94 Hepatobiliares: Diz-se do que se refere ao fígado e às vias biliares.
95 Hepatite: Inflamação do fígado, caracterizada por coloração amarela da pele e mucosas (icterícia), dor na região superior direita do abdome, cansaço generalizado, aumento do tamanho do fígado, etc. Pode ser produzida por múltiplas causas como infecções virais, toxicidade por drogas, doenças imunológicas, etc.
96 Colecistite: Inflamação aguda da vesícula biliar. Os sintomas mais freqüentes são febre, dor na região abdominal superior direita (hipocôndrio direito), náuseas, vômitos, etc. Seu tratamento é cirúrgico.

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