

UTORAL
MEIZLER
UTORAL
Fluorouracila
Solução Injetável - i.v.
Forma Farmacêutica e Apresentações de Utoral
Utoral apresenta-se sob a forma de solução injetável, para uso intravenoso, acondicionado em ampolas de 5mL, contendo 250mg de Fluorouracila (50mg/mL), e em frascos-ampolas de 10mL, contendo 500mg de Fluorouracila (50mg/mL). Caixas contendo 5 frascos-ampolas de 10mL e 10 ampolas de 5mL.Composição de Utoral
Cada mL da solução contém:
Fluorouracila ....................50mg
Trometamina ....................84mg
Hidróxido de Sódio ....................q.s.
Água para Injeções ....................q.s.p. 1mL
- INFORMAÇÕES AO PACIENTE:
O medicamento deve ser conservado em sua embalagem original, sob temperatura entre 15 ºC e 30 ºC, ao abrigo da luz, calor e umidade excessiva.
Caso algum precipitado se forme devido ao armazenamento em baixas temperaturas, pode-se aquecer cuidadosamente as ampolas ou frascos-ampolas até 60 ºC, agitando-as em seguida.
Este medicamento destina-se a uma única dose. Qualquer material utilizado e/ou porções da solução não utilizadas devem ser descartados de forma segura.
O prazo de validade de Utoral é de 24 meses, a contar da sua de data de fabricação, nas condições acima citadas (vide rótulos e cartuchos). Após a abertura do frasco-ampola ou da ampola, a solução de Utoral deve ser usada imediatamente.
" NÃO USE O MEDICAMENTO SE O PRAZO DE VALIDADE ESTIVER VENCIDO"
Informe seu médico a ocorrência de gravidez1 na vigência do tratamento ou após seu término. Informe seu médico se está amamentando.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis.
" TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS"
Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.
Utoral não deve ser usado durante a gravidez1 e lactação2.
" NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA A SUA SAÚDE3"
Utoral é para uso exclusivamente intravenoso.
Informações Técnicas de Utoral
Modo de Ação:Fluorouracila, um análogo da pirimidina, é um agente antineoplásico, que atua como um antimetabólito para uracila. Após a conversão intracelular para ativação do desoxinucleotídeo, este interfere com a síntese do DNA, pelo bloqueio da conversão do ácido desoxiridílico para ácido timidílico, através da enzima4 celular timidilato sintetase. Pode também interferir com a síntese de RNA, substituindo a uracila por 5-Fluorouracila (5-FU), o que gera um RNA estruturalmente defeituoso. Além disso, possui propriedades imunossupressoras.Farmacocinética de Utoral
Pela administração intravenosa de Fluorouracila, detecta-se a droga não intacta no plasma5 após 3 horas.Fluorouracila é distribuída nos tumores, mucosa intestinal6, medula óssea7, fígado8 e outros tecidos.
Estudos de distribuição em seres humanos e animais têm mostrado, usualmente, concentrações da droga ou de seus metabólitos9 superiores no tumor10 do que nos arredores deste tecido11, ou no tecido11 sadio. É também mostrado que há uma longa persistência de Fluorouracila em alguns tumores, mais do que nos tecidos normais do hospedeiro, talvez justificado pela diminuição do catabolismo12 da uracila. A partir destas informações, têm-se sugerido que Fluorouracila pode ter alguma especificidade contra alguns tumores em comparação com tecidos normais.
Apesar de sua baixa lipossolubilidade, a droga atravessa prontamente a barreira hemato-encefálica13 e distribui-se no líquido cerebrospinal e tecido11 cerebral.
Fluorouracila atravessa a placenta em ratos. Não é conhecido se Fluorouracila é distribuída no leite materno.
Após administração intravenosa, a meia-vida de eliminação de Fluorouracila no plasma5 é de 16 minutos (limite: de 8 a 20 minutos), sendo dose-dependente.
Uma pequena porção de Fluorouracila é metabolizada nos tecidos em 5-fluoro-2- desoxiuridina e, então, para 5-fluoro-2-desoxiuridina-5-monofosfato, o metabólito14 ativo da droga. A maior porção de Fluorouracila é degradada no fígado8.
Os metabólitos9 são excretados pela via respiratória como CO2 e na urina15 na formas de uréia16, a-fluoro-b-alanina, ácido a-fluoro-b-guanidorpropiônico e ácido a-fluoro-b-ureidopropiônico. De uma dose única de Fluorouracila, administrada por via intravenosa, aproximadamente 15 da dose é excretada na urina15, como droga inalterada, num prazo de 6 horas; sendo que mais de 90 desta é excretada na primeira hora.
Raras vezes, inesperadamente, muitas reações adversas, tais como, estomatites, diarréia17, neutropenia18 e neurotoxicidade, associadas à Fluorouracila, têm sido atribuídas à deficiência da atividade da dipirimidina desidrogenase.
Indicações de Utoral
Utoral é um efetivo agente antineoplásico no tratamento paliativo19 de carcinoma20 de cólon21, reto22 e mama23, além de várias outras neoplasias24, especialmente as do trato gastrintestinal. Utoral pode ser utilizado em carcinoma20 de útero25 (especialmente cérvix), ovário26 e bexiga27.Contra-Indicações de Utoral
A terapia com Utoral é contra-indicada em pacientes desnutridos, com funcionamento deprimido da medula óssea7, com infecções28 potencialmente sérias ou naqueles que apresentarem hipersensibilidade ao medicamento.Precauções Gerais de Utoral
Recomenda-se que Utoral seja administrado somente com supervisão de um médico qualificado, com experiência em quimioterapia29, e que conheça bem o uso dos potentes antimetabólitos. Devido à possibilidade de reações tóxicas severas, é recomendado que os pacientes sejam hospitalizados, pelo menos, durante o curso inicial da terapia.A dose diária de Utoral não deve exceder 800mg.Utoral deve ser usado com extremo cuidado em pacientes desnutridos, com histórico de altas doses de radiação pélvica30, ou uso prévio de agentes alquilantes, em pacientes que tenham deficiência na medula óssea7 por tumores metastáticos ou em pacientes que apresentam função hepática31 ou renal32 prejudicada.
Utoral é um medicamento altamente tóxico, com baixa margem de segurança. Devido a este fato, os pacientes devem ser cuidadosamente supervisionados, já que a resposta ao tratamento não ocorre sem evidências de toxicidade33. Muitas reações adversas hematológicas, hemorragias34 gastrintestinais e até morte, podem resultar do uso de Utoral, apesar da avaliação meticulosa do paciente e ajuste cuidadoso da dosagem. Embora toxicidade33 severa seja mais comum em pacientes debilitados, fatalidades podem acontecer ocasionalmente em todos os pacientes, mesmo naqueles em condições estáveis.
A terapia deve ser prontamente interrompida sempre que um dos seguintes sinais35 de toxicidade33 aparecer:
*Estomatites ou esofagofaringites, ao primeiro sinal36 visível;
*Leucopenia37 (contagem inferior a 3.500/mm3) ou uma queda rápida na contagem das células brancas do sangue38;
*Trombocitopenia39 (plaquetas40 abaixo de 100.000/mm3);
*Vômitos41 intratáveis;
*Diarréia17, movimentos intestinais freqüentes e fezes aquosas;
*Ulceração42 gastrintestinal e sangramento;
*Hemorragia43 localizada.
A administração de Utoral tem sido associada à ocorrência de síndrome44 da eritrodisestesia palmo-plantar. Esta síndrome44 é caracterizada pelo formigamento das mãos45 e pés, que pode progredir, em poucos dias, para dor ao segurar objetos ou caminhar. As palmas das mãos45 e as solas dos pés tornam-se simetricamente inchadas e ligeiramente eritematosas46 entre as falanges distais47 e, possivelmente, acompanhada de descamação48. A interrupção da terapia é seguida pela recuperação, dentro de cinco a sete dias e, embora tenha-se atribuído à piridoxina melhoras da síndrome44 da eritrodisestesia palmo-plantar, sua segurança e eficácia ainda não foram estabelecidas.
Qualquer forma de combinação de terapias que aumente o estresse do paciente, interfira com a nutrição49 ou deprima o funcionamento da medula óssea7, resultará em um aumento da toxicidade33 de Utoral.
Os pacientes devem ser informados sobre os efeitos tóxicos esperados, particularmente das manifestações orais. Os pacientes devem ser alertados para a possibilidade de alopecia50 como resultado da terapia e que é, comumente, um efeito transitório.
O paciente deve ser constantemente monitorado em relação à contagem das células51 brancas e plaquetas40 do sangue52 antes e durante o tratamento.
Carcinogênese:
Estudos a longo prazo, em animais, para estimar o potencial carcinogênico de Utoral, não foram realizados. Entretanto, não há evidência de carcinogenicidade em pequenos grupos de ratos onde Utoral foi administrado, via oral, em doses de 0,01; 0,3; 1,0 e 3,0mg/rato, cinco dias por semana, seguidas por um período de observação de seis meses.
Além disso, em outros estudos, doses de 33mg/Kg de Utoral foram administradas por via intravenosa, em ratos machos, uma vez por semana, durante 52 semanas consecutivas. Pela observação do resíduo do medicamento durante a vida desses animais, verificou-se que não houve evidência de carcinogenicidade. Fêmeas de camundongo receberam 1mg de Utoral, via intravenosa, uma vez por semana, durante 16 semanas, e não foi observada incidência53 de adenomas de pulmão54.
Assim, considerando essas informações, nenhuma conclusão pode ser feita a respeito do risco carcinogênico de Utoral para seres humanos.
Mutagênese:
Transformações oncogênicas dos fibroblastos55 de embrião de camundongo foram induzidas in vitro por Utoral, mas a relação entre oncogenicidade e mutagenicidade ainda não está clara.
Utoral mostrou-se ser mutagênico para muitas cepas56 de Salmonella typhimurium, incluindo TA 1535, TA 1537 e TA 1538 e Saccharomyces cerevisiae, embora não foi encontrada evidência de mutagenicidade nas cepas56 TA 92, TA 98 e TA 100 de Salmonella typhimurium.
Além do mais, o efeito positivo foi observado no teste de micronúcleos em células51 de medula óssea7 de camundongos, quando Utoral, em altas concentrações, produz quebras dos cromossomos57 de fibroblastos55 de hamsters in vitro.
Diminuição da fertilidade:
Utoral não foi adequadamente estudado em animais para permitir uma estimativa de seus efeitos na fertilidade e na performance geral reprodutiva. Entretanto, doses de 125 ou 250mg/Kg de Utoral, administradas por via intraperitoneal, têm induzido aberrações cromossômicas e mudanças na organização cromossômica da espermatogênese em ratos. A diferenciação espermatogênica foi também inibida por Utoral, resultando em uma infertilidade58 transitória.
Entretanto, em estudos com uma linhagem de camundongo, a qual é sensível à indução de anormalidades na cabeça do espermatozóide59 após a exposição à distância dos agentes químicos mutagênicos e carcinogênicos, Utoral não produziu quaisquer anormalidades em doses orais acima de 80mg/Kg por dia. Em ratas, Utoral, administrado por via intraperitoneal, em doses de 25 ou 50mg/Kg, três vezes por semana durante a fase pré-ovulatória da oogênese, reduziu significativamente a incidência53 dos ciclos da fertilidade, atrasou o desenvolvimento da pré e pós-implantação do embrião, aumentou a incidência53 da letalidade da pré-implantação e induziu anomalias cromossômicas naqueles embriões. Num estudo limitado em coelhos, uma dose única de 25mg/Kg de Utoral, ou 5 doses diárias de 5mg/Kg, não têm efeito na ovulação60, aparentemente não afetaram a implantação e tiveram somente efeito limitado na produção interferida com DNA, RNA e síntese de proteínas61. Assim, deve-se esperar que Utoral tenha efeitos sobre a gametogênese.
Uso na gravidez1 e lactação2:
Utoral não foi estudado em animais quanto aos seus efeitos no desenvolvimento pré e pós-natal. Entretanto, Utoral atravessa a placenta e entra na circulação62 do rato. A administração de Utoral tem resultado na embrioletalidade em ratos. Em macacos, doses mais altas que 40mg/Kg, administradas às fêmeas prenhes, resultaram no aborto de todos os embriões expostos ao Utoral. Compostos que inibem DNA, RNA e sínteses de proteínas61 devem apresentar efeitos adversos no desenvolvimento pré e pós-natal.
Utoral pode causar dano fetal quando administrado à mulheres grávidas. Utoral tem se mostrado teratogênico63 em animais de laboratórios. Utoral exibiu teratogenicidade máxima quando dado a camundongos em injeções intraperitoneais únicas de 10 a 40mg/Kg, no 10º ou 12º dia da gestação.
Similarmente, Utoral, em doses intraperitoneais de 12 a 37mg/Kg, administradas à ratas entre o 9º e 12º dia da gestação, e doses intramusculares de 3 a 9mg, administradas em fêmeas de hamsters, entre o 8º e 11º dias, foram teratogênicas. Malformações64 incluem palatos fissurados, defeitos esqueléticos, deformidades de patas e de cauda. As doses que foram teratogênicas em animais eram 1 a 3 vezes o máximo da dose terapêutica65 recomendada a seres humanos. Em fêmeas de macacos, doses divididas de 40mg/Kg, administradas entre o 20º e o 24º dias de gestação, não eram teratogênicas.
Não há estudos adequados e bem controlados com Utoral em mulheres grávidas. Enquanto não há evidência de teratogenicidade própria em humanos, deve-se considerar que houve relatos de teratogenicidade em seres humanos com outras drogas que inibem a síntese de DNA (por exemplo, metotrexato e aminopterina). Mulheres em idade fértil devem ser advertidas para evitarem a gravidez1. Se a droga é usada durante a gravidez1 ou se a paciente ficar grávida enquanto está tomando a droga, a paciente só deve continuar utilizando o medicamento se os benefícios justificarem o risco em potencial para o feto66.
Não se sabe se Utoral é excretado no leite humano. Mas como Utoral inibe a síntese de DNA, RNA e proteínas61, as mães não devem amamentar enquanto recebem esta droga.
Uso em crianças:
A segurança e eficácia de Utoral em crianças ainda não foram totalmente estabelecidas.
Interações Medicamentosas de Utoral
Leucovorina cálcica pode aumentar a toxicidade33 de Utoral. Além disso, vários agentes têm sido relatados como moduladores bioquímicos de eficácia do efeito antineoplásico ou da toxicidade33 de Utoral, entre estes metotrexato, metronidazol, bem como alopurinol e cimetidina, que podem afetar a capacidade de ativação da droga.Utoral pode interagir com vacinas de vírus67 vivos porque, estando suprimidos os mecanismos de defesa normal, pode haver potencialização da replicação do vírus67 da vacina68 e diminuição da formação de anticorpos69.
Reações Adversas de Utoral
Estomatites e esofagofaringites, as quais iniciadas evoluem para feridas e ulcerações70, diarréia17, anorexia71, náuseas72 e vômitos41 são comumente observados durante a terapia.Leucopenia37, usualmente, segue todo o curso de uma terapia adequada com Utoral. As contagens mais baixas de células brancas do sangue38 são comumente observadas entre o 9º e 14º dia, após o 1º dia de tratamento, embora, excepcionalmente, a depressão máxima pode ser retardada para 20 dias. Usualmente, a contagem deve retornar ao normal por volta do 30º dia.Alopecia50 e dermatites podem ser vistas em um substancial número de casos. A maioria das dermatites observadas são erupções maculopapulares pruríticas, as quais usualmente aparecem nas extremidades e, menos freqüentemente, no tronco do paciente. Esses sintomas73, geralmente, são reversíveis e, usualmente, responsivos para tratamento sintomático74.
Outras reações adversas são:
*Cardiovasculares: isquemia75 do miocárdio76, angina77, precordialgia, arritmias78 cardíacas, infarto79 e insuficiência cardíaca80, porém estes efeitos são muito raros;
*Hematológicas: pancitopenia81, trombocitopenia39, agranulocitose82 e anemia83;
*Gastrintestinais: ulceração42 gastrintestinal e sangramento;
*Reações alérgicas: anafilaxia84 e reações alérgicas generalizadas;
*Neurológicas: síndrome44 cerebelar aguda (que persiste seguindo a descontinuidade do tratamento), nistagmo85 e dores de cabeça86;
*Dermatológicas: pele87 seca, fissuras88, fotossensibilidade manifestada por eritema89 ou aumento da pigmentação da pele87; síndrome44 da eritrodisestesia palmo-plantar, manifestada por descamação48 das mãos45 e dos pés seguidos de dor, eritema89 e inchaço90;
*Oftálmicas: estenose91 do ducto lacrimal, perturbações visuais, lacrimejamento e fotofobia92;
*Psiquiátricas: desorientação, confusão, euforia;
*Outras: tromboflebites93, epistaxe94, mudanças nas unhas95 (incluindo a perda das mesmas).
Posologia de Utoral
Utoral deve ser administrado somente por via intravenosa, cuidadosamente, para evitar extravasamento. Nenhuma diluição é necessária e todas as doses devem ser baseadas no peso corpóreo do paciente. Entretanto, o " peso seco" é utilizado, caso o paciente seja obeso ou esteja com edema96, ascite97 ou outras formas anormais de retenção. Além disso, as doses devem ser reduzidas à metade para pacientes98 com deficiências nutricionais, de medula óssea7, hepáticas99 ou renais, e naqueles que sofreram uma grande cirurgia num período de 30 dias.É recomendado que, antes do tratamento, cada paciente seja cuidadosamente avaliado para estimar a dosagem inicial ideal de Utoral.
Doses:
Uma dose de 12mg/Kg deve ser administrada por via intravenosa, uma vez ao dia, por 4 dias consecutivos. A dose diária não deve exceder 800mg. Se sinais35 de toxicidade33 não forem observados, 6mg/Kg são administrados no 6º, 8º, 10º e 12º dias, a menos que ocorra toxicidade33. Nenhuma terapia deve ser administrada no 5º, 7º, 9º ou 11º dias. A terapia deve ser interrompida no final do 12º dia, mesmo que nenhuma toxicidade33 tenha se tornado aparente.
Pacientes com algum risco de deficiência, ou aqueles que não estão em estado nutricional adequado, devem receber 6mg/Kg/dia, por 3 dias. Se nenhuma toxicidade33 for observada, 3mg/Kg podem ser administrados no 5º, 7º e 9º dias, a menos que alguma toxicidade33 ocorra. Nenhuma terapia deve ser administrada no 4º, 6º e 8º dias. A dose diária não deve exceder 400mg. A seqüência de injeções em qualquer um dos programas constitui o " curso da terapia" .
Terapia de manutenção:
Nos casos onde a toxicidade33 não ocorreu, é recomendado que a terapia seja mantida segundo um dos programas relacionados abaixo:
Repetir a dose do primeiro curso durante 30 dias, após o último dia do curso anterior do tratamento.
Quando sinais35 de toxicidade33 aparecerem logo após o início da terapia, administrar uma dose de manutenção de 10 a 15mg/Kg/semana, em dose única. Não exceder 1g/semana.
A reação do paciente no curso prévio da terapia deve ser considerada na determinação da quantidade de droga a ser utilizada, e a dose deve ser adequadamente ajustada. Alguns pacientes têm recebido de 9 até 45 terapias durante períodos que variam de 12 a 60 meses.
Procedimentos próprios de manipulação e administração de drogas antineoplásicas devem ser considerados. Muitos manuais deste assunto têm sido publicados e não há concordância que todas as recomendações dos procedimentos são necessárias ou apropriadas.
Administração de Utoral
A administração intra-arterial pode causar reações na pele87, tais como eritema89, dor e rubor no local da aplicação, descamação48, dor na área arterial e pode levar à necrose100 do tecido11 ao redor do local de aplicação.Se este sintoma101 ocorrer, a administração deve ser interrompida e estabelecida uma terapia mais apropriada.A administração intra-arterial hepática31 pode causar desordem do trato hepato-biliar, ocasionando colecistites e necrose100 biliar.
A infusão da droga na artéria102 pode causar úlcera103 gastroduodenal, sangramento e perfuração.
Caso ocorram angioalgia e flebite104, a administração deve ser mais lenta.
Produtos constituídos por drogas parenterais devem ser inspecionados visualmente antes do uso quanto à descoloração, quando a solução ou embalagem permitirem. Embora a solução de Utoral possa descolorir-se um pouco durante a armazenagem, a potência e a segurança não são afetadas desfavoravelmente.
Se um precipitado aparecer devido ao armazenamento em baixas temperaturas, a solução pode ser ressolubilizada através de aquecimento até 60 ºC, seguido de homogenização. Deixar esfriar à temperatura ambiente, antes da administração.
As ampolas ou frasco-ampolas de Utoral devem ser manuseadas apenas por pessoas treinadas. Este manuseio deve ser feito em área propriamente designada (sobre bandeja lavável ou sobre papel plástico descartável) e por funcionárias não-grávidas, já que se trata de um agente citotóxico105.
Deve-se também utilizar proteção para olhos106, luvas descartáveis, máscara e aventais descartáveis.
Seringas e material para infusão devem ser cuidadosamente manuseados e montados para evitar vazamentos.
Todas as superfícies expostas devem ser limpas, lavando-se em seguida as mãos45 e o rosto.
Todas as agulhas usadas devem ser colocadas em recipiente apropriado e todos os outros itens descartáveis colocados em um saco plástico, que deve ser incinerado juntamente com o restante do lixo clínico.
Qualquer porção não utilizada da solução, ainda dentro das ampolas ou frasco-ampolas, deve ser absorvida com algodão e duplamente empacotados em sacos de polietileno e incinerados.
Se houver contato acidental com olhos106, deve-se lavar imediatamente com água e sabão e remover toda a roupa contaminada. Se o produto for, acidentalmente, inalado ou ingerido, recomenda-se procurar um médico imediatamente.
Uso exclusivamente intravenoso.
Não utilizar o medicamento se o prazo de validade estiver vencido.
Conservar o medicamento em sua embalagem original, sob temperatura entre 15 ºC e 30 ºC, ao abrigo da luz, calor e umidade excessiva.
Superdosagem de Utoral
A possibilidade de superdosagem com Utoral é incomum do modo de administração. Contudo, as manifestações antecipadas podem ser náuseas72, vômitos41, diarréia17, ulceração42 gastrintestinal e sangramento, depressão da medula óssea7 (incluindo trombocitopenia39, leucopenia37 e agranulocitose82). Não existe antídoto107 específico. Pacientes que foram expostos a uma superdosagem de Utoral devem ser monitorados hematologicamente por, pelo menos, 4 semanas. Se aparecerem anormalidades, terapias apropriadas devem ser utilizadas.
USO RESTRITO A HOSPITAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
UTORAL - Laboratório
MEIZLER
Alameda Juruá, 149 - Alphaville
Barueri/SP
- CEP: 06455-010
Tel: 11-4195-6613
Fax: 11-4195-6621
Email: diretoria@meizler.com.br
Site: http://www.meizler.com.br/
Ver outros medicamentos do laboratório "MEIZLER"
