MTX
BLAU FARMACÊUTICA S.A.
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
MTX®
metotrexato
Injetável 25 mg/mL e 100 mg/mL
Medicamento similar equivalente ao medicamento de referência.
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:
Solução injetável
Embalagem contendo 1 frasco-ampola com 10 mL ou 20 mL
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: USO INJETÁVEL POR VIA INTRAVENOSA, INTRAMUSCULAR, INTRATECAL OU INFUSÃO INTRAVENOSA
USO ADULTO E PEDIÁTRICO COMPOSIÇÃO
Cada mL da solução injetável de MTX® 25 mg/mL contém:
metotrexato | 25 mg |
veículo q.s.p. | 1 mL |
Excipientes: hidróxido de sódio, cloreto de sódio e água para injetáveis. Quando necessário, o pH é ajustado com solução de ácido clorídrico1 e/ou hidróxido de sódio.
Cada mL da solução injetável de MTX® 100 mg/mL contém:
metotrexato | 100 mg |
veículo q.s.p. | 1 mL |
Excipientes: hidróxido de sódio e água para injetáveis. Quando necessário, o pH é ajustado com solução de ácido clorídrico1 e/ou hidróxido de sódio.
INFORMAÇÕES AO PACIENTE
CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO2 USO RESTRITO A HOSPITAIS
PARA QUE ESTE MEDICAMENTO É INDICADO?
MTX® (metotrexato) é um medicamento utilizado no tratamento de algumas neoplasias3 (cânceres) e de algumas doenças não malignas.
Indicações em oncologia
MTX® é indicado para o tratamento dos seguintes tumores sólidos e neoplasias3 hematológicas:
- Neoplasias3 trofoblásticas gestacionais (coriocarcinoma uterino, corioadenoma destruens e mola hidatiforme4) (tipos de tumores relacionados à gestação)
- Leucemias linfocíticas agudas (câncer5 das células6 brancas (leucócitos7) do sangue8)
- Câncer5 pulmonar de células6 pequenas
- Câncer5 de cabeça9 e pescoço10 (carcinoma11 de células6 escamosas)
- Câncer5 de mama12
- Osteossarcoma (tumor13 maligno dos ossos)
- Tratamento e profilaxia de linfoma14 (câncer5 no sistema linfático15) ou leucemia16 meníngea17 (grupo de cânceres que afetam as células brancas do sangue18)
- Terapia paliativa de tumores sólidos inoperáveis
- Linfomas não-Hodgkin e linfoma14 de Burkitt.
Indicações não oncológicas
- Psoríase19 grave (doença inflamatória descamativa da pele20).
COMO ESTE MEDICAMENTO FUNCIONA?
MTX® é um medicamento citotóxico2 (que causa destruição celular), ou seja, ele inibe a multiplicação das células6 e o crescimento das neoplasias3.
QUANDO NÃO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
MTX® é contraindicado em casos de:
- Hipersensibilidade ao metotrexato ou quaisquer excipientes da formulação.
- Aleitamento.
- Insuficiência renal21 grave (diminuição da função dos rins22).
- Formulações de metotrexato e diluentes contendo conservantes não devem ser usados em terapia intratecal ou em alta dose de metotrexato.
Aplicável apenas a pacientes com psoríase19:
- Alcoolismo, doença hepática23 alcoólica ou outra doença crônica do fígado24.
- Evidência ostensiva ou laboratorial de síndromes de imunodeficiência25.
- Discrasias sanguíneas preexistentes, tais como hipoplasia26 da medula óssea27 (diminuição da atividade de formação da medula óssea27), leucopenia28 (redução de células6 de defesa no sangue8), trombocitopenia29 (diminuição das células6 de coagulação30 do sangue8: plaquetas31) ou anemia32 (diminuição da quantidade de células6 vermelhas do sangue8: hemácias33) significativa.
Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres grávidas.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.
O QUE DEVO SABER ANTES DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Geral
Devido à possibilidade de reações tóxicas graves (as quais podem ser fatais), MTX® deve ser usado apenas em doenças neoplásicas34 (como indicado) ou em pacientes com psoríase19 severa, recalcitrante (resistente) e incapacitante. O paciente deve ser informado pelo médico sobre os riscos envolvidos e deve estar sob a supervisão constante de um médico. Referir à seção Populações Especiais, Uso geriátrico e Pediátrico para cuidados específicos.
Deve ser enfatizado ao paciente em tratamento para psoríase19 de que a dose recomendada deve ser tomada semanalmente e o uso equivocado diário da dose recomendada conduziu à toxicidade35 (efeitos tóxicos do medicamento) fatal.
Metotrexato foi reportado por causar morte fetal e/ou anomalias congênitas36. Não é recomendado para o tratamento de doenças neoplásicas34 em mulheres em idade fértil.
Assim como outras drogas citotóxicas, metotrexato pode induzir “síndrome de lise37 tumoral” (sintomas38 provocados pela destruição das células6 do câncer5) em pacientes com rápido crescimento de tumores. Medidas adequadas de suporte e farmacológicas podem prevenir aliviar esta complicação.
Reações de pele20 severas, ocasionalmente fatais, assim como Síndrome de Stevens-Johnson39, necrólise epidérmica tóxica40 (Síndrome de Lyell41) foram reportadas, seguindo doses simples ou múltiplas de metotrexato.
O metotrexato causa hepatotoxicidade42 (toxicidade35 do fígado24), fibrose43 hepática23 (endurecimento do fígado24) e cirrose44 (doença crônica que afeta o fígado24), mas geralmente apenas após uso prolongado. Elevações agudas das enzimas hepáticas45 são vistas com frequência. Essas são geralmente transitórias e assintomáticas e não aparecem anteriormente à doença hepática23 subsequente. A biópsia46 hepática23 após uso contínuo mostra frequentemente alterações histológicas47 e fibrose43 e cirrose44 foram relatadas; essas últimas lesões48 não podem ser precedidas por sintomas38 ou testes de função hepática23 anormais na população com psoríase19. Biópsias49 hepáticas50 periódicas são geralmente recomendadas a pacientes com psoríase19 que estão sob tratamento de longa duração.
Metotrexato causou reativação de infecção51 de Hepatite52 B (inflamação53 do fígado24) ou piora de infecções54 de Hepatite52 C, em alguns casos resultando em morte. Alguns casos de reativação de Hepatite52 B ocorreram após a descontinuação do metotrexato. Avaliação clínica e laboratorial deve ser realizada para avaliar doença hepática23 preexistente em pacientes com infecções54 anteriores de Hepatite52 B ou C. Com base nestas avaliações o tratamento com o metotrexato pode não ser apropriado para alguns pacientes.
Doença pulmonar induzida por metotrexato, incluindo derrame55 pleural (acúmulo excessivo de líquido na cavidade pleural56) e pneumonia57 intersticial58 (tipo de pneumonia57 que afeta o tecido59 do pulmão60) aguda ou crônica, podem ocorrer a qualquer momento durante a terapia e tem sido relatada em baixas doses. Nem sempre é totalmente reversível e fatalidades foram reportadas. Metotrexato pode exacerbar a doença pulmonar subjacente. Sintomas38 pulmonares (especialmente tosse seca, não produtiva) podem exigir a interrupção do tratamento e cuidadosa investigação.
Diarreia61 (aumento da frequência das evacuações) e estomatite62 ulcerativa (inflamação53 da mucosa63 da boca64) requerem a interrupção da terapia, caso contrário, enterite (inflamação53 dos intestinos65) hemorrágica66 e morte por perfuração intestinal podem ocorrer. MTX® deve ser usado com extrema cautela na presença de úlcera péptica67 (ferida no estômago68 e/ou na parte inicial do intestino) ou colite69 ulcerativa (inflamação53 do intestino grosso70 ou cólon71).
Metotrexato administrado concomitantemente com radioterapia72 pode aumentar o risco de necrose73 dos tecidos moles e osteonecrose (necrose73 dos ossos).
Metotrexato é eliminado vagarosamente dos compartimentos de terceiro espaço (por exemplo, efusões74 pleurais, ascite75). Isso resulta em uma meia-vida terminal prolongada e toxicidade35 inesperada. Em pacientes com acumulações em terceiro espaço significantes, é recomendável eliminar o fluido antes do tratamento e monitorar os níveis plasmáticos de metotrexato.
A terapia com metotrexato em pacientes com a função renal76 comprometida deve ser feita com extrema cautela e em doses reduzidas, devido ao fato de que o comprometimento da função renal76 diminui a eliminação de metotrexato.
É necessário acompanhar os pacientes tratados com metotrexato rigorosamente. Metotrexato tem potencial de toxicidade35 grave. Os efeitos tóxicos devem estar relacionados em frequência e gravidade à dose ou frequência da administração, porém foi observado em todas as doses e pode ocorrer a qualquer momento durante a terapia. A maioria das reações adversas são reversíveis se detectados com antecedência. Quando tais reações ocorrerem, a dose deve ser reduzida ou descontinuada e medidas corretivas adequadas devem ser tomadas. Se a terapia com metotrexato é reinstituída, deve ser conduzida com cautela, com consideração adequada da real necessidade da droga, com estado de alerta aumentado, como possível recorrência77 da toxicidade35.
Os pacientes devem ser informados dos potenciais benefícios e riscos do uso do metotrexato (incluindo os primeiros sinais78 e sintomas38 de toxicidade35), a necessidade de serem assistidos por seus médicos imediatamente se essas ocorrerem e a necessidade de acompanhamento próximo, incluindo exames laboratoriais periódicos, para monitorar a toxicidade35.
O uso de regimes de altas doses de metotrexato (≥ 500 mg/m2) recomendados para osteossarcoma requer cuidados meticulosos. Regimes de altas doses para outras doenças neoplásicas34 estão sob investigação e uma vantagem
terapêutica79 não foi estabelecida.
Linfomas malignos podem ocorrer em pacientes recebendo metotrexato em baixas doses. Esses linfomas podem retornar após a retirada de metotrexato sem a necessidade de tratamento.
Estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade35 do metotrexato.
Infecção51 ou estados imunológicos
A terapia com metotrexato possui atividade imunossupressora, que potencialmente pode levar a infecções54 sérias ou mesmo fatais. Sinais78 e sintomas38 de infecção51 devem ser cuidadosamente observados e pode ser necessário tratamento antibiótico de largo espectro.
MTX® deve ser usado com extrema cautela na presença de infecção51 ativa e geralmente é contraindicado em pacientes com evidências clínicas ou laboratoriais de síndromes de imunodeficiência25.
As infecções54 oportunistas potencialmente fatais, incluindo pneumonia57 por Pneumocystis carinii, podem ocorrer com a terapia de metotrexato. Quando um paciente apresenta os sintomas38 pulmonares, a possibilidade de pneumonia57 por Pneumocystis carinii deve ser considerada.
Gastrintestinal
Se vômito80, diarreia61 ou estomatite62 ocorrer resultando em desidratação81, uma terapia de apoio deve ser instituída e a descontinuação de MTX®, até que a recuperação ocorra, deve ser considerada.
Hepático
Metotrexato tem o potencial para hepatite52 aguda e hepatotoxicidade42 crônica (fibrose43 e cirrose44). A toxicidade35 crônica é potencialmente fatal. Ela geralmente ocorre depois do uso prolongado (geralmente dois anos ou mais) e depois uma dose total cumulativa de, pelo menos, 1,5 gramas. Nos estudos em pacientes com psoríase19, a hepatotoxicidade42 pareceu ser uma função da dose cumulativa total e ser aumentada por alcoolismo, obesidade82, diabetes83 e idade avançada.
As anormalidades temporárias dos parâmetros hepáticos são observadas frequentemente após a administração de metotrexato e normalmente não é uma razão para modificação da terapia de MTX®. Anormalidades hepáticas50 persistentes e/ou redução da albumina84 sérica podem ser indicadores de toxicidade35 hepática23 grave.
Em psoríase19, exames de lesão85 e de função hepática23, incluindo albumina84 sérica e tempo de protrombina86, devem ser realizados várias vezes antes da dose. Os exames de função hepática23 são frequentemente normais no desenvolvimento de fibrose43 e cirrose44. Essas lesões48 podem ser detectáveis apenas por biopsia46. Recomenda-se obter uma biopsia46 hepática23: 1) antes da terapia ou logo após o início da terapia (2 a 4 meses); 2) depois de uma dose total cumulativa de 1,5 gramas e; 3) após cada 1,0 a 1,5 gramas adicionais. No caso de fibrose43 moderada e qualquer tipo de cirrose44, descontinue o fármaco87. A fibrose43 leve normalmente sugere uma repetição da biopsia46 em 6 meses. Os achados histológicos88 mais leves, como alteração na gordura89 e inflamação53 portal de baixo grau são relativamente comuns antes do início da terapia. Embora, esses achados leves não sejam geralmente uma razão para evitar ou descontinuar a terapia com metotrexato, o fármaco87 deve ser usado com cautela.
A biopsia46 hepática23 no pré-tratamento deve ser realizada para pacientes90 com um histórico de consumo excessivo de álcool, valores anormais persistentes nos exames de função hepática23 na avaliação basal ou infecção51 crônica por hepatite52 B ou C.
Se os resultados de uma biopsia46 hepática23 mostrarem alterações leves (graus I, II e IIIa de Roenigk), MTX® pode ser continuado e o paciente monitorado de acordo com as recomendações listadas acima. MTX® deve ser descontinuado em qualquer paciente que exibir exame de função hepática23 anormal e persistente e negar a realização de biopsia46 hepática23 ou em qualquer paciente cuja biopsia46 hepática23 mostrar alterações de moderada a grave (grau IIIb e IV de Roenigk).
Pulmonar
Sinais78 e sintomas38 pulmonares, por exemplo, tosse seca não produtiva, febre91, tosse, dor torácica, dispneia92, hipoxemia93 e um infiltrado na radiografia torácica ou uma pneumonite94 não específica que ocorre durante a terapia de metotrexato, podem ser indicadores de uma lesão85 potencialmente perigosa, que exija interrupção do tratamento e investigação cuidadosa. Pneumonite94 induzida por metotrexato pode ocorrer em todas as doses. Infecção51 (incluindo pneumonia57) precisa ser excluída.
Neurológicas
Existem relatos de leucoencefalopatia após a administração intravenosa de metotrexato em pacientes que tinham irradiação cranioespinal. Consulte o tópico95 Populações Especiais – Uso pediátrico para advertências específicas. Leucoenfalopatia e/ou calcificações microangiopáticas foram comumente observados em pacientes sintomáticos nos estudos de diagnóstico96 por imagem.
A leucoencefalopatia crônica também foi relatada em pacientes que receberam doses repetidas de metotrexato em alta dosagem com resgate com ácido folínico mesmo sem irradiação craniana. A descontinuação do metotrexato não resulta sempre na recuperação completa.
Uma síndrome97 neurológica aguda temporária foi observada em pacientes tratados com regimes de alta dosagem. As manifestações desta síndrome97 neurológica podem incluir anormalidades comportamentais, sinais78 de foco motossensoriais, incluindo cegueira temporária e reflexos anormais. A causa exata é desconhecida. Após o uso intratecal de metotrexato, a toxicidade35 do sistema nervoso central98 que pode ocorrer pode ser classificada como: aracnoidite química aguda manifestada por cefaleia99, dor nas costas100, rigidez da nuca e febre91; mielopatia101 subaguda102 caracterizada por paraparesia103/paraplegia104 associada com envolvimento de uma ou mais raízes do nervo espinhal; leucoencefalopatia crônica manifestada por confusão, irritabilidade, sonolência, ataxia105, demência106, convulsões e coma107. Essa toxicidade35 do sistema nervoso central98 pode ser progressiva e até fatal. Existe evidência de que o uso combinado de radiação craniana e de metotrexato intratecal aumenta a incidência108 de leucoencefalopatia. Os sinais78 de neurotoxicidade (irritação da meninge, paresia109 temporária ou permanente, encefalopatia110) devem ser monitorados seguindo a administração intratecal de metotrexato.
A administração intratecal e intravenosa de metotrexato também pode resultar em encefalite111 aguda e em encefalopatia110 aguda com desfecho fatal.
Existem relatos de pacientes com linfoma14 periventricular de SNC112 que desenvolveram herniação113 cerebral com a administração de metotrexato intratecal.
Os casos de reações adversas neurológicas severas que variaram de cefaleia99 à paralisia114, coma107 e episódios semelhantes a AVC foram relatados principalmente em jovens e adolescentes que receberam metotrexato intratecal em combinação com citarabina intravenosa.
Dermatológicos
Os pacientes recebendo metotrexato devem evitar exposição excessiva sem proteção ao sol ou lâmpadas solares devido a possíveis reações de fotossensibilidade.
Reações dermatológicas graves, ocasionalmente fatais, incluindo necrólise epidérmica tóxica40 (Síndrome de Lyell41), síndrome de Stevens-Johnson39 e eritema multiforme115, foram relatadas durante os dias de administração de metotrexato, intramuscular, intravenoso ou intratecal.
As lesões48 de psoríase19 podem ser agravadas pela exposição concomitante à radiação ultravioleta. A dermatite116 de radiação ou queimadura solar pode ser “recidivante” pelo uso de metotrexato.
Renal76
Metotrexato pode provocar dano renal76 que pode levar à insuficiência renal21 aguda. É recomendada atenção especial à função renal76, incluindo hidratação adequada, alcalinização da urina117, medida do metotrexato sérico e da função renal76.
O uso concomitante de inibidores da bomba de próton (IBP) e a alta dose de metotrexato devem ser evitados, especialmente em pacientes com comprometimento renal76.
Imunização118
O metotrexato é um imunossupressor119, podendo reduzir a resposta imunológica à vacinação concomitante. Podem ocorrer reações antigênicas graves se vacinas vivas forem administradas concomitantemente.
As vacinações podem ser menos imunogênicas quando administradas durante a terapia de metotrexato. A imunização118 com as vacinas de vírus120 vivos geralmente não é recomendada.
Hematologia
Metotrexato pode suprimir a hematopoiese e provocar anemia32, anemia32 aplástica, pancitopenia121, leucopenia28, neutropenia122, e/ou trombocitopenia29 MTX® deve ser usado com cautela em pacientes com comprometimento hematopoiético pré-existente. O nadir dos leucócitos7, neutrófilos123 e plaquetas31 circulantes geralmente ocorre entre 5 e 13 dias depois da dose bolus124 IV (com recuperação entre 14 e 28 dias). Os leucócitos7 e os neutrófilos123 podem ocasionalmente mostrar duas depressões, a primeira ocorre de 4 a 7 dias e o segundo nadir depois de 12 a 21 dias, seguido por uma recuperação. Podem-se esperar sequelas125 clínicas como febre91, infecções54 e hemorragias126. No tratamento de doenças neoplásicas34, MTX® deve ser continuado apenas se o provável benefício se sobrepuser ao risco da mielossupressão grave. Na ocorrência de psoríase19, MTX® deve ser interrompido imediatamente, se houver uma queda significativa nas contagens de células sanguíneas127.
Terapia com doses elevadas
A administração de ácido folínico (folinato de cálcio) é obrigatória na terapia de metotrexato em altas doses. A administração de ácido folínico, hidratação e alcalinização da urina117 (alteração da acidez da urina117) devem ser realizadas com monitoração constante dos efeitos tóxicos e da eliminação do metotrexato.
Monitoramento laboratorial
Geral
Os pacientes submetidos à terapia de metotrexato devem ser monitorados continuamente para que os efeitos tóxicos sejam detectados rapidamente. O monitoramento do nível sérico (nível no sangue8) de metotrexato pode reduzir significativamente a toxicidade35 ao permitir o ajuste da dose de metotrexato e a realização das medidas adequadas de resgate.
Uso pediátrico
A superdose intravenosa ou intratecal por cálculo128 inadequado da dosagem (especialmente em jovens) tem ocorrido. Deve-se tomar cuidado especial ao cálculo128 da dose administrada (vide item “6. Como devo usar este medicamento?”).
A neurotoxicidade grave, frequentemente manifestada como convulsões generalizadas ou focais, foi relatada com a frequência inesperadamente aumentada entre os pacientes pediátricos com leucemia16 linfoblástica aguda que foram tratados com metotrexato intravenoso (1 g/m2).
Uso em idosos
Foram relatadas toxicidades fatais relacionadas à dose inadvertidamente diária em vez de semanais, especialmente em pacientes idosos. Deve-se enfatizar ao paciente que a dose recomendada é administrada semanalmente para psoríase19 (consulte o item Como devo usar este Medicamento?).
Fertilidade, Gravidez129 e Lactação130
Metotrexato foi relatado por provocar comprometimento da fertilidade, oligospermia e disfunção menstrual em humanos, durante e por um curto período depois da cessação da terapia.
Metotrexato pode provocar óbito131 fetal, embriotoxicidade, aborto ou efeitos teratogênicos132 quando administrados em pacientes grávidas. Metotrexato é contraindicado em pacientes grávidas com psoríase19.
As mulheres em idade fértil não devem iniciar a terapia com metotrexato até que a gravidez129 seja excluída e devem ser completamente aconselhadas sobre o sério risco ao feto133 caso elas engravidem durante a submissão ao tratamento. A gravidez129 deve ser evitada se o parceiro estiver recebendo metotrexato.
O intervalo de tempo ideal entre a cessação do tratamento de metotrexato de outro parceiro e a gravidez129 não foi claramente estabelecido. As recomendações publicadas da literatura para os intervalos de tempo variam de 3 meses a 1 ano.
O risco dos efeitos sobre a reprodução134 deve ser discutido com pacientes do sexo feminino e do masculino que tomem metotrexato.
As formulações de injeção135 de metotrexato que contenham o conservante de álcool benzílico não são recomendadas durante a gravidez129, uma vez que o álcool benzílico pode atravessar a placenta.
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou que possam ficar grávidas durante o tratamento.
O metotrexato foi detectado no leite humano e é contraindicado durante a lactação130.
Efeitos na habilidade de dirigir e usar máquinas
Alguns dos efeitos relatados no item “8. Quais os males que este medicamento pode me causar?” (por exemplo, tontura136, fadiga137) podem ter uma influência na capacidade de dirigir e usar máquinas.
Agentes quimioterápicos
O metotrexato é frequentemente utilizado em combinação com outros fármacos citotóxicos138. Pode-se esperar uma toxicidade35 aditiva em esquemas de quimioterapia139 que combinam fármacos com efeitos farmacológicos similares, devendo ser realizada uma monitoração especial com respeito à depressão de medula óssea27, bem como toxicidades renal76, gastrintestinal e pulmonar.
O aumento da nefrotoxicidade140 pode ser observado quando uma alta dose de metotrexato é administrada em combinação com um agente quimioterápico potencialmente nefrotóxico (por exemplo, cisplatina).
Citarabina: O metotrexato intratecal administrado concomitantemente com citarabina IV pode aumentar o risco de eventos adversos graves neurológicos, como cefaleia99, paralisia114, coma107 e episódios semelhantes a AVC.
L-asparaginase: Foi relatado que a administração de L-asparaginase pode antagonizar o efeito de metotrexato. Mercaptopurina: O metotrexato aumenta os níveis plasmáticos de mercaptopurina. A combinação de metotrexato e mercaptopurina pode, portanto, exigir ajuste de dose.
Medicamentos Anti-inflamatórios não esteroidais (AINES)
Foram relatados casos graves e alguns fatais de agravamento da toxicidade35 pelo metotrexato, quando esse era administrado concomitantemente com vários fármacos anti-inflamatórios não esteroidais (AINEs), inclusive ácido acetilsalicílico e outros salicilatos, azapropazona, diclofenaco, indometacina e cetoprofeno. O mecanismo é incerto, mas pode incluir tanto o deslocamento do metotrexato dos sítios de ligação com proteínas141 quanto um efeito inibitório dos AINEs sobre a síntese de prostaglandina142 E2, causando uma redução significativa do fluxo sanguíneo renal76, resultando em redução da excreção do metotrexato. Foi relatado que o naproxeno não afeta a farmacocinética do metotrexato, mas foi relatado um caso de interação fatal.
Os AINES não devem ser administrados antes ou concomitantemente com as altas doses de metotrexato, como usado no tratamento de osteossarcoma. A administração concomitante de AINES com a terapia de alta dose de metotrexato foi relatada por elevar e prolongar os níveis de metotrexato sérico, o que resulta em óbitos por toxicidade35 grave de origem hematológica (incluindo supressão da medula óssea27 e anemia32 aplástica) e gastrointestinal. Os AINES e os salicilatos foram relatados por reduzir a secreção tubular de metotrexato em um modelo animal e pode aumentar a sua toxicidade35 pela elevação dos níveis de metotrexato. Portanto, deve-se ter cautela quando eles forem administrados concomitantemente com baixas doses de metotrexato.
A possibilidade de toxicidade35 aumentada com o uso concomitante de AINES, incluindo os silicatos, não foi explorada completamente. Os esteroides podem ser reduzidos gradualmente em pacientes que respondam ao metotrexato. O uso combinado de metotrexato com ouro, penicilamina, hidroxicloroquina, sulfassalazina não foi estudado e pode aumentar a incidência108 de efeitos adversos.
Inibidores da bomba de prótons
A coadministração dos inibidores da bomba de prótons (IBP) com metotrexato pode reduzir a depuração deste, o que provoca níveis plasmáticos elevados de metotrexato com sinais78 e sintomas38 clínicos de toxicidade35 por este medicamento. O uso concomitante de IBP e alta dose de metotrexato devem, portanto ser evitados, especialmente em pacientes com comprometimento renal76.
Antibióticos
Ciprofloxacino: O transporte tubular renal76 é reduzido pelo ciprofloxacino. O uso de MTX® com esse fármaco87 deve ser cuidadosamente monitorado.
Penicilinas e sulfonamidas: As penicilinas e as sulfonamidas podem reduzir a depuração renal76 de metotrexato. A toxicidade35 hematológica e gastrointestinal foi observada em combinação com doses altas e baixas de metotrexato.
Antibióticos orais: Os antibióticos orais, como tetraciclina, cloranfenicol e antibióticos de amplo espectro não absorvíveis, podem reduzir a absorção intestinal de metabolismo143 ou interferir na circulação144 entero-hepática23 ao inibir a flora intestinal e suprimir o metabolismo143 de metabolismo143 pelas bactérias.
A trimetoprima/sulfametoxazol foi relatada por aumentar raramente a supressão da medula óssea27 em pacientes que recebem metotrexato, provavelmente por diminuir a secreção tubular e/ou o efeito aditivo de antifolato.
O uso concomitante de pirimetamina antiprotozoário pode aumentar os efeitos tóxicos de metotrexato devido a um efeito aditivo de antifolato.
Agentes de hepatotoxicidade42
O potencial para hepatotoxicidade42 aumentada quando o metotrexato é administrado com outros agentes hepatotóxico foram avaliados. Entretanto, a hepatotoxicidade42 foi relatada nesses casos. Portanto, os pacientes que receberam a terapia concomitante com metotrexato e outros potenciais agentes (por exemplo, leflunomida, azatioprina, sulfasalazina, retinoides) devem ser continuamente monitorados para possíveis riscos aumentados de hepatotoxicidade42.
Anestesia145 com óxido nitroso
O uso de anestesia145 com óxido nitroso potencializa o efeito do metotrexato sobre o metabolismo143 do folato, causando mielossupressão e estomatite62 imprevisíveis. Esse efeito pode ser reduzido com a neutralização dos efeitos com ácido folínico.
Probenecida
O transporte tubular renal76 é reduzido pela probenecida. O uso de metotrexato com esse fármaco87 deve ser cuidadosamente monitorado
Vitaminas
As preparações de vitamina146 que contêm ácido fólico ou seus derivados podem reduzir as respostas ao metotrexato administrado sistemicamente, entretanto, os estados de deficiência de folato podem aumentar a toxicidade35 de metotrexto. Portanto, não devem ser administradas a pacientes que estejam recebendo metotrexato.
Amiodarona
A administração de amiodarona a pacientes tratados com metotrexato para psoríase19 induziu lesões48 cutâneas147 ulceradas.
Fármacos altamente ligados às proteínas141 plasmáticas
O metotrexato é parcialmente ligado à albumina84 sérica e a toxicidade35 pode ser aumentada devido ao deslocamento por outros fármacos altamente ligados, como sulfonilureias148, ácido aminobenzoicos, salicilatos, fenilbutazona, fenitoína, sulfamidas, alguns antibióticos como penicilinas, tetraciclinas, pristamicina, probenecida e cloranfenicol. Além disso, compostos hipolipidêmicos como a colestiramina mostraram-se substratos de ligação preferencial em comparação com as proteínas141 séricas, quando administrados em combinação com metotrexato.
Leflunomida
Metotrexato em combinação com a leflunomida pode aumentar o risco de pancitopenia121.
Concentrado de hemácias33
Deve-se tomar cuidado se concentrado de hemácias33 e metotrexato forem administradas concomitantemente: os pacientes que receberam infusão de 24h de metotrexato e transfusões posteriores mostraram toxicidade35 aumentada provavelmente resultando das altas concentrações prolongadas de metotrexato sérico.
Terapia de psoraleno + iluminação ultravioleta (PUVA)
Foi relatado câncer5 de pele20 em poucos pacientes portadores de psoríase19 ou micose149 fungoide (um linfoma14 cutâneo150 de células6-T) recebendo tratamento concomitante com metotrexato e terapia PUVA (metoxaleno e radiação ultravioleta).
Etretinato
Foi relatado um risco aumentado de hepatotoxicidade42 quando metotrexato e etretinato são administrados concomitantemente.
Teofilina
O metotrexato pode reduzir a depuração da teofilina. Os níveis de teofilina devem ser monitorados quando usados concomitantemente com metotrexato.
Diuréticos151
A supressão da medula óssea27 e os níveis diminuídos de folato foram descritos na administração concomitante de triantereno e metotrexato.
Vacinas
O metotrexato é um imunossupressor119, podendo reduzir a resposta imunológica à vacinação concomitante. Podemocorrer reações antigênicas graves se vacinas vivas forem administradas concomitantemente.
Incompatibilidades
Metotrexato foi relatado como incompatível com o fosfato sódico de prednisolona. A incompatibilidade relatada anteriormente com fluoruracila foi questionada e estudos posteriores documentados na literatura indicam que o metotrexato e a citarabina são física e quimicamente estáveis nas administrações intravenosas em uma série de concentrações e em uma variedade de veículos típicos. Uma mistura de metotrexato sódico com citarabina e succinato sódico de hidrocortisona em vários fluidos de infusão foi relatada como visualmente compatível por pelo menos 8 horas em 25°C, embora a precipitação tenha ocorrido em vários dias. Em geral, a compatibilidade de qualquer medicamento administrado com metotrexato deve ser garantido antes da administração ao paciente. As interações medicamentosas estão descritas no item O que devo saber antes de usar este medicamento?.
Informe ao seu médico ou cirurgião-dentista se você está fazendo uso de algum outro medicamento. Não use medicamento sem o conhecimento do seu médico. Pode ser perigoso para a sua saúde152.
Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico.
Para maiores informações consulte seu médico ou a bula com Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde152.
ONDE, COMO E POR QUANTO TEMPO POSSO GUARDAR ESTE MEDICAMENTO?
Cuidados de conservação
MTX® solução injetável deve ser conservado em temperatura ambiente entre 15 e 30°C.
Prazo de validade: 18 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem. Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Descartar devidamente qualquer solução não utilizada.
Características físicas e organolépticas do produto
Solução injetável, límpida de coloração amarela e livre de partículas visíveis.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento. Caso ele esteja no prazo de validade e você observe alguma mudança no aspecto, consulte o farmacêutico para saber se poderá utilizá-lo.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
COMO DEVO USAR ESTE MEDICAMENTO?
MTX® é um medicamento de USO RESTRITO A HOSPITAIS OU AMBULATÓRIOS ESPECIALIZADOS, portanto a preparação e administração devem ser feita por profissionais treinados em ambiente hospitalar ou ambulatorial.
Outras informações podem ser fornecidas pelo seu médico.
Para maiores informações consulte seu médico ou a bula com Informações Técnicas aos Profissionais de Saúde152.
Siga a orientação de seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
O QUE DEVO FAZER QUANDO EU ME ESQUECER DE USAR ESTE MEDICAMENTO?
Como MTX® é um medicamento de uso exclusivamente hospitalar, o plano de tratamento é definido pelo médico que acompanha o caso. Se o paciente não receber uma dose deste medicamento, o médico deve redefinir a programação do tratamento. O esquecimento da dose pode comprometer a eficácia do tratamento.
Em caso de dúvidas, procure orientação do farmacêutico ou de seu médico, ou cirurgião-dentista.
QUAIS OS MALES QUE ESTE MEDICAMENTO PODE ME CAUSAR?
Em geral, a incidência108 e a gravidade de reações medicamentosas adversas são relacionadas à dose e à frequência da administração. As seções relevantes devem ser consultadas durante a busca por informações sobre as reações adversas com metotrexato.
As reações adversas relatadas com mais frequência incluem estomatite62 (inflamação53 da mucosa63 da boca64) ulcerativa, leucopenia28 (redução de células6 de defesa no sangue8), náusea153 (enjoo) e desconforto abdominal. Outros efeitos adversos relatados com frequência são indisposição, fadiga137 (cansaço) indevida, calafrios154 e febre91, tonturas155 e resistência reduzida à infecção51. As ulcerações156 da mucosa63 oral são geralmente os sinais78 precoces de toxicidade35. Outras reações adversas que foram relatadas com metotrexato estão listadas abaixo por sistema de órgão e por frequência. No contexto oncológico, o tratamento concomitante e a doença subjacente dificultam a atribuição específica de uma reação ao metotrexato. Consulte a seção O que devo saber antes de usar este medicamento? para a referência específica aos eventos clinicamente importantes e de longo prazo, incluindo os que ocorrem após o tratamento de longo prazo ou altas doses cumulativas (por exemplo, toxicidade35 hepática23).
As categorias de frequência são definidas como:
Categoria | Frequência |
Muito comum | ≥ 10% |
Comum | ≥ 1% e < 10% |
Incomum | ≥ 0,1% e < 1% |
Raro | ≥ 0,01% e < 0,1% |
Muito raro | < 0,01% |
Desconhecida | Não pode ser estimada pelos dados disponíveis |
Infecções54 e infestações:
- Raras: Sepse157 (infecção51 generalizada no organismo)
- Desconhecidas: Infecções54 (incluindo sepse157 fatal); pneumonia57; pneumonia57 por Pneumocystis carinii; nocardiose (doença infecciosa causada por bactérias); histoplasmose; criptococose158; Herpes-zóster; hepatite52 por Herpex simplex; Herpes simplex disseminada; infecção51 por citomegalovírus159 (incluindo pneumonia57 citomegaloviral); reativação de infecção51 por hepatite52 B; piora da infecção51 por hepatite52 C
Neoplasias3 Benignas, Malignas e Inespecíficas (incluindo cistos e pólipos160):
- Incomuns: Linfoma14 (incluindo linfoma14 reversível) (câncer5 que se origina nos linfonodos161 (gânglios162))
- Muito raras: Síndrome97 de lise37 tumoral (sintomas38 provocados pela destruição das células6 do câncer5)*
Distúrbios do sistema linfático15 e sangue8:
- Incomuns: Insuficiência163 da medula óssea27 (diminuição da função da medula óssea27); anemia32 (diminuição da quantidade de células6 vermelhas do sangue8: hemácias33); trombocitopenia29 (diminuição das células6 de coagulação30 do sangue8: plaquetas31)
- Muito raras: Anemia32 aplástica (diminuição da produção de glóbulos vermelhos do sangue8)
- Desconhecidas: Agranulocitose164 (ausência de células6 de defesa: neutrófilos123, basófilos e eosinófilos165); pancitopenia121 (diminuição de todas as células6 do sangue8); leucopenia28 (redução de células6 de defesa no sangue8); neutropenia122 (diminuição de um tipo de células6 de defesa no sangue8: neutrófilos123); linfadenopatia (ínguas) e distúrbios linfoproliferativos (incluindo os reversíveis) (aumento anormal das células6 do sistema linfático15); eosinofilia166 (aumento da concentração de eosinófilos165 no sangue8, um dos tipos de células sanguíneas127 responsáveis pela defesa ou imunidade167 do organismo); anemia megaloblástica168 (doença na qual a medula óssea27 produz glóbulos vermelhos gigantes e imaturos)
Distúrbios do Sistema Imune169:
- Incomuns: Reações anafiláticas170 (reações alérgicas graves)
- Muito raras: Hipogamaglobulinemia (alteração na produção de anticorpos171)
Distúrbios do metabolismo143 e nutrição172:
- Raras: Diabetes83
Distúrbios psiquiátricos:
- Raras: Humor alterado; disfunção cognitiva173 temporária
Distúrbios do sistema nervoso174:
- Comuns: Parestesia175 (dormência176 e formigamento)
- Incomuns: Hemiparesia177 (paralisia114 parcial de um lado do corpo); encefalopatia110/leucoencefalopatia (doença neuropsiquiátrica que acontece por inflamação53 do cérebro178)*; convulsões (ataques epilépticos) *; cefaleias179 (dores de cabeça9)
- Raras: Paresia109; disartria180 (dificuldade de articular as palavras); afasia181 (distúrbio na formulação e compreensão da linguagem falada e escrita); sonolência
- Muito raras: Distúrbios dos nervos cranianos
- Desconhecidas: Pressão de LCR aumentada (do líquido cefalorraquidiano182); neurotoxicidade (efeito tóxico sobre o sistema neurológico), aracnoidite (inflamação53 de membrana que cobre o sistema nervoso central98); paraplegia104 (perda de movimento nas pernas); estupor (alteração do nível de consciência); ataxia105 (dificuldade em coordenar os movimentos); demência106; tontura136
Transtornos oculares:
- Raras: Visão183 turva; alterações visuais graves
- Muito raras: Cegueira/perda da visão183 temporária; conjuntivite184 (inflamação53 ou infecção51 da membrana que cobre o olho185)
Transtornos cardíacos:
- Raras: Hipotensão186 (pressão baixa)
- Muito raras: Efusão187 pericardial (inflamação53 da membrana que reveste o coração188 externamente); pericardite189 (inflamação53 da membrana que reveste o coração188 externamente)
Distúrbios vasculares190:
- Raras: Eventos tromboembólicos (incluindo trombose191 cerebral (coágulo192 sanguíneo no cérebro178), trombose191 arterial, embolia193 pulmonar (entupimento de uma veia do pulmão60 por um coágulo192), trombose191 de veia profunda (formação de um coágulo192 sanguíneo numa veia profunda), tromboflebite194 (inflamação53 da veia com formação de coágulos), trombose191 de veia da retina195)
- Muito raras: Vasculite196 (inflamação53 da parede de um vaso sanguíneo)
Distúrbios respiratórios, torácicos e do mediastino197:
- Incomuns: Pneumonite94 intersticial58 (inflamação53 no pulmão60) (incluindo fatalidades); efusão187 pleural (acúmulo de líquido na membrana que cobre o pulmão60)
- Raras: Fibrose43 respiratória; faringite198 (inflamação53 da faringe199)
- Desconhecidas: Doença pulmonar intersticial58 crônica (inflamação53 crônica do pulmão60); alveolite (inflamação53 dos alvéolos pulmonares200), dispneia92 (falta de ar); dor torácica; hipóxia201 (baixo teor de oxigênio no sangue8); tosse
Distúrbios gastrintestinais:
- Incomuns: Pancreatite202 (inflamação53 no pâncreas203); apetite reduzido; vômito80; diarreia61 (aumento no número e quantidade de fezes eliminadas diariamente); estomatite62 (inflamação53 da mucosa63 da boca64)
- Raras: Ulceração204 e sangramento gastrintestinal; melena205 (fezes escuras devido à presença de sangue8); enterite (inflamação53 dos intestinos65); gengivite206 (inflamação53 da gengiva)
- Muito raras: Hematemese207 (vômito80 com sangue8)
- Desconhecidas: Perfuração intestinal; peritonite208 não infecciosa (Inflamação53 da membrana que cobre o abdômen, não causada por agente infeccioso); glossite209 (inflamação53 da mucosa63 da língua210); náusea153 (enjoo)
Distúrbios hepatobiliares211:
- Incomuns: Elevações das enzimas hepáticas45 (do fígado24)
- Raras: Fibrose43 crônica (endurecimento do fígado24) e cirrose44; hepatite52 aguda; hepatotoxicidade42 (toxicidade35 do fígado24)
- Muito raras: Diminuição da albumina84 sérica (diminuição de uma proteína do sangue8)
- Desconhecidas: Insuficiência hepática212 (do fígado24)
Distúrbios da pele20 e do tecido subcutâneo213:
- Incomuns: Necrólise epidérmica tóxica40 (síndrome de Lyell41) (descamação214 grave da camada superior da pele20); Síndrome de Stevens-Johnson39 (reação alérgica215 grave com bolhas na pele20 e mucosas216); Alopecia217 (perda de cabelo218)
- Raras: Eritema multiforme115 (manchas vermelhas, bolhas e ulcerações156 em todo o corpo); erupções eritematosas219 (Pequenas manchas ou elevações na pele20 avermelhadas); erosão dolorosa de placas220 psoriáticas (doença de pele20 caracterizada por manchas e placas220); fotossensibilidade (sensibilidade aumentada à luz); ulceração204 cutânea221 (erosão da pele20); urticária222 (alergia223 na pele20); acne224; equimose225 (manchas arroxeadas); distúrbios pigmentares (alterações da coloração da pele20); prurido226 (coceira)
- Muito raras: Furunculose, telangiectasia227 (dilatação de pequenos vasos)
- Desconhecidas: Reação medicamentosa com eosinofilia166 (aumento da concentração de eosinófilos165 no sangue8, um dos tipos de células sanguíneas127 responsáveis pela defesa ou imunidade167 do organismo) e sintomas38 sistêmicos228; dermatite116 (reação alérgica215 de pele20), petéquias229 (hematomas230 puntiformes na pele20)
Distúrbios musculoesqueléticos, dos tecidos conjuntivo e ósseo:
- Raras: Artralgia231 (dor nas articulações232)/mialgia233 (dor muscular); osteoporose234 (perda de massa óssea, deixando os ossos mais fracos), fraturas por estresse
- Desconhecidas: Osteonecrose (gangrena235 do osso)
Distúrbios renais e urinários:
- Incomuns: Insuficiência renal21, nefropatia236 (doença do rim237)
- Raras: Disúria238 (dificuldade e dor para urinar)
- Muito raras: Hematúria239 (sangue8 na urina117); azotemia (aumento da quantidade de nitrogênio no sangue8); cistite240 (inflamação53 da bexiga241)
- Desconhecidas: Proteinúria242 (proteína aumentada na urina117 / eliminação de proteínas141 pela urina117)
Afecções243 da gravidez129, do puerpério244 e perinatais:
- Incomuns: Defeitos fetais
- Raras: Aborto
- Desconhecidas: Óbito131 fetal (morte do feto133)
Distúrbios do sistema reprodutivo e mamas245:
- Raras: Disfunção menstrual
- Muito Raras: Oogênese (produção e liberação do óvulo246)/espermatogênese (produção e liberação do espermatozoide247) comprometida; impotência248; infertilidade249; perda da libido250; oligospermia temporária (diminuição do número de espermatozoides251 no ejaculado); corrimento vaginal
- Desconhecidas: Disfunção urogenital252 (do sistema urinário253 e reprodutivo)
Distúrbios gerais e condições do local de administração:
- Raras: Nódulo254
- Muito Raras: Morte súbita
- Desconhecidas: Pirexia255 (febre91); calafrios154; indisposição; fadiga137 (cansaço)
*Apenas parenteral
Informe ao seu médico, cirurgião-dentista ou farmacêutico o aparecimento de reações indesejáveis pelo uso do medicamento. Informe também à empresa através do seu serviço de atendimento.
O QUE FAZER SE ALGUÉM USAR UMA QUANTIDADE MAIOR DO QUE A INDICADA DESTE MEDICAMENTO?
Na experiência após venda, a superdosagem com metotrexato geralmente ocorreu com administração intratecal, embora a superdosagem intravenosa e intramuscular também tenham sido relatadas.
Os sintomas38 de superdosagem intratecal são geralmente sintomas38 do sistema nervoso central98 (SNC112), incluindo cefaleia99, náusea153 e vômito80, convulsões e encefalopatia110 tóxica aguda. Em alguns casos, não foram relatados sintomas38. Existem relatos de óbito131 após superdosagem intratecal. Nesses casos, a herniação113 cerebelar associada com a pressão intracraniana aumentada e a encefalopatia110 tóxica aguda também foram relatadas.
Em caso de uso de grande quantidade deste medicamento, procure rapidamente socorro médico e leve a embalagem ou bula do medicamento, se possível. Ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
USO RESTRITO A HOSPITAIS
CUIDADO: AGENTE CITOTÓXICO2
Reg. MS nº 1.1637.0137
Farm. Resp.: Eliza Yukie Saito - CRF-SP n° 10.878
Registrado por:
Blau Farmacêutica S.A.
CNPJ 58.430.828/0001-60
Rodovia Raposo Tavares
Km 30,5 n° 2833 - Prédio 100
CEP 06705-030 - Cotia - SP
Fabricado por:
Blau Farmacêutica S.A.
CNPJ 58.430.828/0002-40
Avenida Ivo Mario Isaac Pires, 7602
CEP 06720-480 - Cotia - SP
Indústria Brasileira
SAC 0800 7016399