ETHYOL

Schering Plough

Atualizado em 08/12/2014

ETHYOL*
Amifostina

FORMA FARMACÊUTICA / APRESENTAÇÃO
Uso ADULTO
Infusão intravenosa
Caixa com um ou três frasco-ampola de 10 ml com 500 mg de amifostina sob a forma de pó liofilizado1 estéril, que deverá ser diluído em 9,7 ml de solução estéril de cloreto de sódio a 0,9 %.

Informação ao Paciente de Ethyol

ETHYOL protege seletivamente os tecidos normais, sem proteger o tecido2 tumoral contra a citotoxicidade de radiações ionizantes e quimioterápicos.ETHYOLliofilizado1 para injeção3 permanece estável durante 24 meses quando armazenado a temperatura ambiente (até 25°C), em locais frescos e bem ventilados, ao abrigo da luz, do calor e da umidade. O prazo de validade encontra-se gravado na embalagem externa. Em caso de vencimento, inutilize o produto.
Informe seu médico a ocorrência de gravidez4 na vigência do tratamento ou após o seu término. Informar ao médico se está amamentando.
Siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento.
Não interromper o tratamento sem o conhecimento do seu médico.
Informe seu médico o aparecimento de reações desagradáveis. Reações alérgicas graves como erupções cutâneas5, urticária6, respiração ofegante ou outras sérias dificuldades em respirar, requerem imediata atenção médica e foram raramente relatadas.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS
Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início, ou durante o tratamento.
NÃO USE REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO, PODE SER PERIGOSO PARA A SAÚDE7.

Informação Técnica de Ethyol

ETHYOL é a amifostina (etanotiol, 2-[(3-aminopropil)amino] diidrogênio   fosfato [éster]), um tiofosfato orgânico que, em modelos animais, protege seletivamente os tecidos normais, sem proteger o tecido2 tumoral contra a citotoxicidade de radiações ionizantes e de quimioterápicos que se unem ao DNA (alquilantes clássicos como a ciclofosfamida e não-clássicos como a mitomicina-C e os análogos da platina).
ETHYOL é uma prodroga que é desfosforilada pela fosfatase alcalina8 para o metabólito9 ativo WR-1065 (tiol livre), que é rapidamente depurado da corrente sangüínea. Estudos farmacocinéticos mostraram que menos de 10% da amifostina permanece no plasma10 6 minutos após a administração, por ser droga rapidamente eliminada da corrente sangüínea.
A amifostina é metabolizada rapidamente no seu metabólito9 ativo WR-1065 (tiol livre). O WR-33278 (dissulfeto) é o metabólito9 inativo subsequente.
Não se sabe se a amifostina cruza a barreira placentária. Após uma infusão de 15 minutos de uma dose de 910 mg/m2 de superfície corpórea de ETHYOL, a meia-vida é menor que 1 minuto, sendo menos de 10 minutos a meia-vida de eliminação.
Durante uma infusão de 15 minutos de 910 mg/m2 de superfície corpórea, o pico de concentração plasmática da amifostina é de, aproximadamente, 200 mol/litro, o volume de distribuição é de 7 litros e a depuração plasmática é de 2 litros/min. O pico de concentração plasmática do metabólito9 ativo WR-1065 durante a infusão é de, aproximadamente, 35 mol/litro.
Dosagens do WR-1065 nas células da medula óssea11 de três pacientes realizadas de 5 a 8 minutos após a infusão mostraram níveis de 82, 121 e 227 mol/kg.
Menos de 4% de amifostina e seus metabólitos12 são excretados na urina13.

Indicações de Ethyol

ETHYOL é indicado para proteção contra toxicidade14 hematológica induzida por quimioterápicos que se unem ao DNA (alquilantes clássicos, como a ciclofosfamida, e não-c1ássicos, como a mitomicina-C e análogos da platina). É também indicado, como proteção contra toxicidades não-hematológicas, agudas e cumulativas (nefro15, neuro e ototoxicidade16), associadas à terapia a base de platina.

Contra.Indicações de Ethyol

ETHYOL está contra-indicado em paciente com hipersensibilidade ao aminotiol e seus compostos. Pacientes hipotensos ou em estado de desidratação17 não devem receber ETHYOL. Por ser ETHYOL administrado concomitantemente com drogas teratogênicas e mutagênicas, não deve ser utilizado por mulheres grávidas ou em fase de lactação18. Devido à falta de experiência com o seu uso em pacientes portadores de insuficiência hepática19 ou renal20, em crianças ou pacientes com idade superior a 70 anos, ETHYOL está contra-indicado nestes grupos.

- PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS

Os pacientes devem ser adequadamente hidratados e mantidos em posição supina durante a infusão da solução reconstituída de ETHYOL, tendo a pressão arterial21 monitorada.
Os parâmetros para interrupção e reinício da infusão de amifostina, em caso de diminuição da pressão sistólica22, são encontrados no item "Posologia". Se ocorrer hipotensão23, os pacientes deverão ser colocados em posição de Trendelemburg e deverá ser infundida solução salina normal. É importante que a infusão da dose recomendada (740 a 910 mg/m
2 de superfície corpórea) ocorra em 15 minutos. A administração de amifostina em infusões mais demoradas está associada a maior incidência24 de efeitos colaterais25. Recomenda-se o uso de medicação antiemética, incluindo dexametasona 20 mg IV e antagonista26 5-HT3, antes e durante a infusão de amifostina, especialmente quando se utilizar quimioterápicos fortemente emetogênicos, como a cisplatina.
O balanço hídrico do paciente deve ser monitorado cuidadosamente quando a amifostina for administrada com quimioterápicos altamente emetogênicos.
Terapias anti-hipertensivas devem ser suspensas 24 horas antes da administração da amifostina, devendo estes pacientes ser monitorados cuidadosamente durante o tratamento.
Embora episódios de hipocalcemia27 com relevância clínica tenham sido raramente relatados, os pacientes com risco de hipocalcemia27, como os portadores de síndrome nefrótica28, devem ter os níveis séricos de cálcio monitorados. Se necessário, deve ser administrado suplemento de cálcio. Devem ser tomadas precauções especiais quanto aos pacientes que estejam fazendo uso de agentes hipocalcemiantes.
Por não existir experiência disponível sobre o uso de ETHYOL em crianças e pacientes acima de 70 anos, assim como naqueles com grave insuficiência hepática19 e renal20, este medicamento não deve ser usado em pacientes nestas condições (veja "Contra-indicações").

POTENCIAL CARCINOGÊNICO E MUTAGÊNICO

Por ser ETHYOL geralmente utilizado em associação com drogas de potencial carcinogênico, não foram realizados estudos de carcinogenicidade com esta droga.
Os testes de Ames com
Salmonella typhimurium não revelaram atividade mutagênica.

USO DURANTE A GRAVIDEZ4 E LACTAÇÃO18

Não se sabe se a amifostina ou os seus metabólitos12 são excretados no leite materno de mulheres em fase de lactação18, sendo recomendada a interrupção do aleitamento antes do início do tratamento com ETHYOL. Embora ETHYOL tenha mostrado embriotoxicidade relacionada à dose, em ratas sob doses acima de 200 mg/Kg, ele não é teratogênico29. Não existem estudos em mulheres grávidas. Como é administrado com agentes reconhecidamente teratogênicos30, ETHYOL não deve ser utilizado por gestantes. Se pacientes engravidarem enquanto fizerem uso desta terapia, deve ser levado em consideração o potencial de risco para o feto31.

Interações Medicamentosas de Ethyol

A rápida depuração plasmática da amifostina minimiza os riscos da interação entre esta e outras drogas. Por este motivo, são limitados os estudos de interação com a amifostina.Atenção especial deve ser dada ao uso concomitante de ETHYOL com medicação anti-hipertensiva ou outras drogas que possam potencializar a hipotensão23.

- REAÇÕES ADVERSAS

Hipotensão arterial32, manifestada por redução transitória da pressão sistólica22 e menos freqüentemente por diminuição da pressão arterial diastólica33, foi relatada. A média do tempo de queda da pressão foi de 13 minutos entre os 15 minutos após o início da infusão, tendo duração média de 5 minutos.
Em alguns casos, a infusão tem que ser interrompida prematuramente devido a uma queda mais acentuada da pressão sistólica22. Nestes casos, a pressão sistólica22 retorna ao normal dentro de 5 a 15 minutos. Raramente se observou perda de consciência (reversível e de curta duração).
Os sintomas34 clínicos da hipotensão23 são rapidamente revertidos pela infusão de líquidos e através de manobras posturais. Se a pressão arterial21 retomar aos níveis de normalidade em 5 minutos e o paciente encontrar-se assintomático, a infusão poderá ser restabelecida no intuito de se aplicar a dose programada.
Freqüentemente observaram-se náuseas35 e/ou vômitos36. A amifostina aumenta a incidência24 de náuseas35/vômitos36 no dia 1 da quimioterapia37. No entanto, a amifostina não exerce influência sobre náuseas35/vômitos36 tardios provocados pela cisplatina. As náuseas35 e os vômitos36 provocados por ETHYOL respondem ao tratamento com antieméticos38 usuais. São recomendados dexametasona e antagonistas dos receptores 5-HT3.
Outros efeitos colaterais25 foram descritos durante ou após o uso de ETHYOL, a saber: sensação de ondas de calor, calafrios39 ou sensação de frio, tontura40, sonolência, soluços e crises de espirros.
A diminuição da concentração sérica de cálcio é um efeito farmacológico do uso de  ETHYOL. Nas doses recomendadas, não ocorrem manifestações relevantes de hipocalcemia27, as quais foram detectadas raramente em pacientes que receberam múltiplas doses de ETHYOL, em um período de 24 horas. (ver Precauções e advertência). Reações alérgicas, desde uma simples erupção41 cutânea42 a calafrios39, foram descritas em alguns pacientes. Reações de hipersensibilidade aguda com o uso de ETHYOL, incluindo anafilaxia43, foram relatadas.

- POSOLOGIA

Antes da administração intravenosa, ETHYOL deverá ser reconstituído em 9,7 ml de solução de cloreto de sódio estéril a 0,9%. A solução reconstituída (500 mg de amifostina/10ml) é estável durante 6 horas à temperatura ambiente (15°C a 25°C) ou durante 24 horas sob refrigeração (2° a 8°C).
Em adultos, a dose inicial recomendada de ETHYOL é de 910 mg/m2 de superfície corpórea, administrada uma vez por dia, em infusão intravenosa com l5 minutos de duração, iniciando-se 30 minutos antes da sessão de quimioterapia37.
A infusões de 910 mg/m2 de superfície corpórea durante 15 minutos são mais bem toleradas que aquelas com maior tempo de duração.
Durante a infusão de ETHYOL, a pressão arterial21 deve ser monitorada.
A infusão de ETHYOL deve ser interrompida se a pressão sistólica22 cair em relação a pressão sistólica22 basal, segundo os valores mostrados no quadro abaixo:

Guia para Interrupção da Infusão de Amifostina
Mediante Queda da Pressão Sistólica22

    (Pressão Sistólica22 Basal mmHg)    
    <100    100-119    120-139    140-179    ³ 180    
Diminuição da Pressão Sistólica22 Durante a Infusão de Amifostina     20     25     30     40     50    

Se a pressão arterial21 retomar ao normal em 5 minutos e o paciente estiver assintomático, a infusão poderá ser reiniciada até que a dose total programada de ETHYOL possa ser administrada. Se a dose total não puder ser administrada. a dose a ser utilizada nos próximos ciclos deverá ser de 740 mg/m2 de superfície corpórea.
Recomenda-se o uso de antieméticos38 incluindo dexametasona 20 mg IV e antagonista26 5-HT3 anterior e concomitantemente com a amifostina, especialmente quando forem usados quimioterápicos fortemente emetogênicos como a cisplatina.
ETHYOL deve ser usado unicamente sob supervisão de médico com experiência em quimioterapia37.

Superdosagem de Ethyol

Em estudos clínicos de Fase I, a dose única administrada foi de 1.300 mg/m2 de superfície corpórea. Não estão disponíveis informações sobre o uso de doses únicas superiores a esta em adultos. Em estudo clínico, crianças receberam uma dose de ETHYOL de até 2,7 g/m2 de superfície corpórea, sem o surgimento de efeitos indesejáveis. Múltiplas doses (até 3 vezes as doses recomendadas de 740 a 910 mg/m2) foram administradas com segurança dentro das 24 horas previstas no protocolo do estudo.
Usando-se doses repetidas de ETHYOL, infundidas 2 e 4 horas após a dose inicial, não foram observados efeitos colaterais25 cumulativos, especialmente, náuseas35 e vômitos36 ou hipotensão23. O efeito adverso mais comumente associado à superdosagem é a hipotensão23 que deve ser tratada com infusão de solução salina normal ou outro tratamento sintomático44. A DL50 em camundongos varia de 554 mg/kg a 1.140 mg/kg de peso corpóreo.

Estabilidade de Ethyol

ETHYOL, pó liofilizado1 para injeção3, é estável durante 24 meses, quando armazenado a temperatura ambiente (até 25°C). Após a reconstituição com 9,7 ml em solução estéril de cloreto de sódio a 0,9 %, a solução é estável durante 6 horas à temperatura ambiente (15°C a 25°C) ou 24 horas sob refrigeração (2°C a 8°C).

ATENÇÃO :
ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA, QUANDO CORRETAMENTE UTILIZADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS, AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO, O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.

ETHYOL - Laboratório

Schering Plough
Rua Alexandre Dumas, 2220 - 7°
São Paulo/SP - CEP: 04717004
Tel: (11 5)181-7505
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Complementos

1 Liofilizado: Submetido à liofilização, que é a desidratação de substâncias realizada em baixas temperaturas, usada especialmente na conservação de alimentos, em medicamentos, etc.
2 Tecido: Conjunto de células de características semelhantes, organizadas em estruturas complexas para cumprir uma determinada função. Exemplo de tecido: o tecido ósseo encontra-se formado por osteócitos dispostos em uma matriz mineral para cumprir funções de sustentação.
3 Injeção: Infiltração de medicação ou nutrientes líquidos no corpo através de uma agulha e seringa.
4 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
5 Cutâneas: Que dizem respeito à pele, à cútis.
6 Urticária: Reação alérgica manifestada na pele como elevações pruriginosas, acompanhadas de vermelhidão da mesma. Pode afetar uma parte ou a totalidade da pele. Em geral é autolimitada e cede em pouco tempo, podendo apresentar períodos de melhora e piora ao longo de vários dias.
7 Saúde: 1. Estado de equilíbrio dinâmico entre o organismo e o seu ambiente, o qual mantém as características estruturais e funcionais do organismo dentro dos limites normais para sua forma de vida e para a sua fase do ciclo vital. 2. Estado de boa disposição física e psíquica; bem-estar. 3. Brinde, saudação que se faz bebendo à saúde de alguém. 4. Força física; robustez, vigor, energia.
8 Fosfatase alcalina: É uma hidrolase, ou seja, uma enzima que possui capacidade de retirar grupos de fosfato de uma distinta gama de moléculas, tais como nucleotídeos, proteínas e alcaloides. Ela é sintetizada por diferentes órgãos e tecidos, como, por exemplo, os ossos, fígado e placenta.
9 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
10 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
11 Células da Medula Óssea: Células contidas na medula óssea, incluindo células adiposas (ver ADIPÓCITOS), CÉLULAS ESTROMAIS, MEGACARIÓCITOS e os precurssores imediatos da maioria das células sangüíneas.
12 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
13 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
14 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
15 Nefro: Unidades funcionais do rim formadas pelos glomérulos renais e seus respectivos túbulos.
16 Ototoxicidade: Dano causado aos sistemas coclear e/ou vestibular resultante de exposição a substâncias químicas.
17 Desidratação: Perda de líquidos do organismo pelo aumento importante da freqüência urinária, sudorese excessiva, diarréia ou vômito.
18 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.
19 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
20 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
21 Pressão arterial: A relação que define a pressão arterial é o produto do fluxo sanguíneo pela resistência. Considerando-se a circulação como um todo, o fluxo total é denominado débito cardíaco, enquanto a resistência é denominada de resistência vascular periférica total.
22 Pressão sistólica: É a pressão mais elevada (pico) verificada nas artérias durante a fase de sístole do ciclo cardíaco. É também chamada de pressão máxima.
23 Hipotensão: Pressão sanguínea baixa ou queda repentina na pressão sanguínea. A hipotensão pode ocorrer quando uma pessoa muda rapidamente de uma posição sentada ou deitada para a posição de pé, causando vertigem ou desmaio.
24 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
25 Efeitos colaterais: 1. Ação não esperada de um medicamento. Ou seja, significa a ação sobre alguma parte do organismo diferente daquela que precisa ser tratada pelo medicamento. 2. Possível reação que pode ocorrer durante o uso do medicamento, podendo ser benéfica ou maléfica.
26 Antagonista: 1. Opositor. 2. Adversário. 3. Em anatomia geral, que ou o que, numa mesma região anatômica ou função fisiológica, trabalha em sentido contrário (diz-se de músculo). 4. Em medicina, que realiza movimento contrário ou oposto a outro (diz-se de músculo). 5. Em farmácia, que ou o que tende a anular a ação de outro agente (diz-se de agente, medicamento etc.). Agem como bloqueadores de receptores. 6. Em odontologia, que se articula em oposição (diz-se de ou qualquer dente em relação ao da maxila oposta).
27 Hipocalcemia: É a existência de uma fraca concentração de cálcio no sangue. A manifestação clínica característica da hipocalcemia aguda é a crise de tetania.
28 Síndrome nefrótica: Doença que afeta os rins. Caracteriza-se pela eliminação de proteínas através da urina, com diminuição nos níveis de albumina do plasma. As pessoas com síndrome nefrótica apresentam edema, eliminação de urina espumosa, aumento dos lipídeos do sangue, etc.
29 Teratogênico: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.
30 Teratogênicos: Agente teratogênico ou teratógeno é tudo aquilo capaz de produzir dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.
31 Feto: Filhote por nascer de um mamífero vivíparo no período pós-embrionário, depois que as principais estruturas foram delineadas. Em humanos, do filhote por nascer vai do final da oitava semana após a CONCEPÇÃO até o NASCIMENTO, diferente do EMBRIÃO DE MAMÍFERO prematuro.
32 Hipotensão arterial: Diminuição da pressão arterial abaixo dos valores normais. Estes valores normais são 90 milímetros de mercúrio de pressão sistólica e 50 milímetros de pressão diastólica.
33 Pressão arterial diastólica: É a pressão mais baixa detectada no sistema arterial sistêmico, observada durante a fase de diástole do ciclo cardíaco. É também denominada de pressão mínima.
34 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
35 Náuseas: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc .
36 Vômitos: São a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Podem ser classificados em: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
37 Quimioterapia: Método que utiliza compostos químicos, chamados quimioterápicos, no tratamento de doenças causadas por agentes biológicos. Quando aplicada ao câncer, a quimioterapia é chamada de quimioterapia antineoplásica ou quimioterapia antiblástica.
38 Antieméticos: Substância que evita o vômito.
39 Calafrios: 1. Conjunto de pequenas contrações da pele e dos músculos cutâneos ao longo do corpo, muitas vezes com tremores fortes e palidez, que acompanham uma sensação de frio provocada por baixa temperatura, má condição orgânica ou ainda por medo, horror, nojo, etc. 2. Sensação de frio e tremores fortes, às vezes com bater de dentes, que precedem ou acompanham acessos de febre.
40 Tontura: O indivíduo tem a sensação de desequilíbrio, de instabilidade, de pisar no vazio, de que vai cair.
41 Erupção: 1. Ato, processo ou efeito de irromper. 2. Aumento rápido do brilho de uma estrela ou de pequena região da atmosfera solar. 3. Aparecimento de lesões de natureza inflamatória ou infecciosa, geralmente múltiplas, na pele e mucosas, provocadas por vírus, bactérias, intoxicações, etc. 4. Emissão de materiais magmáticos por um vulcão (lava, cinzas etc.).
42 Cutânea: Que diz respeito à pele, à cútis.
43 Anafilaxia: É um tipo de reação alérgica sistêmica aguda. Esta reação ocorre quando a pessoa foi sensibilizada (ou seja, quando o sistema imune foi condicionado a reconhecer uma substância como uma ameaça ao organismo). Na segunda exposição ou nas exposições subseqüentes, ocorre uma reação alérgica. Essa reação é repentina, grave e abrange o corpo todo. O sistema imune libera anticorpos. Os tecidos liberam histamina e outras substâncias. Esse mecanismo causa contrações musculares, constrição das vias respiratórias, dificuldade respiratória, dor abdominal, cãimbras, vômitos e diarréia. A histamina leva à dilatação dos vasos sangüíneos (que abaixa a pressão sangüínea) e o vazamento de líquidos da corrente sangüínea para os tecidos (que reduzem o volume de sangue) o que provoca o choque. Ocorrem com freqüência a urticária e o angioedema - este angioedema pode resultar na obstrução das vias respiratórias. Uma anafilaxia prolongada pode causar arritmia cardíaca.
44 Sintomático: 1. Relativo a ou que constitui sintoma. 2. Que é efeito de alguma doença. 3. Por extensão de sentido, é o que indica um particular estado de coisas, de espírito; revelador, significativo.

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