Valtrex®

cloridrato de valaciclovir

Comprimidos

Forma Farmacêutica e Apresentações de Valtrex

Valtrex® 500 mg é apresentado em embalagens contendo 10 ou 42 comprimidos.

Composição de Valtrex

cloridrato de valaciclovir (equivalente a 500 mg de valaciclovir) ..................... 556 mg

excipientes* ................................................. q.s.p. .................................1 comprimido

* celulose microcristalina, crospovidona, polividona, estearato de magnésio, dióxido de silício coloidal, hidroxipropilmetilcelulose, dióxido de titânio, polietileno glicol, polissorbato 80 e cera de carnaúba.

USO ADULTO

Informações ao Paciente de Valtrex

Cuidados de conservação: mantenha o produto em sua embalagem original, em temperatura entre 15°C e 30°C.

Prazo de validade: o prazo de validade é de 36 meses para Valtrex® 500mg e encontra-se impresso na embalagem externa do produto com o número do lote. Não utilize medicamentos que estejam fora do prazo de validade, pois o efeito desejado pode não ser obtido.

Gravidez⁷ e Lactação⁸: informe ao seu médico a ocorrência de gravidez⁷ ou amamentação⁹ durante o tratamento ou após seu término. Valtrex® só deve ser usado durante a gravidez⁷ e amamentação⁹ se o benefício para a mãe justificar o possível risco para o feto¹⁰ ou recém-nascido.

Cuidados de administração: siga a orientação de seu médico respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.

Interrupção do tratamento: não interrompa o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Reações adversas: informe ao seu médico o aparecimento de reações desagradáveis como náuseas¹¹, desconforto abdominal, vômito¹², diarréia¹³, erupções na pele³, dor de cabeça¹⁴ e tontura¹⁵.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Ingestão concomitante com outras substâncias: informe ao seu médico sobre qualquer outro medicamento que esteja usando antes do início ou durante o tratamento.

Contra-indicações: o uso de Valtrex® é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida ao valaciclovir, aciclovir¹⁶ ou a qualquer componente da fórmula.

Capacidade de dirigir e operar máquinas: o estado clínico do paciente e os eventos adversos de Valtrex® devem ser considerados quando questionados a habilidade do paciente de dirigir ou operar máquinas. Não houve nenhum estudo para investigar o efeito do valaciclovir no desempenho para dirigir ou operar máquinas. Além disso, um efeito prejudicial em tais atividades não pode predizer a farmacologia¹⁷ da substância ativa.

NÃO TOME MEDICAMENTO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE¹⁸.

Informações Técnicas de Valtrex

No homem, o valaciclovir é rapida e quase completamente convertido em aciclovir¹⁶ e valina, provavelmente pela enzima¹⁹ valaciclovir hidrolase. O aciclovir¹⁶ é um inibidor específico dos herpes vírus²⁰ com atividade in vitro contra os vírus²⁰ do herpes simples (HSV) tipo 1 e 2, vírus²⁰ varicela²¹-zóster (VVZ), citomegalovírus⁶ (CMV), vírus²⁰ de Epstein-Barr (EBV) e herpes vírus²⁰ humano 6 (VHH-6). O aciclovir¹⁶, uma vez fosforilado na forma ativa de trifosfato, inibe a síntese de DNA dos herpes vírus²⁰.

A primeira fase da fosforilação requer a atividade de uma enzima¹⁹ específica do vírus²⁰. No caso do HSV, VVZ e EBV esta enzima¹⁹ é a timidina quinase viral (TQ), que está presente apenas em células²² infectadas pelo vírus²⁰. A seletividade é mantida no CMV com a fosforilação, pelo menos em parte, mediada por uma fosfotransferase, que é um produto do gene UL97. Esta necessidade de ativação do aciclovir¹⁶ por uma enzima¹⁹ específica do vírus²⁰ explica em grande parte a sua seletividade.

O processo de fosforilação é completado (conversão de mono a trifosfato) por quinases celulares. O trifosfato de aciclovir¹⁶ inibe competitivamente a DNA polimerase do vírus²⁰ e a incorporação deste análogo de nucleosídeo resulta em término obrigatório da cadeia, impedindo assim a síntese de DNA do vírus²⁰ e a replicação viral.

O acompanhamento a longo prazo de isolados casos clínicos de HSV e VVZ de pacientes recebendo terapia ou profilaxia com aciclovir¹⁶ revelou que a ocorrência de vírus²⁰ com sensibilidade reduzida ao aciclovir¹⁶ é extremamente rara em pacientes imunocompetentes e se encontra com pouca freqüência em indivíduos com grave comprometimento imune (por exemplo, pacientes submetidos a transplantes de órgãos ou medula óssea²³, pacientes recebendo quimioterapia²⁴ para doenças malignas e pacientes infectados com o vírus²⁰ da imunodeficiência²⁵ humana - HIV²⁶).

A resistência deve-se normalmente a uma deficiência fenotípica²⁷ da timidina quinase, que resulta em um vírus²⁰ com profunda desvantagem no hospedeiro natural. É rara a descrição de redução de sensibilidade ao aciclovir¹⁶ como resultado de alterações sutis, tanto na timidina quinase como na DNA polimerase do vírus²⁰. A virulência²⁸ destes variantes assemelha-se à de um vírus²⁰ selvagem.

Propriedades farmacocinéticas

Após administração oral, o valaciclovir é bem absorvido e rapidamente e quase completamente convertido em aciclovir¹⁶ e valina. Esta conversão é provavelmente mediada pela valaciclovir hidrolase, uma enzima¹⁹ isolada do fígado²⁹ humano.

A biodisponibilidade de aciclovir¹⁶ a partir de 1.000mg de valaciclovir é de 54% e não é reduzida por alimentos. O pico médio das concentrações plasmáticas de aciclovir¹⁶ é 10 a 37 μM (2,2 a 8,3 mcg/mL) após doses únicas de 250-2.000 mg de valaciclovir em indivíduos sadios com função renal³⁰ normal e ocorre em um tempo médio de 1 a 2 horas após a dose.

As concentrações plasmáticas máximas do valaciclovir ficam apenas em 4% dos níveis de aciclovir¹⁶, ocorrendo em um tempo médio de 30 a 100 minutos após a dose, não sendo quantificáveis 3 horas após a dosagem. Os perfis farmacocinéticos do valaciclovir e do aciclovir¹⁶ são semelhantes após dosagem única e repetida. A ligação do aciclovir¹⁶ às proteínas³¹ plasmáticas é muito baixa (15%).

Em pacientes com função renal³⁰ normal, a meia-vida plasmática de eliminação do aciclovir¹⁶, após tanto dosagens únicas quanto múltiplas com valaciclovir é de aproximadamente 3 horas. Em pacientes com doença renal³⁰ em estágio terminal, a meia-vida de eliminação média de aciclovir¹⁶ após a administração de valaciclovir é de aproximadamente 14 horas. Menos de 1% da dose administrada de valaciclovir é recuperado na urina³² como droga inalterada. O valaciclovir é eliminado na urina³² principalmente sob a forma de aciclovir¹⁶ (mais de 80% da dose recuperada) e de seu metabólito³³ conhecido, a 9-carboximetoximetilguanina (CMMG).

O Herpes-zóster e o herpes simples não alteram significativamente a farmacocinética do valaciclovir e do aciclovir¹⁶ após a administração oral de Valtrex® .

Em um estudo de farmacocinética do valaciclovir e aciclovir¹⁶ durante o período final de gravidez⁷, a ASC (área sob a curva concentração plasmática x tempo) do aciclovir¹⁶ diário, no estado de equilíbrio, após a administração de 1.000mg de valaciclovir, foi aproximadamente duas vezes superior àquela observada após a administração diária de 1.200mg de aciclovir¹⁶ por via oral.

Em pacientes com infecção⁵ por HIV²⁶, a disposição e as características farmacocinéticas do aciclovir¹⁶, após administração oral de dose única ou doses múltiplas de 1.000 ou 2.000 mg de valaciclovir, permanecem inalteradas quando comparadas às de indivíduos normais.

Em pacientes submetidos a transplantes recebendo valaciclovir 2.000 mg, 4 vezes ao dia, as concentrações máximas de aciclovir¹⁶ são similares ou superiores àquelas em voluntários sadios recebendo a mesma dose. As ASCs diárias estimadas são sensivelmente superiores.

Indicações Terapêuticas de Valtrex

Valtrex® é indicado para o tratamento de infecções² da pele³ e mucosa³⁵ pelo vírus²⁰ herpes simples, incluindo herpes genital inicial e recorrente.

Valtrex® pode prevenir o desenvolvimento de lesões³⁶ quando administrado no início dos sinais³⁷ e sintomas³⁸ da recorrência¹ do herpes simples.

Valtrex® é indicado para a prevenção (supressão) de infecções² recorrentes por herpes simples da pele³ e mucosas⁴, incluindo herpes genital.

Valtrex® é indicado para a profilaxia de infecção⁵ e doença por citomegalovírus⁶ (CMV) após transplante. A profilaxia de CMV com Valtrex® reduz a rejeição aguda de enxertos em pacientes submetidos a transplante renal³⁰, infecções² oportunistas e outras infecções² por herpes vírus²⁰ (VHS³⁹, VVS).

Contra-Indicações de Valtrex

Precauções e Advertências de Valtrex

Uso em pacientes com insuficiência renal⁴¹ e idosos

O aciclovir¹⁶ é eliminado pelo clearance renal³⁰, portanto a dose de valaciclovir deve ser reduzida em pacientes com insuficiência renal⁴¹ (ver Posologia). A redução da função renal³⁰ também é comum em pacientes idosos e portanto, a necessidade de redução de dose nesses pacientes deve ser considerada. Tanto idosos quanto pacientes com insuficiência renal⁴¹ possuem um risco aumentado de desenvolver efeitos adversos neurológicos e devem ser monitorados com cautela para a monitoração destes efeitos. Nos casos relatados, essas reações foram geralmente reversíveis com a descontinuação do tratamento (ver Reações Adversas).

Uso de altas doses de Valtrex® em insuficiência hepática⁴² e transplante de fígado²⁹

Não há dados disponíveis sobre o uso de doses altas de Valtrex® (4 g ou mais/dia) em pacientes com doença hepática⁴³. Portanto, deve-se ter cautela ao administrar altas doses de Valtrex® nestes pacientes. Não há estudos específicos do uso de Valtrex® em pacientes que sofreram transplante de fígado²⁹; entretanto, altas doses de aciclovir¹⁶ (profilaxia) demonstraram reduzir a infecção⁵ e doença por citomegalovírus⁶.

Gravidez⁷

Existem dados limitados sobre a utilização de Valtrex® na gravidez⁷. Valtrex® apenas deve ser usado na gravidez⁷ se os benefícios potenciais para a mãe ultrapassarem os riscos ao feto¹⁰.

Os registros documentaram os resultados da gravidez⁷ de mulheres expostas ao valaciclovir ou a qualquer formulação de aciclovir¹⁶, o metabólito³³ ativo do valaciclovir. Foram obtidos, respectivamente, 111 e 1.246 resultados prospectivos (29 e 756 resultados de mulheres expostas durante o primeiro trimestre de gravidez⁷, respectivamente). Os resultados obtidos de pacientes expostos ao aciclovir¹⁶ não demonstraram aumento no número de defeitos congênitos⁴⁴, quando comparados à população em geral. Os defeitos relatados não demonstraram características especiais ou padrões sugestivos de uma etiologia⁴⁵ comum. Dado o pequeno número de mulheres envolvidas nos registros de gravidez⁷ exposta ao valaciclovir, não foi possível estabelecer conclusões seguras e definitivas a respeito da segurança do uso de valaciclovir durante a gestação (ver Propriedades Farmacocinéticas).

Lactação⁸

O principal metabólito³³ do valaciclovir é o aciclovir¹⁶, que é excretado no leite materno.

Após a administração oral de 500 mg de Valtrex®, as concentrações de aciclovir¹⁶ (Cmáx) no leite materno variam de 0,5 a 2,3 vezes (mediana 1,4) às concentrações plasmáticas correspondentes de aciclovir¹⁶. A variação do aciclovir¹⁶ no leite materno é de 1,4 a 2,6 (mediana 2,2) à taxa de ASC no soro⁴⁶ materno. A concentração mediana de aciclovir¹⁶ no leite materno foi de 2,24 mcg/mL (9,95 micromoles).

Quando 500 mg de Valtrex® é administrado à mãe, duas vezes ao dia, o nível de exposição diário oral de aciclovir¹⁶ ao lactente⁴⁷ é de 0,61 mg/kg/dia. A meia-vida do aciclovir¹⁶ do leite materno foi similar a do soro⁴⁶ materno.

O valaciclovir em sua forma inalterada não foi detectado no plasma⁴⁸ ou leite materno e na urina³² do neonato⁴⁹.

Recomenda-se cuidado na administração de Valtrex® em mulheres que estejam  amamentando. No entanto, o aciclovir¹⁶ é utilizado para o tratamento do herpes simples neonatal em doses intravenosas de 30 mg/kg/dia.

Interações Medicamentosas de Valtrex

O aciclovir¹⁶ é eliminado primariamente inalterado na urina³², através da secreção tubular renal³⁰ ativa.

Quaisquer drogas, administradas concomitantemente, que venham a competir com este mecanismo podem aumentar as concentrações plasmáticas do aciclovir¹⁶ após a administração de Valtrex® .

Após a administração de 1g de Valtrex®, a cimetidina e a probenecida aumentam a ASC do aciclovir¹⁶ por este mecanismo e reduzem seu clearance renal³⁰. No entanto, não é necessário ajuste de dosagem em virtude do amplo índice terapêutico do aciclovir¹⁶.

Em pacientes recebendo altas doses de Valtrex® (4 g ou mais/dia), é necessário ter cautela durante a administração simultânea com drogas que competem com aciclovir¹⁶ pela eliminação devido ao potencial para aumentar os níveis plasmáticos de uma ou ambas as drogas ou seus metabólitos⁵⁰.

Foram demonstrados aumentos nas ASCs plasmáticas do aciclovir¹⁶ e do metabólito³³ inativo de micofenolato mofetil, um agente imunossupressor⁵¹ usado em pacientes transplantados, quando as drogas são usadas concomitantemente.

Também é necessário ter cautela (com monitoramento para alterações na função renal³⁰) ao administrar altas doses de Valtrex® (4 g ou mais/dia) associado a drogas que afetam outros aspectos da fisiologia⁵² renal³⁰ (por exemplo: ciclosporina, tacrolimus).

Reações Adversas de Valtrex

As categorias de freqüência utilizadas são: muito comum (≥ 1/10), comum (≥1/100 e < 1/10), incomum (≥1/1.000 e <1/100), raro (≥1/10.000 e <1/1.000) e muito raro (<1/10.000).

Foram utilizados dados de estudos clínicos para atribuir categorias de freqüência às reações adversas se, nos estudos, houvesse uma evidência de uma associação com Valtrex® (isto é, havia uma diferença estatística significativa entre a incidência⁵³ nos pacientes que receberam Valtrex® e placebo⁵⁴). Para todos eventos adversos restantes, dados espontâneos pós-comercialização foram usados como uma base para atribuir a freqüência.

Dados dos estudos clínicos

Desordens do sistema nervoso⁵⁵

Comum: dor de cabeça¹⁴.

Desordens gastrintestinais

Comum: náuseas¹¹

Dados pós-comercialização

Desordens do sangue⁵⁶ e sistema linfático⁵⁷

Muito raro: leucopenia⁵⁸, trombocitopenia⁵⁹.

Leucopenia⁵⁸ é principalmente relatada em pacientes imunocomprometidos.

Desordens do sistema imune⁶⁰

Muito raro: anafilaxia⁶¹.

Desordens neurológicas e psiquiátricas

Raro: vertigem⁶², confusão, alucinação⁶³, redução da consciência.

Muito raro: agitação, tremor, ataxia⁶⁴, disartria⁶⁵, sintomas³⁸ psicóticos, convulsões, encefalopatia⁶⁶, coma⁶⁷.

Os eventos acima são geralmente reversíveis e usualmente observados em pacientes com insuficiência renal⁴¹ ou outro fator de pré-disposição (ver Advertências). Em pacientes que sofreram transplante de órgãos, recebendo altas doses (8 g/dia) de Valtrex® para profilaxia de citomegalovírus⁶, as reações neurológicas ocorreram mais freqüentemente quando comparadas a baixas doses.

Desordens respiratórias, torácicas e mediastínicas

Incomum: dispnéia⁶⁸.

Desordens gastrintestinais

Raro: desconforto abdominal, vômito¹², diarréia¹³.

Desordens hepatobiliares⁶⁹

Muito raro: aumento reversível nos testes de função hepática⁴³.

São ocasionalmente descritos como hepatite⁷⁰.

Desordens da pele³ e tecidos subcutâneos

Incomum: erupções incluindo fotossensibilidade.

Raro: prurido⁷¹

Muito raro: urticária⁷², angioedema⁷³.

Desordens renais e urinárias

Raro: insuficiência renal⁴¹

Muito raro: deficiência renal³⁰ aguda, dor renal³⁰.

Dor renal³⁰ pode estar associada com insuficiência renal⁴¹.

Outras desordens

Houve relatos de insuficiência renal⁴¹, anemia hemolítica⁷⁴ microangiopática e trombocitopenia⁵⁹ (algumas vezes combinadas) em pacientes gravemente imunocomprometidos, particularmente aqueles com doença avançada por HIV²⁶, recebendo altas doses (8 g/dia) de valaciclovir por períodos prolongados, em estudos clínicos. Estas observações foram feitas em pacientes não tratados com valaciclovir que têm as mesmas condições subjacentes ou concomitantes.

Posologia de Valtrex

Tratamento de infecções² por herpes simples

A dose em adultos é de 500 mg de Valtrex® , duas vezes ao dia.

Para episódios recorrentes, o tratamento deve ser por 3 ou 5 dias. Para episódios iniciais, que podem ser mais graves, o tratamento poderá ser estendido para 5 a 10 dias. A administração deve começar o mais cedo possível. Para episódios recorrentes de herpes simples, o ideal é que seja feita durante o período prodrômico⁷⁵ ou imediatamente após aparecerem os primeiros sinais³⁷ ou sintomas³⁸.

Valtrex® pode prevenir o desenvolvimento de lesões³⁶ quando administrado no início dos sinais³⁷ e sintomas³⁸ da recorrência¹ de HSV.

Prevenção (supressão) de recorrências⁷⁶ de infecções² por herpes simples

Em pacientes adultos imunocompetentes, 500 mg de Valtrex® , uma vez ao dia.

Alguns pacientes com recorrências⁷⁶ muito freqüentes (por exemplo: 10 ou mais por ano) podem obter benefícios adicionais com a administração da dose total diária de 500 mg dividida em duas doses de 250 mg.

Para pacientes⁷⁷ adultos imunocomprometidos, a dose é de 500 mg duas vezes ao dia.

Profilaxia de infecção⁵ e doença por citomegalovírus⁶ (CMV)

Adultos e adolescentes (a partir de 12 anos de idade)

A dose de Valtrex® é 2 g, quatro vezes ao dia, a ser iniciada o mais breve possível após o transplante renal³⁰. Esta dose deve ser reduzida de acordo com o clearance de creatinina⁷⁸ (ver Dose em insuficiência renal⁴¹, abaixo).

A duração do tratamento normalmente será de 90 dias, mas pode precisar ser estendida em pacientes de alto risco.

Paciente com insuficiência renal⁴¹

Deve-se ter cuidado quando valaciclovir é administrado a pacientes com função renal³⁰ insuficiente.

Deve ser mantida hidratação adequada.

Tratamento do Herpes-zóster e tratamento e prevenção (supressão) do herpes simples

A dose de Valtrex® deve ser reduzida em pacientes com função renal³⁰ significativamente prejudicada, conforme apresentado na tabela abaixo.

Profilaxia de CMV

A dose de Valtrex® deve ser ajustada em pacientes com função renal³⁰ prejudicada, conforme apresentado na tabela abaixo.

O clearance de creatinina⁷⁸ deve ser monitorado freqüentemente, especialmente durante períodos em que a função renal³⁰ está se alterando rapidamente, por exemplo, imediatamente após o transplante ou enxerto⁸². A dose de Valtrex® deve ser ajustada adequadamente.

Pacientes com insuficiência hepática⁴²

Estudos com uma dose unitária de 1g de Valtrex® mostram que a modificação da dose não é necessária em pacientes com cirrose⁸³ leve ou moderada (função de síntese hepática⁴³ mantida). Dados farmacocinéticos em pacientes com cirrose⁸³ avançada (função de síntese hepática⁴³ prejudicada e evidências de derivação porto-sistêmica) não indicam a necessidade de ajuste da dose; no entanto, a experiência clínica é limitada. Para doses mais altas (4 g ou mais/dia), ver item “Precauções e Advertências”.

Crianças

Não há dados disponíveis sobre o uso de Valtrex® em crianças.

Idosos

A possibilidade de insuficiência renal⁴¹ em idosos deve ser considerada e a dose deve ser ajustada adequadamente.

Deve ser mantida hidratação adequada.

Superdosagem de Valtrex

Também podem ocorrer náusea⁸⁵ e vômito¹². É necessário cautela para prevenir a superdosagem.

Muitos dos casos relatados envolveram pacientes idosos e com insuficiência renal⁴¹, que receberam doses repetidas, por falta de redução apropriada da dosagem.

Tratamento

Os pacientes devem ser cuidadosamente observados para sinais³⁷ de toxicidade⁸⁶. A hemodiálise⁸⁰ melhora significativamente a remoção de aciclovir¹⁶ do sangue⁵⁶ e, portanto, pode ser considerada uma opção de controle caso ocorra superdosagem sintomática⁸⁷.

Nº de lote, data de fabricação e data de validade: vide cartucho.

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA.

Fabricado por: Glaxo Wellcome S.A – Aranda de Duero – Espanha

Importado, embalado e distribuído por:

GlaxoSmithKline Brasil Ltda.

Estrada dos Bandeirantes, 8.464 - Rio de Janeiro – RJ.

CNPJ: 33.247.743/0001-10

Indústria Brasileira

MS: 1.0107.0174

Farm. Resp.: Milton de Oliveira

CRF-RJ Nº 5522

Data: 31/08/2007

Serviço de Atendimento ao Consumidor

0800 701 22 33