ONGLYZA

ONGLYZA

Saxagliptina

COMPRIMIDOS REVESTIDOS

Apresentações da Onglyza

2,5 mg de saxagliptina: 28 comprimidos revestidos

5 mg de saxagliptina: 14 e 28 comprimidos revestidos

USO ORAL

USO ADULTO

Composição da Onglyza

Excipientes q.s.p. .................................................................................................1 comprimido

Excipientes: lactose¹ monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, álcool polivinílico, polietilenoglicol, dióxido de titânio, talco e óxidos de ferro.

Cada comprimido revestido de ONGLYZA de 5 mg contém 5,58 mg de cloridrato de saxagliptina (anidra) equivalente a 5 mg de saxagliptina.

Excipientes q.s.p. .................................................................................................1 comprimido

Excipientes: lactose¹ monoidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, estearato de magnésio, álcool polivinílico, polietilenoglicol, dióxido de titânio, talco e óxidos de ferro.

Informações ao Paciente da Onglyza

ONGLYZA:

• Reduz as concentrações de açúcar⁶ no sangue⁴ quando as mesmas estão altas, especialmente após as refeições. ONGLYZA também reduz as concentrações de açúcar⁶ no sangue⁴ entre as refeições;

• Promove o aumento de secreção de insulina⁸ pelo organismo após as refeições;

• Modera a produção de açúcar⁶ pelo fígado⁹ após as refeições. É improvável que ONGLYZA diminua a concentração de açúcar⁶ a um nível perigoso, ao ponto de causar hipoglicemia¹⁰, uma vez que não tem ação quando o nível de açúcar⁶ no sangue⁴ está baixo.

2- Por que este medicamento foi indicado?

Monoterapia e Terapia combinada¹¹:

ONGLYZA é indicado para melhorar o controle de açúcar⁶ no sangue⁴ de pacientes adultos com diabetes tipo 2⁷ quando utilizado em associação com dieta e exercício.

ONGLYZA não deve ser utilizado para o tratamento de pacientes com diabetes tipo 1¹² ou para o tratamento da cetoacidose diabética¹³ (condição mais grave, em que há nível elevado e perigoso de certos ácidos, conhecidos como cetonas, no sangue⁴ ou urina¹⁴).

3- Quando não devo usar este medicamento?

ONGLYZA não deve ser utilizado para tratamento de:

• Pessoas com diabetes tipo 1¹²;

• Pessoas com histórico ou risco de cetoacidose diabética¹³ (condição mais grave, em que há nível elevado e perigoso de certos ácidos, conhecidos como cetonas, no sangue⁴ ou urina¹⁴);

• Pessoas que tiveram reação alérgica¹⁵ (hipersensibilidade) grave a ONGLYZA ou outro medicamento semelhante, usado para controlar os níveis de açúcar⁶ no sangue⁴.

Contraindicações da Onglyza

ONGLYZA não deve ser usado por pessoas que tiveram reação alérgica¹⁵ (hipersensibilidade) grave a ONGLYZA ou outro medicamento semelhante, usado para controlar os níveis de açúcar⁶ no sangue⁴. Os sintomas¹⁷ de reação alérgica¹⁵ grave podem incluir:

• Erupções cutâneas¹⁸ (irritação na pele¹⁹);

• Aumento de manchas vermelhas na pele¹⁹ (urticária²⁰);

• Inchaço²¹ na face²², lábios, língua²³, e garganta²⁴, podendo causar dificuldade em respirar ou engolir.

Precauções e Advertências da Onglyza

Havendo quaisquer dos sintomas¹⁷ de reação alérgica¹⁵ grave descritos anteriormente (vide “Contraindicações”), você deve suspender o tratamento com ONGLYZA e contatar seu médico imediatamente.

Uso em pacientes com deficiência nos rins²⁷

Para pacientes¹⁶ com deficiência moderada ou grave nos rins²⁷ ou com deficiência nos rins²⁷ em estágio terminal e que realizam hemodiálise²⁸ é necessário adequar a dose única diária deste medicamento, para isso é recomendado que seja realizado um exame para avaliar a função dos rins²⁷ antes e durante o tratamento com ONGLYZA.

Gravidez²⁹ e Lactação³⁰

Informe ao seu médico se você está grávida, ou pretende engravidar. Não se sabe se o uso de ONGLYZA afeta o desenvolvimento do bebê. Se você está grávida converse com o seu médico sobre a melhor maneira de controlar o açúcar⁶ no sangue⁴ enquanto estiver grávida.

Se você estiver amamentando ou planeja amamentar, informe ao seu médico, pois ONGLYZA pode passar para o bebê através do leite. Converse com o seu médico sobre a melhor maneira de alimentar seu bebê, caso esteja fazendo uso de ONGLYZA.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez²⁹.

Informe o seu médico caso esteja amamentando.

Uso Pediátrico

A segurança e a eficácia de ONGLYZA em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso em idosos

Pacientes idosos normalmente apresentam diminuição na função dos rins²⁷, portanto deve-se ter cuidado na seleção da dose em pacientes idosos baseados na função dos rins²⁷.

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foi realizado nenhum estudo para verificar a capacidade de dirigir e de operar máquinas.

Entretanto, deve-se levar em conta que pode ocorrer tontura³¹ com o uso de ONGLYZA.

Interações Medicamentosas

Informe ao seu médico se estiver fazendo uso de algum outro medicamento, incluindo medicamentos isentos de prescrição, vitaminas, fitoterápicos, suplementos; mantenha uma lista para mostrar ao seu médico ou a outro profissional de saúde³².

ONGLYZA pode afetar a forma como outros medicamentos agem, e outros medicamentos podem afetar a ação de ONGLYZA. Contate o médico se você for iniciar ou parar alguns certos tipos de medicamentos, como antibióticos, ou medicamentos que tratam fungos ou HIV³³/AIDS, pois a sua dose de ONGLYZA talvez precise ser alterada.

Achados Laboratoriais

Ocorreu uma diminuição na contagem de linfócitos (células³⁴ brancas, diretamente ligadas com o sistema de defesa do corpo humano³⁵). A diminuição da quantidade de linfócitos não foi associada com outros problemas importantes. A relevância clínica dessa diminuição na contagem de dessas células³⁴ brancas em relação ao placebo³⁶ é desconhecida.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento.

Não use medicamento sem o conhecimento de seu médico. Pode ser perigoso para sua saúde³².

4- Como devo usar este medicamento?

O comprimido revestido de ONGLYZA 5 mg é rosa, biconvexo e arredondado.

O comprimido revestido de ONGLYZA 2,5 mg é amarelo a amarelo claro, biconvexo e arredondado.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado. Você deve ingerir os comprimidos sem mastigar com auxílio de um pouco de líquido. Os comprimidos podem ser ingeridos com ou sem alimentação.

Depois de aberto, ONGLYZA deve ser mantido em sua embalagem original, conservado em temperatura ambiente.

Posologia da Onglyza

Deficiência nos rins²⁷

Para pacientes¹⁶ com deficiência leve nos rins²⁷ não é necessário ajuste posológico para ONGLYZA.

Para pacientes¹⁶ com deficiência moderada ou grave nos rins²⁷ ou com deficiência em estágio terminal nos rins²⁷ e que realizam hemodiálise²⁸ a dose de ONGLYZA é de 2,5 mg em dose única diária. ONGLYZA deve ser administrado logo após a hemodiálise²⁸.

ONGLYZA não foi estudado em pacientes submetidos à diálise peritoneal³⁷.

Deficiência no fígado⁹

Não é necessário ajuste de dose de ONGLYZA para pacientes¹⁶ com deficiência no fígado⁹ seja essa deficiência leve, moderada ou grave.

Pacientes pediátricos

Não foram conduzidos estudos de eficácia e segurança com ONGLYZA em pacientes pediátricos.

Pacientes idosos

Não é necessário ajuste de dose para ONGLYZA baseados na idade. Pacientes idosos, normalmente, apresentam diminuição na função dos rins²⁷, portanto deve-se ter cuidado na seleção da dose em pacientes idosos baseados na função dos rins²⁷.

Fortes inibidores da enzima² CYP3A4/5

A dose recomendada de ONGLYZA é de 2,5 mg em dose única diária quando co-administrada com fortes inibidores do citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5) (por exemplo, cetoconazol, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina).

Conduta necessária caso haja esquecimento de administração de uma dose

Caso você esqueça de tomar os comprimidos de saxagliptina, tome assim que se lembrar. Se você lembrar de tomar a dose esquecida apenas perto do horário da proxima dose, tome apenas a dose seguinte, no horário habitual. Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo, a não ser se o seu médico orientar você a fazer isso. Converse com o médico caso você tenha alguma dúvida a respeito da dose esquecida.

Você deve seguir a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Você não deve interromper o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Não use o medicamento com o prazo de validade vencido. Antes de usar observe o aspecto do medicamento.

5- Quais os males este medicamento pode causar?

Os efeitos adversos mais comuns com o uso de ONGLYZA incluem:

  - Infecção²⁶ do trato respiratório superior

  - Infecção²⁶ do trato urinário³⁸

  - Dor de cabeça³⁹

Diminuição de açúcar⁶ no sangue⁴ (hipoglicemia¹⁰) pode agravar-se em pessoas que estejam fazendo outro tratamento para diabetes⁴⁰, tais como uso de sulfoniluréias⁴¹. Informe seu médico se estiver tomando outros medicamentos para diabetes⁴⁰. Se você tiver sintomas¹⁷ de baixo açúcar⁶ no sangue⁴, você deve verificar o seu nível de açúcar⁶ no sangue⁴ e se estiver baixo procurar tratamento entrando em contato com o seu médico. Os sintomas¹⁷ de hipoglicemia¹⁰ incluem: agitação, sudorese⁴², batimento cardíaco rápido, mudança na visão⁴³, fome, dor de cabeça³⁹, mudança no humor.

Inchaço²¹ ou retenção de líquidos nas mãos⁴⁴, pés ou tornozelos (edema⁴⁵ periférico) pode agravar- se em pessoas que também estiverem fazendo uso de tiazolidinediona para tratar a diabetes⁴⁰.

Se você não souber se faz uso deste tipo de medicação, pergunte ao seu médico.

As reações alérgicas (de hipersensibilidade), tais como erupções cutâneas¹⁸, urticária²⁰ e inchaço²¹ da face²², lábios e garganta²⁴ podem ocorrer. Se tiver estes sintomas¹⁷, pare de tomar ONGLYZA e contate seu médico imediatamente.

Informe ao seu médico sobre a ocorrência de qualquer efeito indesejado persistente. Para maiores informações entre em contato com o médico.

Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista o aparecimento de reações indesejáveis.

Atenção: este é um medicamento novo e, embora as pesquisas tenham indicado eficácia e segurança aceitáveis para comercialização, efeitos indesejáveis e não conhecidos podem ocorrer. Neste caso, informe ao seu médico.

6- O que fazer se alguém usar uma grande quantidade deste medicamento de uma só vez?

Se você acredita que ingeriu uma quantidade muito grande de ONGLYZA entre em contato com seu médico ou Centro de Toxicologia mais próximo.

7- Onde e como devo guardar este medicamento?

ONGLYZA deve ser mantido em sua embalagem original, conservado em temperatura ambiente (15º - 30ºC).

Todo medicamento deve ser mantido em sua embalagem original até o momento do uso.

Todo medicamento deve ser mantido fora do alcance das crianças.

Informações Técnicas Aos Profissionais de Saúde³² da Onglyza

Características Farmacológicas da Onglyza

A saxagliptina monoidratada é um pó cristalino⁴⁶ branco a amarelo claro ou marrom claro, não higroscópico. É pouco solúvel em água à temperatura de 24ºC ± 3ºC, altamente solúvel em acetato de etila e solúvel em metanol, etanol, álcool isopropílico, acetonitrila, acetona e polietilenoglicol 400 (PEG 400).

 - MECANISMO DE AÇÃO:

Concentrações aumentadas dos hormônios incretina como os peptídeos-1 semelhantes ao glucagon⁴⁷ (GLP-1) e os e o polipeptídeos insulinotrópicos dependentes de glicose³ (GIP) são liberados pelo intestino na corrente sanguínea em resposta a uma refeição. Esses hormônios causam a liberação de insulina⁸ das células pancreáticas beta⁴⁸ de modo glicose³-dependente, mas são inativados pelas enzimas DPP-4 dentro de minutos. Além disso, o GLP-1 também diminui a secreção de glucagon⁴⁷ pelas células³⁴ pancreáticas alfa reduzindo a produção hepática⁴⁹ de glicose³. Em pacientes com diabetes tipo 2⁷, as concentrações de GLP-1 são reduzidas, mas a resposta da insulina⁸ ao GLP-1 é preservada. A saxagliptina é um competitivo inibidor da DPP4 que diminui a inativação dos hormônios incretina, aumentando suas concentrações na circulação⁵⁰ sanguínea e reduzindo as concentrações de glicose³ em jejum e pós-prandial de modo glicose³-dependente em pacientes com diabetes mellitus⁵¹ tipo II.

Farmacodinâmica da Onglyza

O tratamento com saxagliptina 5 mg e metformina⁵² de liberação prolongada administrados uma vez ao dia com a refeição da noite por 4 semanas promoveu reduções significativas na concentração média de glicose³ durante o intervalo de 24 horas (definido como área sob a curva de glicose³ ao longo de 24 horas dividido por 24 horas), quando comparado com o placebo³⁶ + metformina⁵² de liberação prolongada (redução média corrigida por placebo³⁶ de -16,8 mg/dL⁵³, p = 0,0001), com melhorias consistentes nos valores de glicemia⁵⁴ medidos ao longo do intervalo posológico de 24 horas (Figuras 1 e 2). Reduções significativas na glicose³ pós-prandial de 2 horas e média de glicemia de jejum⁵⁵ de 2 dias foram observadas (redução média corrigida por placebo³⁶ de -35,4 mg/dL⁵³, p = 0,0010 e – 15,3 mg/dL⁵³, p = 0,0002, respectivamente).

Eletrofisiologia cardíaca

Em um ensaio randomizado⁵⁶, duplo=cego, placebo³⁶ controlado, cruzado de 4 braços, com comparador de ativo usando movifloxacino em 40 indivíduos saudáveis ONGLYZA não foi associado com prolongamento clinicamente significativo do intervalo QTc ou frequência cardíaca em doses de até 40 mg (8 vezes a máxima dose recomendada para humanos – MDRH).

Farmacocinética da Onglyza

Nenhum acúmulo apreciável foi observado da saxagliptina e de seu metabólito⁵⁷ ativo com repetidas doses únicas diárias em qualquer nível de dose. Nenhuma dependência de dose e de tempo foi observada na depuração da saxagliptina e de seu metabólito⁵⁷ ativo durante 14 dias administrando doses diárias de saxagliptina que variaram entre 2,5 mg e 400 mg.

Absorção

O tempo médio para a concentração máxima (Tmax) após a administração de uma dose de 5 mg uma vez ao dia foi de 2 horas para saxagliptina e 4 horas para o seu metabolito⁵⁷ ativo. A administração com uma refeição rica em gorduras resultou em um aumento de Tmax da saxagliptina por aproximadamente 20 minutos em relação ao jejum. Houve um aumento de 27% na AUC⁵⁸ da saxagliptina quando administrada com uma refeição, em comparação com condições de jejum. ONGLYZA pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

A ligação às protéinas plasmáticas in vitro da saxagliptina e do seu metabólito⁵⁷ ativo no soro⁵⁹ humano está abaixo dos níveis mensuráveis. Por isso, não é esperado que se altere a disposição da saxagliptina com mudanças nos níveis de proteínas⁶⁰ sanguíneas em vários estados da doença (por exemplo, insuficiência renal⁶¹ ou hepática⁴⁹).

Metabolismo⁶²

O metabolismo⁶² da saxagliptina é mediado, principalmente, pelo citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5). O metabólito⁵⁷ ativo da saxagliptina também é inibidor da DPP4, que tem a metade da potênciada saxagliptina. Portanto, fortes inibidores e indutores da CYP3A4/5 alterarão a farmacocinética da saxagliptina e de seu metabólito⁵⁷ ativo.

Excreção

A saxagliptina é eliminada por ambas as vias: renal⁶³ e hepática⁴⁹. Após uma dose única de 50 mg de 14C-saxagliptina, 24%, 36% e 75% da dose de saxagliptina foi excretada na urina¹⁴, e seu metabólito⁵⁷ ativo, e radioatividade total, respectivamente. A média da depuração renal⁶³ da saxagliptina (~230 mL/min) foi maior do que a taxa média estimada de filtração glomerular (~120 mL/min), sugerindo alguma excreção renal⁶³ ativa. Um total de 22% da radioatividade administrada foi recuperada nas fezes que representam a fração da dose da saxagliptina excretada na bile⁶⁴ e/ou do fármaco⁶⁵ não absorvido no trato gastrointestinal. Após uma dose oral única de ONGLYZA 5 mg a indivíduos saudáveis, a meia-vida plasmática média terminal (t1/2) para saxagliptina e seu metabólito⁵⁷ ativo foi de 2,5 e 3,1 horas, respectivamente.

Populações especiais

Insuficiência Renal⁶¹

Em um estudo de dose única, de caráter aberto foi conduzido para avaliar a farmacocinética da saxagliptina (10 mg/dose) em indivíduos portadores de vários níveis de insuficiência renal⁶¹ crônica (N=8 por grupo) comparados com indivíduos com função renal⁶³ normal. O estudo incluiu pacientes com insuficiência renal⁶¹ classificada conforme o clearance de creatinina⁶⁶: leve (>50 a ≤80 mL/min), moderado (30 a ≤50 mL/min), e grave (<30 mL/min), assim como pacientes com insuficiência renal⁶¹ terminal em hemodiálise²⁸. O clearance de creatinina⁶⁶ foi estimado da creatinina⁶⁶ sérica baseada na fórmula Cockcroft-Gault:

O nível de comprometimento renal⁶³ não afetou os valores de Cmax de saxagliptina ou de seu metabólito⁵⁷ ativo. Em indivíduos com insuficiência renal⁶¹ leve o valor de AUC⁵⁸ de saxagliptina e de seu metabólito⁵⁷ ativo ficou entre 20% e 70% maior, respectivamente, do que os valores de AUC⁵⁸ em indivíduos com função renal⁶³ normal. Como o aumento dessa magnitude não demonstrou relevância clínica não é necessário realizar ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal⁶¹ leve. Em indivíduos com insuficiência renal⁶¹ moderada ou grave, os valores de AUC⁵⁸ de saxagliptina e de seu metabólito⁵⁷ ativo foram entre 2,1- e 4,5-vezes maior, respectivamente, que os valores AUC⁵⁸ em pacientes com função renal⁶³ normal. A dose recomendada é de 2,5 mg em pacientes com insuficiência renal⁶¹ moderada ou grave, assim como em indivíduos com insuficiência renal⁶¹ terminal que requeiram hemodiálise²⁸. A saxagliptina é removida pela hemodiálise²⁸.

Insuficiência hepática⁶⁷

Em indivíduos com insuficiência hepática⁶⁷ (classificados por Child-Pugh em classes A, B e C), os valores médios de Cmax e AUC⁵⁸ de saxagliptina foram de até 8% a 77% maiores, respectivamente, quando comparados a controles sadios após administração única de 10 mg de saxagliptina. Os valores de Cmax e AUC⁵⁸ correspondentes de seu metabólito⁵⁷ ativo foram de 59% a 33% menores, respectivamente, quando comparados ao grupo controle de voluntários sadios. Essas diferenças não foram consideradas clinicamente significativas. Não é necessário realizar ajuste de dose em pacientes com insuficiência hepática⁶⁷.

Índice de massa corporal⁶⁸

Nenhum ajuste de dose é recomendado baseado no índice de massa corporal⁶⁸ (IMC⁶⁹). IMC⁶⁹ não foi identificado como variável significativa no clearance aparente da saxagliptina ou do seu metabólito⁵⁷ ativo em uma análise farmacocinética populacional.

Idosos

Não há recomendação de ajuste de dose baseado apenas na idade. Indivíduos idosos (65 – 80 anos) obtiveram valores geométricos 23% e 59% maiores de Cmax e AUC⁵⁸ médias, respectivamente, para saxagliptina do que em indivíduos jovens (18-40 anos). As diferenças observadas na farmacocinética do metabólito⁵⁷ ativo da saxagliptina entre indivíduos idosos e jovens normalmente refletiu as diferenças ocorridas na farmacocinética da saxagliptina. A diferença entre a farmacocinética da saxagliptina e de seu metabólito⁵⁷ ativo em indivíduos jovens e idosos provavelmente acontece graças a fatores múltiplos incluindo declínio na função renal⁶³ e na capacidade metabólica conforme aumenta a idade. A idade não foi identificada como uma variante significativa no clearance aparente da saxagliptina ou do seu metabólito⁵⁷ ativo em uma análise farmacocinética populacional.

Pediatria

Estudos caracterizando a farmacocinética de saxagliptina em pacientes pediátricos não foram realizados.

Sexo

Não há recomendação de ajuste de dose baseado no sexo do paciente. Não foi observada diferença significativa na farmacocinética da saxagliptina entre homens e mulheres.

Comparadas aos homens, as mulheres obtiveram valores de exposição 25% maiores ao metabólito⁵⁷ ativo da saxagliptina do que os homens, mas é improvável que essa diferença possua relevância clínica. O sexo do paciente não foi identificado como uma variante significativa no clearance da saxagliptina ou do seu metabólito⁵⁷ ativo em uma análise farmacocinética populacional.

Raça e etnicidade

Não há recomendação de ajuste de dose baseado na raça do paciente. Em uma análise de modelo experimental comparou-se a farmacocinética da saxagliptina e de seu metabólito⁵⁷ ativo em 309 indivíduos brancos e 105 indivíduos de outra raça que não a branca (consistindo em um grupo de 6 raças). Não foi observada diferença significativa na farmacocinética da saxagliptina entre as duas populações.

Carcinogênese, Mutagênese e Problemas de Fertilidade da Onglyza

A saxagliptina não demonstrou-se clastogênica ou mutagênica com ou sem ativação metabólica em um ensaio bacterial Ames in vitro, um ensaio citogenético in vitro em linfócitos humanos primários, um ensaio oral in vivo em micronúcleos em ratos, um estudo in vivo oral de reparo de DNA em ratos, e um estudo oral in vivo/in vitro citogenético em linfócitos de sangue⁴ periférico de ratos. A saxagliptina não foi mutagênica ou clastogênica baseado nestes estudos combinados. O principal metabólito⁵⁷ não foi mutagênico em um ensaio in vitro de bacterial de Ames.

Em estudos de fertilidade em ratos, os machos foram tratados com doses orais de alimentação forçada por 2 semanas antes do acasalamento, durante o acasalamento e até o término agendado (aproximadamente o total de quatro semanas) e as fêmeas foram tratadas com doses orais de alimentação forçada para 2 semanas antes do acasalamento pelo 7º dia da gestação. Nenhum efeito adverso na fertilidade foi observado à exposição de aproximadamente 603 (machos) e 776 (fêmeas) vezes a dose recomendada para humanos. A uma dose de toxicidade⁷⁰ materna mais alta, obervou-se reabsorção fetal aumentada (aproximadamente 2069 e 6138 vezes a dose máxima recomendada para humanos). Efeitos adicionais no ciclo relacionados à fertilidade, ovulação⁷¹, e implantação foram observados em aproximadamente 6138 vezes a dose máxima recomendada para humanos.

Toxicologia Animal da Onglyza

Correlações clínicas a lesões⁷⁶ de pele¹⁹ em macacos não foram observadas em estudos clínicos com a saxagliptina em humanos.

Resultados de Eficácia da Onglyza

Um total de 4148 pacientes com diabetes⁴⁰ do tipo 2 foram randomizados, em seis estudos duplo-cego conduzidos para avaliar a segurança e a eficácia glicêmica de ONGLYZA. Um total de 3021 indivíduos desses estudos foi tratado com ONGLYZA. Nestes estudos, a média de idade dos pacientes foi de 54 anos, e 71% dos pacientes eram brancos, 16% eram asiáticos, 4% eram negros, e 9% eram de outros grupos raciais. Um adicional de 423 pacientes, incluindo 315 que receberam ONGLYZA, participaram de um estudo placebo³⁶ controlado, variando a dose de 6 a 12 semanas de duração.

Nestes seis estudos duplo-cego, ONGLYZA foi avaliado em doses de 2,5 mg e 5 mg uma vez por dia. Em três desses estudos também foi avaliada a dose única de 10 mg ao dia. A dose diária de 10 mg de saxagliptina não forneceu maior eficácia do que a dose diária de 5 mg. O tratamento com ONGLYZA produziu em todas as doses clinicamente relevantes melhorias estatisticamente significativas na hemoglobina⁷⁸ A1c⁷⁹ (A1C⁷⁹), na glicemia de jejum⁵⁵ do plasma⁸⁰ (FPG), e na glicemia pós-prandial⁸¹ (PPG), 2 horas PPG que seguem o teste de tolerância glicemia⁵⁴ oral (OGTT), comparadas ao grupo controle.

Reduções em A1C⁷⁹ foram observadas através dos subgrupos que incluíram o gênero, a idade, a raça e o índice de massa corporal⁶⁸ (IMC⁶⁹) inicial.

ONGLYZA não está associado a grandes alterações no peso ou índice de lipídeos no plasma⁸⁰ no jejum quando comparados ao placebo³⁶.

ONGLYZA foi avaliado em dois estudos adicionais em pacientes com diabetes⁴⁰: um estudo ativo-controlado comparando terapia com ONGLYZA adjuvante à glipizida⁸² em 858 pacientes inadequadamente controlados com metformina⁵² isolada, e um estudo placebo³⁶-controlado comparando ONGLYZA a placebo³⁶ em 170 pacientes com diabetes tipo 2⁷ e insuficiência renal⁶¹ moderada ou grave, ou doença renal⁶³ em estágio terminal (ESRD).

Monoterapia

Um total de 766 pacientes virgens de tratamento do diabetes tipo 2⁷ inadequadamente controlados com dieta e exercícios (A1C⁷⁹ ≥7% a ≤10%) participaram de dois estudos duplocego, controlados com placebo³⁶ de 24 semanas de duração para avaliar a eficácia e a segurança da monoterapia com ONGLYZA.

No primeiro estudo, depois de um estudo único-cego de 2 semanas, de dieta, exercício e um período inicial com placebo³⁶, os 401 pacientes foram randomizados para os grupos de ONGLYZA 2,5 mg, 5 mg ou 10 mg ou placebo³⁶. Os pacientes que não conseguiram cumprir metas glicêmicas específicas durante o estudo foram tratados com a terapia de resgate com metformina⁵², adicionada ao grupo placebo³⁶ ou ao grupo ONGLYZA. A eficácia foi avaliada na última medição antes da terapia de resgate para os pacientes que precisaram desta. A titulação de dose de ONGLYZA não foi permitida neste estudo.

O tratamento com ONGLYZA 2,5 mg e 5 mg por dia, proporcionou melhorias significativas na A1C⁷⁹, FPG, e PPG em comparação com o placebo³⁶ (Tabela 1). A proporção de pacientes que descontinuaram o tratamento por falta de controle glicêmico ou que receberam terapia de resgate para obter a glicemia⁵⁴ pré-especificada foi 16% no grupo ONGLYZA 2,5 mg, 20% no grupo ONGLYZA, 5 mg e 26% no grupo placebo³⁶.

Um segundo estudo de 24 semanas de monoterapia foi realizado para avaliar uma escala de regimes posológicos de ONGLYZA. Os pacientes virgens de tratamento com diabetes⁴⁰ inadequadamente controlada (≥ 7% ≤10% de A1C⁷⁹) submeteram-se a um estudo único-cego de 2 semanas, de dieta e exercícios em um período inicial com placebo³⁶. Um total de 365 pacientes foram randomizados para receber as dosagens de 2,5 mg todas as manhãs, 5 mg todas as manhãs, 2,5 mg todas as manhãs com possibilidade de titulação de dose para 5 mg todas as manhãs, 5 mg todas as noites ou placebo³⁶. Pacientes que não obtiveram a glicemia⁵⁴ desejada foram tratados com terapia de metformina⁵² de resgate adicionados ao placebo³⁶ ou ONGLYZA, o número de pacientes randomizados por grupo de tratamento variou de 71 a 74.

O tratamento com ONGLYZA 5 mg a cada manhã ou 5 mg a cada noite forneceu melhorias significativas em A1C⁷⁹ contra o placebo³⁶ (redução média placebo³⁶-corrigida de - 0.4% e -0.3%, respectivamente). O tratamento com ONGLYZA 2,5 mg a cada manhã também forneceu melhorias significativas em A1C⁷⁹ contra o placebo³⁶ (redução média placebo³⁶-corrigida de - 0.4%).

Terapia em combinação

Terapia combinada¹¹ em adição a metformina⁵²

Um total de 743 pacientes com diabetes tipo 2⁷ participaram de estudo randomizado⁸³, duplocego, placebo³⁶-controlado, de duração de 24 semanas, para avaliar a eficácia e segurança de ONGLYZA em combinação com metformina⁵² em pacientes com controle glicêmico inadequado (A1C⁷⁹ ≥7% e ≤10%) com metformina⁵² sozinha. Foi exigido que os pacientes estivessem utilizando uma dose estável de metformina⁵² (1500 mg para 2550 mg diariamente) durante, pelo menos, 8 semanas, para então serem adicionados a este estudo.

Pacientes que obedeceram aos critérios de elegibilidade foram incluídos em um período únicocego, de duas-semanas, com dieta e exercício, e início com placebo³⁶ durante o qual os pacientes receberam metformina⁵² na dose de pré-estudo deles, até 2500 mg diariamente. Após o período inicial, os pacientes elegíveis foram randomizados a 2,5 mg, 5 mg, ou 10 mg de ONGLYZA ou placebo³⁶, em adição à dose atual de metformina⁵² aberta. Pacientes que não obtiveram a glicemia⁵⁴ desejada durante o estudo foram tratados com pioglitazona como terapia de resgate, adicionadasàs medições do estudo. Titulações de dose de ONGLYZA e de metformina⁵² não foram permitidas neste estudo.

Em combinação com a metformina⁵², ONGLYZA 2,5 mg e 5 mg promoveu melhoras significativas em A1C⁷⁹, FPG, e PPG comparados com o grupo placebo³⁶ mais metformina⁵² (Tabela 2). Alterações médias desde o início para A1C⁷⁹ ao longo do tempo e na avaliação são mostrados na Figura 1. A proporção de pacientes que interromperam o tratamento por falta de controle glicêmico, ou que foram resgatadas para atender os critérios glicêmicos pré-especificados foi de 15% para a dose de ONGLYZA 2,5 mg adicionada à metformina⁵², 13% para o grupo de ONGLYZA 5 mg adicionada à metformina⁵², e 27% no grupo placebo³⁶ adicionada à metformina⁵².

Um total de 565 pacientes com diabetes tipo 2⁷ participaram deste estudo randomizado⁸³, duplocego, placebo³⁶-controlado de duração de 24 semanas, para avaliar a eficácia e segurança de ONGLYZA em combinação com uma tiazolidinediona (TZD) em pacientes com controle glicêmico inadequado (A1C⁷⁹ ≥7% a ≤10.5%) com TZD sozinha. Foi exigido que os pacientes estivessem fazendo uso de uma dose estável de pioglitazona (30 mg-45 mg uma vez ao dia) ou rosiglitazona (4 mg uma vez ao dia ou 8 mg ou uma vez ao dia ou em duas doses divididas de 4 mg) durante pelo menos 12 semanas para, então serem incluídos neste estudo.

Pacientes que obedeceram aos critérios de elegibilidade foram incluídos em um período únicocego, de duas-semanas, com dieta e exercício e início com placebo³⁶, durante o qual os pacientes receberam TZD na dose de pré-estudo deles. Após o período inicial, os pacientes elegíveis foram randomizados a 2,5 mg, 5 mg de ONGLYZA ou placebo³⁶, em adição à dose atual de TZD. Pacientes que não obtiveram a glicemia⁵⁴ desejada durante o estudo foram tratados com metformina⁵² como terapia de resgate, adicionados ao placebo³⁶ ou ONGLYZA mais TZD. Titulações de dose de ONGLYZA e de TZD não foram permitidas neste estudo. Uma mudança no regime terapêutico de TZD de rosiglitazona para pioglitazona com doses terapêuticas equivalentes e especificadas foram permitidas à discrição do investigador caso o mesmo acreditasse ser clinicamente apropriado.

Em combinação com TZD, ONGLYZA 2,5 mg e 5 mg promoveu melhorias significativas em A1C⁷⁹, FPG, e PPG comparados com o grupo placebo³⁶ mais TZD (Tabela 3). A proporção de pacientes que descontinuaram por falta de controle glicêmico ou que receberam tratamento de resgate para atingir os critérios de glicemia⁵⁴ pré-especificados foi de 10% para o grupo de ONGLYZA 2,5 mg mais TZD, 6% para o grupo de ONGLYZA 5 mg mais TZD e de 10% para o grupo placebo³⁶ mais TZD.

Terapia combinada¹¹ em adição a glibenclamida

Um total de 768 pacientes com diabetes tipo 2⁷ participaram deste estudo randomizado⁸³, duplocego, placebo³⁶-controlado de duração de 24 semanas, para avaliar a eficácia e segurança de ONGLYZA em combinação com uma sulfoniluréia (SU) em pacientes com controle glicêmico inadequado (A1C⁷⁹ ≥7,5% a ≤10%) com a dose submáxima de SU sozinha. Foi exigido que os pacientes estivessem fazendo uso de uma dose de SU por dois meses ou mais para, então serem incluídos neste estudo. Neste estudo, uma combinação em dose fixa de ONGLYZA e uma dose intermediária de SU foi comparada à titulação com uma maior dose de SU.

Pacientes que obedeceram aos critérios de elegibilidade foram incluídos em um período únicocego, de quatro-semanas, de dieta e exercício, e início com placebo³⁶ durante o qual os pacientes receberam glibenclamida 7,5 mg uma vez ao dia. Após o período inicial, os pacientes elegíveis com A1C⁷⁹ ≥7% a ≤10% foram randomizados a 2,5 mg ou 5 mg de ONGLYZA mais 7,5 mg de glibenclamida ou placebo³⁶ mais 10 mg de dose total diária de glibenclamida. Pacientes que receberam placebo³⁶ foram elegíveispara receberem glibenclamida em titulação de aumento de dose até uma dose diária total de 15 mg. Titulações de aumento de glibenclamida não foram permitidas para pacientes¹⁶ que receberam ONGLYZA 2,5 mg ou 5 mg. A diminuição de dose de glibenclamida foi permitida em qualquer grupo de tratamento durante o período de 24 semanas do estudo caso houvesse hipoglicemia¹⁰, conforme julgado pelo investigador. Aproximadamente 92% dos pacientes do grupo placebo³⁶ mais glibenclamida tiveram a dose titulada para uma dose total diária de 15 mg durante as primeiras 4 semanas do período de estudo. Pacientes que não obtiveram as metas de glicemia⁵⁴ específicas foram tratados com metformina⁵² de resgate, e adicionados à medicação do estudo já em andamento. A titulação de dose de ONGLYZA não foi permitida durante o estudo.

Em combinação com a glibenclamida, ONGLYZA 2,5 mg e 5 mg promoveram melhorias significativas em A1C⁷⁹, FPG, e PPG comparados com o grupo placebo³⁶ mais glibenclamida titulada (Tabela 4). A proporção de pacientes que descontinuaram por falta de controle glicêmico ou que receberam tratamento de resgate para atingir os critérios de glicemia⁵⁴ pré-especificados foi de 18% no grupo de ONGLYZA 2,5 mg mais glibenclamida , 17% no grupo de ONGLYZA 5 mg mais glibenclamida e 30% no grupo placebo³⁶ mais glibenclamida.

Combinação com a metformina⁵² em pacientes virgens de tratamento

Um total de 1306 pacientes virgens de tratamento com diabetes tipo 2⁷ participaram deste estudo randomizado⁸³, duplo-cego, ativo-controlado de duração de 24 semanas, para avaliar a eficácia e segurança de ONGLYZA em combinação com metformina⁵² para o tratamento inicial de pacientes com controle glicêmico inadequado (A1C⁷⁹ ≥8% a ≤12%) com dieta e exercício apenas. Foi exigido que os pacientes fossem virgens de tratamento prévio para, então serem incluídos neste estudo.

Pacientes que obedeceram aos critérios de elegibilidade foram incluídos em um período únicocego, de uma semana, com dieta e exercício e início com placebo³⁶. Os pacientes foram randomizados um dos quatro braços de tratamento: ONGLYZA 5 mg + metformina⁵² 500 mg, saxagliptina 10 mg + metformina⁵² 500 mg, saxagliptina 10 mg + placebo³⁶ ou metformina⁵² 500 mg + placebo³⁶. ONGLYZA foi administrado uma vez ao dia. Nos 3 grupos de tratamento usando metformina⁵², a metformina⁵² foi titulada em aumentos de dose, incrementos de 500 mg por dia até alcançar uma dose máxima tolerável de 2000 mg por dia, baseado no FPG. Pacientes que não obtiveram as metas de glicemia⁵⁴ específicas foram tratados com pioglitazona de resgate como terapia adicional.

A coadministração de ONGLYZA 5 mg em combinação com a metformina⁵² promoveu melhorias significativas em A1C⁷⁹, FPG, e PPG comparados com o grupo de placebo³⁶ mais metformina⁵² (Tabela 5).

Terapia combinada¹¹ em adição a metformina⁵² versus terapia combinada¹¹ em adição de glipizida⁸² a metformina⁵²

Neste estudo ativo-controlado de 52 semanas, um total de 858 pacientes com diabetes tipo 2⁷ e controle glicêmico inadequado (A1C>6,5% e ≤10%) com metformina⁵² isolada foram ramdomizados em terapia duplo-cega combinada com ONGLYZA ou glipizida⁸². Pacientes foram requeridos a estar sob uso de dose estável de metformina⁵² (pelo menos 1500 mg ao dia) por pelo menos 8 semanas anteriores à inscrição.

Os pacientes que cumpriam o critério de elegibilidade foram submetidos a um período introdutório de 2 semanas, simples-cego, com placebo³⁶, dieta e exercício, durante o qual os pacientes receberam metformina⁵² (1500-3000 mg com base em suas doses pré-estudo). Após o período introdutório, os pacientes eleitos foram randomizados para 5 mg de ONGLYZA ou 5 mg de glipizida⁸² em adição à suas atuais doses abertas de metformina⁵². Pacientes no grupo de glipizida⁸² com metformina⁵² receberam titulação cega da dose de glipizida⁸² durante as primeiras 18 semanas do estudo até uma dose máxima de glipizida⁸² de 20 mg/dia. A titulação objetivou a meta de FPG < 110mg/mL ou a maior dose tolerada de glipizida⁸². Cinquenta por cento (50%) dos pacientes tratados com glipizida⁸² foram titulados até a dose de 20 mg/dia; 21% dos pacientes tratados com glipizida⁸² tiveram uma dose final de glipizida⁸² de 5 mg ou menos. A dose média diária final de glipizida⁸² foi 15 mg.

Após 52 semanas de tratamento, ONGLYZA e glipizida⁸² resultaram em reduções médias semelhantes do valor basal de A1C⁷⁹ quando adicionada à terapia com metformina⁵² (Tabela 6). Esta conclusão pode se limitar a pacientes com valores basais de A1C⁷⁹ comparáveis aos do estudo (91% dos pacientes tinham valores basais de A1C⁷⁹ < 9%).

De um peso corporal inicial médio de 89 kg, houve uma redução média estatisticamente significativa de 1,1 kg em pacientes tratados com ONGLYZA comparado a um ganho de peso médio de 1,1 kg em pacientes tratados com glipizida⁸² (p <0,0001).

Insuficiência Renal⁶¹

Um total de 170 pacientes participaram de um estudo de 12 semanas, randomizado⁵⁶, duplocego, controlado por placebo³⁶ conduzido para avaliar a eficácia e segurança de ONGLYZA 2,5 mg uma vez ao dia em comparação com placebo³⁶ em pacientes com diabetes tipo 2⁷ e insuficiência renal⁶¹ moderada (n=90) ou grave (n=41), ou doença renal⁶³ em estágio terminal  (n=39). Neste estudo, 98% dos pacientes estavam em uso de medicamentos antidiabéticos de fundo (75% faziam uso de insulina⁸ e 31% faziam uso de medicamentos antidiabéticos orais⁸⁴, a maioria sulfoniluréias⁴¹).

Após 12 semanas de tratamento, ONGLYZA 2,5 mg aumentou significativamente a A1C⁷⁹ comparado ao placebo³⁶ (Tabela 7). No subgrupo de pacientes com doença renal⁶³ em estágio terminal (ESRD), ONGLYZA e placebo³⁶ resultaram em reduções comparáveis em A1C⁷⁹ dos valores basais na semana 12. Este resultado é inconclusivo, pois o estudo não foi devidamente desenhado para demonstrar a eficácia em subgrupos específicos de insuficiência renal⁶¹.

Após 12 semanas de tratamento, a alteração média na glicose³ plasmática de jejum (FPG) foi de -12 mg/dL⁵³ com ONGLYZA 2,5 mg e -13 mg/dL⁵³ com placebo³⁶. Comparado com placebo³⁶, a alteração média na FPG com ONGLYZA foi de -12 mg/dL⁵³ no subgrupo de pacientes com insuficiência renal⁶¹ moderada, -4 mg/dL⁵³ no subgrupo de pacientes com insuficiência renal⁶¹ grave, e +44 mg/dL⁵³ no subgrupo de pacientes com doença renal⁶³ em estágio terminal. Estes resultados são inconclusivos, pois o estudo não foi devidamente desenhado para demonstrar a eficácia dentro de subgrupos específicos de insuficiência renal⁶¹.

Extenção de estudo de longo prazo controlado

Os pacientes que completaram o período inicial de 12 semanas do estudo, eram elegíveis a participar de uma extenção de longo prazo do estudo controlado, por 40 semanas. Pacientes que receberam saxagliptina no período inicial de 12 semanas de estudo mantiveram a mesma dose de saxagliptina na extensão de longo prazo. A maioria dos indivíduos (76%) em ambos os grupos de tratamento recebendo insulina⁸ ou outros medicamentos anti-hiperglicêmicos não teve nenhuma mudança na dose ou no tipo de medicação durante o período de tratamento de 52 semanas. Para os indivíduos que tiveram uma mudança significativa no tipo e dose de insulina⁸ (mais de ± 20%) ou antidiabéticos de uso oral (OAD), os dados de eficácia foram posteriormente excluídos da análise.

O tratamento com saxagliptina 2,5 mg proporcionou uma melhoria sustentada em A1C⁷⁹ versus placebo³⁶ (redução média do valor basal na 52ª semana, de -1,4% para o grupo de saxagliptina e -0,5% para o grupo do placebo³⁶).

O perfil de segurança da saxagliptina no período de tratamento a longo prazo foi consistente com o previamente observado na experiência clínica e o observado no período de tratamento de curta duração (12 semanas) deste estudo.

Indicações da Onglyza

ONGLYZA não deve ser utilizado para o tratamento de pacientes com diabetes tipo 1¹² ou para o tratamento da cetoacidose diabética¹³, pois pode não ser eficaz nesses casos.

Contraindicações da Onglyza

Modo de Usar e Cuidados de Conservação Depois de Aberto da Onglyza

Depois de aberto, ONGLYZA deve ser mantido em sua embalagem original, conservado em temperatura ambiente (15º - 30ºC).

Posologia da Onglyza

Insuficiência renal⁶¹

Para pacientes¹⁶ com insuficiência renal⁶¹ leve (clearance de creatinina⁶⁶ >50 mL/min), não é necessário ajuste posológico para ONGLYZA.

Para pacientes¹⁶ com insuficiência renal⁶¹ moderada ou grave ou com insuficiência renal⁶¹ terminal que requeiram hemodiálise²⁸ (clearance de creatinina⁶⁶ ≤50 mL/min), a posologia de ONGLYZA é de 2,5 mg em dose única diária. ONGLYZA deve ser administrado logo após a hemodiálise²⁸.

ONGLYZA não foi estudado em paciente submetidos a diálise peritoneal³⁷.

Como a dose é limitada a 2,5 mg baseada na função renal⁶³, é recomendado que seja realizado avaliação de função renal⁶³ prévia ao início do tratamento com ONGLYZA , e depois periodicamente. O clearance de creatinina⁶⁶ pode ser estimado a partir da creatinina⁶⁶ sérica utilizando-se a fórmula de Cockcroft-Gault ou a fórmula de modificação da dieta na doença renal⁶³. (Vide “Advertências e Precauções” – Uso em pacientes com insuficiência renal⁶¹).

Fortes inibidores da enzima² CYP3A4/5

A dose recomendada de ONGLYZA é de 2,5 mg em dose única diária quando co-administrada com fortes inibidores do citocromo P450 3A4/5 (CYP3A4/5) (por exemplo, cetoconazol, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina).

Insuficiência hepática⁶⁷

Não é necessário ajuste posológico de ONGLYZA para pacientes¹⁶ com insuficiência hepática⁶⁷ leve, moderada ou grave.

Pacientes pediátricos

A segurança e eficácia de ONGLYZA em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Pacientes geriátricos

Não é necessário ajuste posológico para ONGLYZA de acordo com a idade. Pacientes idosos, normalmente, apresentam decréscimo na função renal⁶³, portanto deve-se ter precaução na seleção da dose em pacientes idosos baseados na função renal⁶³ (Vide “Uso geriátrico”).

Conduta necessária caso haja esquecimento de administração

Caso o paciente esqueça de tomar uma dose, ele deverá tomá-la assim que possível, no entanto, se estiver próximo do horário da dose seguinte o paciente deverá esperar por este horário, respeitando sempre o intervalo determinado pela posologia. Nunca devem ser administradas duas doses ao mesmo tempo.

Advertências e Precauções da Onglyza

Reações de hipersensibilidade

Durante a experiência pós-comercialização, as seguintes reações adversas foram relatadas com o uso de saxagliptina: reações de hipersensibilidade graves, incluindo anafilaxia⁸⁵ e angioedema⁸⁶. Como estas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar a sua freqüência com confiança. Se houver suspeita de reação de hipersensibilidade grave à saxagliptina, deve-se descontinuar ONGLYZA, avaliar outras possíveis causas para o evento, e instituir tratamento alternativo para o diabetes⁴⁰ (vide “Contraindicações” e “Reações Adversas – Experiência pós comercialização”).

Gravidez²⁹ e Lactação³⁰

Não existem estudos adequados e bem controlados conduzidos em mulheres grávidas. Como os estudos realizados em animais nem sempre são preditivos para as repostas em humanos, ONGLYZA deve ser usado durante a gravidez²⁹ apenas se claramente necessário, assim como com outros antidiabéticos.

A saxagliptina não demonstrou-se teratogênica⁸⁷ em nenhuma dose testada quando administrada em ratas e coelhas grávidas durante o período da organogênese. Ossificação incompleta da pelvis, uma forma de atraso no desenvolvimento, ocorreu nas ratas a uma dose de 240 mg/kg, ou aproximadamente 1503 e 66 vezes a exposição humana à saxagliptina e à seu metabólito⁵⁷ principal, respectivamente, na dose máxima recomendada de 5 mg.Toxicidade⁷⁰ materna e redução no peso fetal foram observados em doses 7986 e 328 vezes a exposição humana à saxagliptina e à seu metabólito⁵⁷ principal, respectivamente. Variações menores no esqueleto⁸⁸ de coelhas ocorreram na dose tóxica materna de 200 mg/kg, ou aproximadamente 1432 e 992 vezes a exposição humana máxima recomendada à saxagliptina e à seu metabólito⁵⁷ ativo, respectivamente.

A coadministração de saxagliptina e metformina⁵² a ratas e coelhas durante o período de organogênese, não foi embrioletal nem teratogênica⁸⁷ em ambas as espécies quando testadas a doses gerando exposição sistêmica (AUC⁵⁸) de até 100 e 10 vezes a dose máxima diária recomendada a humanos (5 mg de saxagliptina e 2000 mg de metformina⁵²), respectivamente, em ratos; e 249 e 1,1 vez a dose máxima diária recomendada a humanos em coelhos. Em ratos, o desenvolvimento de toxicidade⁷⁰ menor se limitou à incidência⁸⁹ aumentada de costelas⁹⁰ onduladas; a toxicidade⁷⁰ associada à mãe se limitou à redução de peso de 11% a 17% ao longo do estudo e reduções ligadas ao consumo de alimento materno. Em coelhos, a coadministração foi pouco tolerada em um subgrupo de mães (12 a 30), resultando em morte, moribundez, ou aborto. Contudo, dentre as mães sobreviventes com ninhadas analisadas, a toxicidade⁷⁰ materna estava limitada a reduções marginais do peso corporal ao longo dos dias 21 a 29 do período gestacional; e o desenvolvimento de toxicidade⁷⁰ associada nestas ninhadas se limitou à redução de 7% do peso corpóreo fetal, e à baixa incidência⁸⁹ de atraso na ossificação do hióide fetal.

A administração de saxagliptina a ratas fêmeas desde o 6º dia de gestação até o 20º dia de amamentação⁹¹ resultou em decréscimo de peso em filhotes machos e fêmeas apenas em doses tóxicas maternas (exposição ≥ 1629 e 53 vezes a exposição humana à saxagliptina e a seu metabólito⁵⁷ ativo, respectivamente). Nenhuma toxicidade⁷⁰ funcional ou comportamental foi observada na ninhada de ratos que tiveram saxagliptina administrada a qualquer dose.

A saxagliptina atravessa a barreira placentária de ratas prenhas.

A saxagliptina é secretada no leite de ratas lactantes⁹² a uma proporção de aproximadamente 1:1 a razão da concentração da droga no plasma⁸⁰. Não se sabe se a saxagliptina é secretada no leite humano. Como muitos fármacos são secretados no leite humano recomenda-se precaução quando ONGLYZA for administrado em mulheres que estejam amamentando.

Categoria de risco: B – Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica.

Uso Pediátrico

A segurança e a eficácia de ONGLYZA em pacientes pediátricos não foram estabelecidas.

Uso Geriátrico

Nos 6 estudos duplo-cegos controlados de segurança e eficácia clínica de ONGLYZA , 634 (15,3%), dos 4148 pacientes randomizados tinham idade ≥ a 65 anos, e 59 (1.4%) pacientes tinham idade ≥ 75 anos. Nenhuma diferença em segurança e eficácia foi observada os indivíduos com idade maior ou igual a 65 anos ou entre pacientes mais jovens. Como esta experiência clínica não identificou diferenças entre as respostas de pacientes jovens e idosos, uma maior sensibilidade em alguns pacientes idosos não pode ser descartada. Parte da eliminação da saxagliptina e do seu metabólito⁵⁷ ativo é renal⁶³. Pacientes idosos, normalmente, apresentam decréscimo na função renal⁶³, portanto deve-se ter precaução na seleção da dose em pacientes idosos baseados na função renal⁶³ destes pacientes (Vide “Posologia” e “Farmacocinética – Populações especiais”)

Efeitos na capacidade de dirigir e operar máquinas

Não foi realizado nenhum estudo para verificar a capacidade de dirigir e de operar máquinas.

Entretanto, deve-se levar em conta que tontura³¹ pode ocorrer com o uso de ONGLYZA.

Alterações clinicamente significativas nos sinais vitais⁹³ não foram observadas em pacientes tratados com ONGLYZA.

Riscos Macrovasculares

Até o momento não há estudos clínicos que estabeleçam evidências conclusivas de redução dos riscos macrovasculares com ONGLYZA ou qualquer outra droga antidiabética.

Interações Medicamentosas

Avaliação in vitro de interações medicamentosas

O metabolismo⁶² da saxagliptina é principalmente mediado pela CYP3A4/5.

Em estudos in vitro, nem a saxagliptina nem seu metabólito⁵⁷ ativo inibiram as isoenzimas CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, ou 3A4, nem induziram as enzimas CYP1A2, 2B6, 2C9, ou 3A4. Sendo assim, não se espera que a saxagliptina altere o clearance metabólico de fármacos co-administrados que sejam metabolizados por essas enzimas. A saxagliptina é substrato da P-glicoproteína (Pgp), mas não é um inibidor, nem um indutor significativo da Pglicoproteína (Pgp).

Avaliação in vivo de interações medicamentosas

Potentes inibidores das enzimas CYP3A4/5

Cetoconazol aumentou significativamente a exposição de saxagliptina. Aumentos significativos e significantes nas concentrações plasmáticas de saxagliptina também ocorreram com outros potentes inibidores da CYP3A4/5 (por exemplo, atazanavir, claritromicina, indinavir, itraconazol, nefazodona, nelfinavir, ritonavir, saquinavir e telitromicina). A dose de ONGLYZA deve ser limitada a 2,5 mg, quando coadministrado com um potente inibidor da CYP3A4/5.

Reações Adversas da Onglyza

Monoterapia e terapia em combinação

Em dois estudos de monoterapia placebo³⁶-controlados de 24 semanas de duração, os pacientes foram tratados diariamente com ONGLYZA 2,5 mg, ONGLYZA 5 mg e placebo³⁶. Três estudos placebo³⁶-controlados, de terapia combinada¹¹ de 24 semanas também foram realizados, um com metformina⁵², um com tiazolidinediona (pioglitazona ou rosiglitazona), e um com glibenclamida. Nestes três estudos, os pacientes foram randomizados para receber ONGLYZA 2,5 mg ou 5 mg diariamente ou placebo³⁶ em adição à terapia. Um braço de tratamento com saxagliptina 10 mg foi incluído em um dos ensaios em monoterapia, e em combinação com metformina⁵².

Em uma análise pré-especificada dos dados da 24ª semana (indepententemente de resgate glicêmico) dois estudos de monoterapia e dos estudos de terapia combinada¹¹ com metformina⁵², TZD e glibenclamida, a incidência⁸⁹ total de eventos adversos nos pacientes tratados com o ONGLYZA 2,5 e 5 mg foi semelhante ao placebo³⁶ (72,0% e 72,2% contra 70,6%). A descontinuação da terapia devido a eventos adversos ocorreu 2,2%, 3,3% e 1,8%, dos pacientes recebendo ONGLYZA 2,5 mg, 5 mge placebo³⁶, respectivamente. Os eventos adversos mais comuns (relatados por pelo menos 2 pacientes tratados com ONGLYZA 2,5 mg ou pelo menos 2 pacientes tratados com ONGLYZA 5 mg) associados à interrupção da terapêutica⁹⁵ incluíram linfopenia (0,1% e 0,5% versus 0%, respectivamente), erupção⁹⁶ cutânea⁹⁷ (0,2% e 0,3% versus 0,3%), aumento da creatinina⁶⁶ sanguínea (0,3% e 0% versus 0%) e aumento da creatinina⁶⁶ fosfoquinase (0,1% e 0,2% versus 0%). As reações adversas nesta análise conjunta relatados (independentemente da avaliação do investigador da causalidade) em ≥ 5% dos pacientes tratados com ONGLYZA 5 mg, e mais frequentemente do que nos pacientes tratados com placebo³⁶ são apresentados na Tabela 10.

A tabela mostra dados de 24 semanas independentemente do resgate glicêmico. Nos pacientes tratados com ONGLYZA 2,5 mg, cefaléia⁹⁸ (6,5%) foi a única reação adversa relatada com uma taxa ≥ 5% e mais frequentemente do que nos pacientes tratados com placebo³⁶.

Nesta análise associada, as reações adversas que foram notificadas em ≥ 2% dos pacientes tratados com ONGLYZA 2,5 mg ou 5 mg e ≥ 1% mais freqüentemente comparado com o placebo³⁶ incluem as seguintes: sinusite⁹⁹ (2,9% e 2,6% contra 1,6%, respectivamente), dor abdominal (2,4% e 1,7% contra 0,5%), gastroenterite¹⁰⁰ (1,9% e 2,3% contra 0,9%) e vômitos¹⁰¹ (2,2% e 2,3% contra 1,3%).

No estudo de adição de TZD, a incidência⁸⁹ de edema⁴⁵ periférico foi maior para ONGLYZA 5 mg versus placebo³⁶ (8,1% e 4,3%, respectivamente). A incidência⁸⁹ de edema⁴⁵ periférico para ONGLYZA 2,5 mg foi de 3,1%. Nenhuma das reações adversas relatadas de edema⁴⁵ periférico resultou em descontinuação da droga no estudo. Taxas de edema⁴⁵ periférico para ONGLYZA 2,5 mg e ONGLYZA 5 mg versus placebo³⁶ foram de 3,6% e 2% versus 3%, administrado em monoterapia, 2,1% e 2,1% versus 2,2%, dado como terapia adjuvante à metformina⁵² e 2,4% e 1,2% versus 2,2%, dado como terapia adjuvante para glibenclamida.

A taxa de incidência⁸⁹ de fraturas foi de 1,0 e 0,6 por 100 pacientes-ano, respectivamente, para ONGLYZA (análise combinada de 2,5 mg, 5 mg e 10 mg) e placebo³⁶. A taxa de incidência⁸⁹ de eventos de fratura¹⁰² em pacientes que receberam ONGLYZA não aumentou ao longo do tempo.

Causalidade não foi estabelecida e estudos não-clínicos não demonstraram efeitos adversos da saxagliptina no osso.

Um evento de trombocitopenia¹⁰³, consistente com um diagnóstico¹⁰⁴ de púrpura¹⁰⁵ trombocitopênica idiopática¹⁰⁶, foi observado no programa clínico. A relação deste evento para ONGLYZA não é conhecido.

Uso em insuficiência renal⁶¹

ONGLYZA 2,5 mg foi comparado a placebo³⁶ em um estudo de 12 semanas feito em pacientes com diabetes tipo 2⁷ e insuficiência renal⁶¹ moderada ou grave, ou doença renal⁶³ em estágio terminal (ESRD). A incidência⁸⁹ de eventos adversos, incluindo eventos adversos graves, e descontinuações devidas a eventos adversos, foi similar entre ONGLYZA e placebo³⁶.

Reações adversas associadas com ONGLYZA coadministrada com metformina⁵² em pacientes virgens de tratamento para Diabetes Tipo 2⁷

A Tabela 7 mostra as reações adversas notificadas (independentemente da avaliação do investigador da causalidade) em ≥ 5% dos pacientes que participam em um estudo adicional de 24 semanas, ativo-controlado de ONGLYZA coadministrada com metformina⁵² no tratamento de pacientes virgens de tratamento.

Hipoglicemia¹⁰

As reações adversas de hipoglicemia¹⁰ foram baseadas em todos os relatos de hipoglicemia¹⁰, uma medição de glicose³ concorrente não era necessária. No estudo com adição de glibenclamida, a incidência⁸⁹ global de hipoglicemia¹⁰ relatada foi maior para ONGLYZA 2,5 mg e ONGLYZA 5 mg (13,3% e 14,6%) versus placebo³⁶ (10,1%). A incidência⁸⁹ de hipoglicemia¹⁰ confirmada neste estudo, definida como sintomas¹⁷ de hipoglicemia¹⁰ acompanhada por um valor de glicose³ no dedo ≤ 50 mg/dL⁵³, foi de 2,4% e 0,8% para ONGLYZA 2,5 mg e ONGLYZA 5 mg e 0,7% para o placebo³⁶. A incidência⁸⁹ de hipoglicemia¹⁰ relatada para ONGLYZA 2,5 mg e ONGLYZA 5 mg versus placebo³⁶ administrada como monoterapia foi de 4,0% e 5,6% versus 4,1%, respectivamente, 7,8% e 5,8% contra 5% dado como terapia adjuvante à metformina⁵² e 4,1% e 2,7% versus 3,8%, dado como terapia adjuvante para TZD. A incidência⁸⁹ de hipoglicemia¹⁰ relatada foi de 3,4% em pacientes sem tratamento prévio dado ONGLYZA 5 mg e metformina⁵² e 4,0% em pacientes que receberam apenas metformina⁵².

No estudo ativamente controlado, comparando terapia adjuvante com ONGLYZA 5 mg a glipizida⁸² em pacientes inadequadamente controlados com metformina⁵² isolada, a incidência⁸⁹ de hipoglicemia¹⁰ relatada foi 3% (19 eventos em 13 pacientes) com ONGLYZA versus 36,3% (750 eventos em 156 pacientes) com glipizida⁸². Hipoglicemia¹⁰ sintomática¹⁰⁷ confirmada (acompanhada por glicose sanguínea¹⁰⁸ em ponta do dedo <50 mg/dL⁵³) não foi relatada em nenhum dos pacientes tratados com ONGLYZA e foi relatada em 35 pacientes tratados com glipizida⁸² (8,1%) (p<0,0001).

Durante as 12 semanas de tratamento nos pacientes com insuficiência renal⁶¹ moderada ou grave ou ESDR, a incidência⁸⁹ total de hipoglicemia¹⁰ reportada foi 20% entre os pacientes tratados com ONGLYZA 2,5 mg e 22% entre os pacientes tratados com placebo³⁶. Quatro pacientes tratados com ONGLYZA (4,7%) e três pacientes tratados com placebo³⁶ (3,5%) relataram ao menos um episódio de hipoglicemia¹⁰ sintomática¹⁰⁷ confirmada (acompanhada por glicose sanguínea¹⁰⁸ em ponta do dedo <50 mg/dL⁵³).

Reações de hipersensibilidade

Eventos relacionados à hipersensibilidade, tais como urticária²⁰ e edema⁴⁵ facial, na análise conjunta dos 5 estudos até à semana 24, foram relatados em 1,5%, 1,5% e 0,4% dos pacientes que receberam ONGLYZA 2,5 mg, ONGLYZA 5 mg e placebo³⁶, respectivamente.

Nenhum desses eventos em pacientes que receberam ONGLYZA necessitou de internação ou foi relatado como risco de vida por parte dos investigadores. Um paciente tratado com saxagliptina nesta análise conjunta interrompeu o tratamento devido à urticária²⁰ generalizada e edema⁴⁵ facial.

Infecções¹⁰⁹

Na base de dados para saxagliptina do estudo clínico não-cego, controlado, até o momento houve 6 relatos (0,12%) de tuberculose¹¹⁰ entre os 4959 pacientes tratados com saxagliptina (1,1 por 1000 pacientes-anos) comparados a nenhum relato de tuberculose¹¹⁰ entre os 2868 tratados com o comparador. Dois destes seis casos foram confirmados com testes laboratoriais. Os demais casos tiveram informação limitada ou diagnóstico¹⁰⁴ presumido de tuberculose¹¹⁰. Nenhum dos seis casos ocorreu nos Estados Unidos ou Europa Ocidental. Um caso ocorreu no Canadá em um paciente originário da Indonésia que recentemente havia visitado a Indonésia. A duração do tratamento com saxagliptina até o relato de tuberculose¹¹⁰ variou de 144 a 929 dias.

A contagem de linfócitos pós-tratamento foi consistente dentro da faixa de referência para quatro casos. Um paciente apresentou linfopenia antes do início do tratamento com saxagliptina, a qual permaneceu estável durante o tratamento com saxagliptina.

O paciente final teve uma contagem de linfócitos abaixo do normal isolada, aproximadamente quatro meses antes do relato de tuberculose¹¹⁰. Não houve relatos espontâneos de tuberculose¹¹⁰ associada ao uso de saxagliptina. A causalidade não foi estabelecida e até o momento existem muito poucos casos para se determinar se a tuberculose¹¹⁰ está relacionada ao uso de saxagliptina.

Até o momento, houve um caso de potencial infecção²⁶ oportunista na base de dados do estudo não-cego e controlado, em um paciente tratado com saxagliptina que desenvolveu suspeita de septicemia¹¹¹ fatal por Salmonella de origem alimentar, após aproximadamente 600 dias de terapia com saxagliptina. Não houve relatos espontâneos de infecções¹⁰⁹ oportunistas associadas ao uso de saxagliptina.

Experiência pós-comercialização

Durante a experiência pós-comercialização, as seguintes reações adversas foram relatadas com o uso de saxagliptina: reações de hipersensibilidade graves, incluindo anafilaxia⁸⁵ e angioedema⁸⁶. Como estas reações são relatadas voluntariamente por uma população de tamanho incerto, não é possível estimar a sua frequência com confiança.

Achados Laboratoriais

Contagem absoluta de linfócitos

Houve uma diminuição dose-relacionada média na contagem absoluta de linfócitos observada com ONGLYZA. De uma média basal de linfócitos absoluta de aproximadamente 2200 células³⁴/μL, diminuições da média de aproximadamente 100 e 120 células³⁴/μL com ONGLYZA 5 mg e 10 mg, respectivamente, em relação ao placebo³⁶ foram observados em 24 semanas em uma análise conjunta dos cinco estudos clínicos placebo³⁶ controlados. Efeitos similares foram observados quando ONGLYZA 5 mg foi administrado em combinação inicial com metformina⁵² em comparação com metformina⁵². Não houve diferença observada para ONGLYZA 2,5 mg em relação ao placebo³⁶. A proporção de pacientes que relataram ter uma contagem de linfócitos ≤ 750 células³⁴/μL foi de 0,5%, 1,5%, 1,4% e 0,4% para saxagliptina 2,5 mg, 5 mg, 10 mg, e placebo³⁶, respectivamente. Na maioria dos pacientes, não foi observada recorrência¹¹² devido em a exposição repetida ao ONGLYZA embora alguns pacientes tiveram quedas recorrentes o que levou à interrupção do tratamento com ONGLYZA. A diminuição da contagem de linfócitos não foi associada com reações adversas clinicamente relevantes.

A importância clínica desta diminuição na contagem de linfócitos em relação ao placebo³⁶ não é conhecida. Quando clinicamente indicada, como em controles de infecção²⁶ incomum ou prolongada, a contagem de linfócitos deve ser feita. O efeito de ONGLYZA na contagem de linfócitos em pacientes com alterações de linfócitos (por exemplo, o vírus¹¹³ da imunodeficiência¹¹⁴ humana) é desconhecido.

Plaquetas¹¹⁵

ONGLYZA não demonstrou um efeito clinicamente significativo ou consistente na contagem de plaquetas¹¹⁵ nos seis ensaios clínicos⁹⁴ duplo-cegos, controlados de segurança e eficácia.

Superdose da Onglyza

Caso ocorra um evento de superdosagem, tratamento de suporte apropriado deve ser iniciado conforme o estado clínico do paciente. A saxagliptina e seu metabólito⁵⁷ ativo são removidos através de hemodiálise²⁸ (23% da dose a cada quatro horas).

Armazenagem da Onglyza

nº do lote, data de fabricação e data de validade: vide cartucho.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA

Reg. MS – 1.0180. 0396

Responsável Técnico:

Dra. Elizabeth M. Oliveira

CRF-SP nº 12.529

Fabricado por:

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4601 Highway 62 East

Mount Vernon (Indiana) – Estados Unidos

Embalado por:

Bristol-Myers Squibb S.r.L

Loc. Fontana del Ceraso

Anagni (Frosinone) - Itália

Importado por:

Bristol-Myers Squibb Farmacêutica S.A.

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ONGLYZA® é uma marca do grupo Bristol-Myers Squibb Company.