Remeron Soltab (Bula do profissional de saúde)
SCHERING-PLOUGH INDÚSTRIA FARMACÊUTICA LTDA
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
Remeron Soltab®
mirtazapina
Comprimidos orodispersíveis 15 mg, 30 mg e 45 mg
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:
Comprimido orodispersível
Embalagem com 6 ou 30 comprimidos
USO ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO:
Cada comprimido de Remeron Soltab® 15 mg contém:
mirtazapina (como mirtazapina revestida) | 15 mg |
excipiente q.s.p. | 1 comprimido |
Excipientes: hipromelose, povidona, esferas de açúcar1, copolímero aminoalquil metacrilato E, aspartamo, ácido cítrico (anidro), crospovidona, estearato de magnésio, manitol, celulose microcristalina, flavorizante natural e artificial de laranja e bicarbonato de sódio.
Cada comprimido de Remeron Soltab® 30 mg contém:
mirtazapina (como mirtazapina revestida) | 30 mg |
excipiente q.s.p. | 1 comprimido |
Excipientes: hipromelose, povidona, esferas de açúcar1, copolímero aminoalquil metacrilato E, aspartamo, ácido cítrico (anidro), crospovidona, estearato de magnésio, manitol, celulose microcristalina, flavorizante natural e artificial de laranja e bicarbonato de sódio.
Cada comprimido de Remeron Soltab® 45 mg contém:
mirtazapina (como mirtazapina revestida) | 45 mg |
excipiente q.s.p. | 1 comprimido |
Excipientes: hipromelose, povidona, esferas de açúcar1, copolímero aminoalquil metacrilato E, aspartamo, ácido cítrico (anidro), crospovidona, estearato de magnésio, manitol, celulose microcristalina, flavorizante natural e artificial de laranja e bicarbonato de sódio.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE2
INDICAÇÕES
Remeron Soltab® é indicado no tratamento de episódios de depressão maior.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
A eficácia de Remeron Soltab® no tratamento do transtorno depressivo maior foi estabelecida em 4 estudos clínicos controlados com placebo3, com duração de 6 semanas1,2,3,4 em pacientes adultos ambulatoriais, que preencheram os critérios da DSM- III para transtorno depressivo maior. Os pacientes foram submetidos à titulação da dose de mirtazapina a partir de uma dose variando entre 5 mg até 35 mg/dia. De modo geral, esses estudos demonstraram que a mirtazapina foi superior ao placebo3 em pelo menos três das seguintes quatro medidas: escore total da escala de 21 itens de avaliação da depressão de Hamilton [Hamilton Depression Rating Scale (HDRS)]; Item Humor Deprimido da HDRS; escore de gravidade da escala de impressão clínica global [(CGI) Clinical Global Impression]; e da escala de avaliação da depressão de Montgomery e Asberg [Montgomery and Asberg Depression Rating Scale (MADRS)]. A superioridade da mirtazapina em relação ao placebo3 foi também detectada em determinados fatores da HDRS, incluindo o fator ansiedade/somatização4 e o fator distúrbio do sono. A dose média de mirtazapina para pacientes5 que completaram esses 4 estudos variou de 21 a 32 mg/dia. A avaliação dos subitens idade e sexo da população não revelou nenhuma resposta diferencial com base nesses subgrupos.
Em um estudo de longo prazo5, pacientes que atenderam aos critérios da DSM IV para transtorno depressivo maior que haviam respondido ao tratamento durante o período inicial de 8 a 12 semanas de tratamento agudo6 com Remeron®, foram randomizados para continuar o tratamento com Remeron® ou placebo3 por até 40 semanas de observação quanto à recidiva7. A resposta durante a fase aberta foi definida como tendo atingido o escore total na HAM-D 17 menor ou igual a 8 e um escore de melhora na CGI de 1 ou 2 em duas consultas consecutivas a partir da semana 6 do período da fase aberta do estudo de 8 a 12 semanas. A recidiva7 durante a fase duplo-cega foi determinada individualmente pelos pesquisadores. Os pacientes que continuaram recebendo o tratamento com Remeron® apresentaram índices de recidiva7 significativamente mais baixos durante as 40 semanas subsequentes em comparação com aqueles pacientes que receberam placebo3. Esse padrão foi demonstrado tanto para pacientes5 do sexo masculino quanto do sexo feminino.
Referências bibliográficas:
- Claghorn et al., A double-blind placebo3-controlled study of Org 3770 in depressed outpatients. J Affective Disorders 1995;34:165-171
- Abstract (Synopsis) from 003-020 study report, 1992.
- Bremner et al., A double-blind comparison of Org 3770, amitriptyline and placebo3 in major depression. J Clin Psychiatry 1995;56(11):519-525. (Abstract)
- Smith WT, Glaudin V, Panagides J, Gilvary E. Mirtazapine vs. amitriptyline vs. placebo3 in the treatment of major depressive disorder. Psychopharmacol Bull 1990;26(2):191-196 (Abstract).
- Thase ME, Nierenberg AA, Keller MB, Panagides J. Efficacy of mirtazapine for prevention of depressive relapse: a placebo3- controlled double blind trial of recently remitted high-risk patients. J Clin Psychiatry 2001, 62 (10): 782-788. (Abstract)
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Propriedades farmacodinâmicas
Grupo farmacoterapêutico: Outros antidepressivos, código ATC: N06AX11.
A mirtazapina é um antagonista8 alfa-2 de ação pré-sináptica central, que aumenta a neurotransmissão central noradrenérgica e serotoninérgica. Esse aumento é especificamente mediado pelos receptores 5-HT1, porque os receptores 5-HT2 e 5-HT3 são bloqueados pela mirtazapina. Presume-se que os enantiômeros da mirtazapina contribuam para a atividade antidepressiva, o enantiômero S(+)bloqueando receptores alfa-2 e 5-HT2 e o enantiômero R(-)bloqueando os receptores 5-HT3. A atividade antagonista8 histamínica H1 da mirtazapina é associada com suas propriedades sedativas. Ela praticamente não apresenta atividade anticolinérgica e, em doses terapêuticas, apresenta apenas efeitos limitados (por exemplo, hipotensão9 ortostática) sobre o sistema cardiovascular10.
População Pediátrica
Dois estudos randomizados, duplo-cegos, placebo3-controlados em crianças com idade entre 7 e 18 anos com distúrbios de depressão maior (n = 259) utilizando uma dose flexível durante as 4 primeiras semanas (15 – 45 mg de mirtazapina) seguida por uma dose fixa (15, 30 ou 45 mg de mirtazapina) por outras 4 semanas, falharam em demonstrar diferenças significativas nos desfechos primários e secundários entre os tratamentos com mirtazapina e o placebo3. Foi observado ganho de peso significativo (≥ 7%) em 48,8% dos pacientes tratados com Remeron® comparado com 5,7% no braço recebendo placebo3. Também foram comumente observados urticária11 (11,8% vs 6,8%) e hipertrigliceridemia (2,9% vs 0%).
Propriedades farmacoinéticas
Após a administração oral de Remeron® a substância ativa mirtazapina é rapidamente bem absorvida (biodisponibilidade aproximadamente igual a 50%), atingindo picos de níveis plasmáticos após aproximadamente 2 horas. A ligação da mirtazapina às proteínas12 plasmáticas é de aproximadamente 85%. A meia-vida de eliminação é de 20-40 horas; meias-vidas mais longas, de até 65 horas, foram ocasionalmente registradas, e, meias-vidas mais curtas foram observadas em homens jovens. A meia-vida de eliminação é suficiente para justificar a posologia de administração única diária. O estado de equilíbrio é atingido após 3-4 dias, após o que não ocorre acúmulo. A mirtazapina apresenta farmacocinética linear dentro do intervalo de dose recomendada. A ingestão de alimentos não influencia a farmacocinética da mirtazapina.
A mirtazapina é amplamente metabolizada e é eliminada pela urina13 e fezes dentro de poucos dias. As principais vias de biotransformação são desmetilação e oxidação seguidas por conjugação. Dados in vitro de microssomos do fígado14 humano indicaram que as enzimas CYP2D6 e CYP1A2 do citocromo P450 estão envolvidas na formação do metabólito15 8-hidróxi da mirtazapina, enquanto que a CYP3A4 é considerada como responsável pela formação dos metabólitos16 N-desmetil e N-óxido. O metabólito15 desmetil é farmacologicamente ativo e parece apresentar o mesmo perfil farmacocinético do composto de origem.
A depuração da mirtazapina pode ser reduzida como resultado de insuficiência renal17 ou hepática18.
Dados de segurança pré-clínicos
Os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para humanos, com base nos estudos convencionais de farmacologia19 de segurança, toxicidade20 de doses repetidas, carcinogenicidade ou genotoxicidade.
Nos estudos de toxicidade20 reprodutiva em ratos e coelhos, não foram observados efeitos teratogênicos21. Na exposição sistêmica duas vezes maior que a exposição sistêmica durante o uso terapêutico da mirtazapina em humanos, houve um aumento na perda pós- implantação, diminuição no peso das crias ao nascimento e redução na sobrevida22 das crias durante os primeiros três dias de amamentação23 em ratos.
A mirtazapina não foi genotóxica em uma série de testes para mutação24 de genes e danos cromossômicos e do DNA. Foram encontrados tumores da tireoide25 em um estudo de carcinogenicidade em ratos e neoplasias26 hepatocelulares em um estudo de carcinogenicidade em camundongos, que foram considerados como sendo respostas não genotóxicas específicas das espécies, associadas com tratamento de longo prazo com doses elevadas de indutores de enzimas hepáticas27.
CONTRAINDICAÇÕES
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes:
- com hipersensibilidade à substância ativa ou a quaisquer dos excipientes.
- em uso concomitante da mirtazapina com inibidores da monoaminoxidase28 (veja o item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS).
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Uso em crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade
Remeron® não deve ser utilizado no tratamento de crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade. Comportamentos relacionados ao suicídio (tentativa de suicídio e ideias suicidas) e à hostilidade (predominantemente agressão, comportamento hostil e ódio) foram observados mais frequentemente nos estudos clínicos entre crianças e adolescentes tratados com antidepressivos, comparados com aqueles tratados com placebo3. Se, com base na necessidade clínica, for tomada a decisão de tratar, o paciente deve ser monitorado cuidadosamente quanto ao aparecimento de sintomas29 suicidas. Além disso, não se dispõe de dados de segurança de longo prazo em crianças e adolescentes referentes ao crescimento, maturação e desenvolvimento cognitivo30 e de comportamento.
Suicídio/ideias suicidas ou piora clínica
A depressão é associada com um aumento do risco de ideias suicidas, autoagressão e suicídio (eventos relacionados ao suicídio). Esse risco persiste até que ocorra remissão significativa. Como pode não ocorrer melhora durante as primeiras poucas semanas ou mais de tratamento, os pacientes devem ser rigorosamente monitorados até que ocorra tal melhora. A experiência clínica geral é de que o risco de suicídio pode aumentar nas fases precoces da recuperação.
Pacientes com histórico de eventos relacionados ao suicídio ou aqueles que apresentam um grau significativo de ideação suicida antes de iniciar o tratamento, são conhecidos por apresentar um risco maior de ideias suicidas ou de tentativas de suicídio e devem receber monitoração cuidadosa durante o tratamento. Uma meta-análise de estudos clínicos sobre antidepressivos controlados com placebo3 em pacientes adultos com distúrbios psiquiátricos mostrou um aumento do risco de comportamento suicida com antidepressivos em comparação com o placebo3 em pacientes com menos de 25 anos de idade.
A monitoração rigorosa dos pacientes e, em particular, daqueles com alto risco, deve acompanhar o tratamento com antidepressivos, especialmente no início do tratamento e após alterações da dose. Pacientes (e prestadores de cuidados aos pacientes) devem ser alertados sobre a necessidade de monitorar qualquer piora clínica, comportamento suicida ou ideias suicidas e alterações incomuns no comportamento e procurar auxílio médico imediatamente caso esses sintomas29 estejam presentes.
Com relação à possibilidade de suicídio, em particular no início do tratamento, deve-se entregar ao paciente a menor quantidade possível de comprimidos orodispersíveis de Remeron Soltab®, em consonância com o bom gerenciamento do paciente, com objetivo de reduzir o risco de superdose.
Depressão da medula óssea31
Durante o tratamento com Remeron® foi relatada depressão da medula óssea31, geralmente se apresentando como granulocitopenia ou agranulocitose32. Foi relatada agranulocitose32 como uma rara ocorrência nos estudos clínicos com Remeron®. No período pós-comercialização com Remeron® foram relatados casos muito raros de agranulocitose32, a maioria deles reversível, mas algumas vezes fatais. A maioria dos casos fatais se referiu a pacientes com idade acima de 65 anos. O médico deve estar atento aos sintomas29 como febre33, dor de garganta34, estomatite35 ou outros sinais36 de infecção37; quando tais sintomas29 ocorrerem, o tratamento deve ser interrompido e deve-se realizar exame hematológico.
Icterícia38
Se ocorrer icterícia38, o tratamento deve ser descontinuado.
Condições que necessitam de monitoração
É necessária a administração cautelosa, bem como a monitoração rigorosa e regular em pacientes com:
- Epilepsia39 e síndrome40 cerebral orgânica: Embora a experiência clínica indique que as convulsões epilépticas sejam raras durante o tratamento com mirtazapina, assim como com outros antidepressivos, Remeron® deve ser introduzido com cautela em pacientes com histórico de convulsões. O tratamento deve ser descontinuado em qualquer paciente que desenvolver convulsões ou que apresentar um aumento da frequência destas.
- Insuficiência hepática41: Após a dose única oral de 15 mg de mirtazapina, a depuração da mirtazapina apresentou redução de aproximadamente 35% em pacientes com insuficiência hepática41 leve a moderada, em comparação com indivíduos com função hepática18 normal. A concentração plasmática média da mirtazapina aumentou cerca de 55%.
- Insuficiência renal17: Após a dose única oral de 15 mg de mirtazapina em pacientes com insuficiência renal17 moderada (depuração de creatinina42 ≥ 10 mL/min e < 40 mL/min) e grave (depuração de creatinina42 < 10 mL/min) a depuração de mirtazapina diminuiu cerca de 30% e 50%, respectivamente, em comparação com indivíduos normais. A concentração plasmática média da mirtazapina aumentou cerca de 55% e 115%, respectivamente. Não foram encontradas diferenças significativas em pacientes com insuficiência renal17 leve (depuração de creatinina42 ≥ 40 mL/min e < 80 mL/min) em comparação com o grupo controle.
- Doenças cardíacas, tais como distúrbios da condução, angina43 pectoris e infarto do miocárdio44 recente, nas quais devem ser tomadas precauções habituais e os medicamentos concomitantes devem ser administrados com cautela.
- Hipotensão arterial45.
- Diabetes melito46: em pacientes com diabetes47, os antidepressivos podem alterar o controle glicêmico. A dose de insulina48 e/ou de hipoglicemiantes orais49 pode necessitar de ajuste e é recomendada monitoração rigorosa.
Assim como para outros antidepressivos, deve-se levar em consideração os seguintes fatores:
- A piora de sintomas29 psicóticos pode ocorrer quando antidepressivos são administrados a pacientes com esquizofrenia50 ou outros transtornos psicóticos; as ideias paranoides podem ser intensificadas.
- Quando a fase depressiva do transtorno bipolar estiver sendo tratada, ela pode se transformar em fase maníaca. Pacientes com histórico de mania/hipomania devem ser monitorados rigorosamente. A mirtazapina deve ser descontinuada em qualquer paciente que entrar em fase maníaca.
- Embora Remeron® não cause dependência, a experiência pós-comercialização mostra que a interrupção brusca do tratamento após administração de longo prazo, pode, algumas vezes, resultar em sintomas29 de abstinência. A maioria das reações de abstinência é de leve intensidade e autolimitada. Entre os vários sintomas29 de abstinência relatados, os mais frequentes são tontura51, agitação, ansiedade, cefaleia52 e náuseas53. Embora tenham sido relatados como sintomas29 de abstinência, deve-se entender que eles podem estar relacionados com a doença de base. Nesse caso, recomenda-se descontinuar o tratamento com mirtazapina gradualmente (veja o item 8. POSOLOGIA E MODO DE USAR).
- Recomenda-se cautela em pacientes com distúrbios da micção54 como na hipertrofia55 prostática e em pacientes com glaucoma56 de ângulo fechado e aumento da pressão intraocultar (embora exista pouca probabilidade de ocorrerem problemas com Remeron® por causa de sua fraca atividade anticolinérgica).
- Acatisia57/agitação psicomotora58: O uso de antidepressivos foi associado com o desenvolvimento de acatisia57, caracterizada por agitação subjetivamente desagradável ou aflitiva e necessidade de movimentar-se frequentemente acompanhada por uma incapacidade de manter-se sentado ou em pé. Isso ocorre principalmente dentro das primeiras semanas de tratamento. Em pacientes que desenvolverem esses sintomas29, o aumento das doses pode ser prejudicial.
- O efeito de Remeron® sobre o intervalo QTc foi avaliado em um estudo clínico, randomizado59, controlado por placebo3 e moxifloxacino envolvendo 54 voluntários saudáveis, usando análise de resposta à exposição. Este estudo revelou que ambas as doses 45 mg (terapêutica60) e 75 mg (supraterapêutica) de mirtazapina não afetam o intervalo QTc em uma extensão clinicamente significativa. Durante o uso pós-comercialização de mirtazapina, casos de prolongamento do intervalo QT, Torsades de Pointes, taquicardia61 ventricular e morte súbita foram relatados. A maioria dos relatos ocorreu em associação à superdose ou em pacientes com outros fatores de risco para prolongamento do intervalo QT, incluindo uso concomitante de medicamentos que prolongam o intervalo QTc (veja os itens 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS e 10. SUPERDOSE). Devem ser tomadas precauções quando Remeron® é prescrito para pacientes5 com doença cardiovascular conhecida ou história familiar de prolongamento do intervalo QT e em uso concomitante com outros medicamentos que se supõe prolongarem o intervalo QTc.
Hiponatremia62
Foi relatada muito raramente hiponatremia62 com o uso de mirtazapina. Recomenda-se cautela em pacientes de risco, tais como idosos ou aqueles tratados concomitantemente com medicamentos que sabidamente causam hiponatremia62.
Síndrome40 serotonínica
Interação com substâncias ativas serotoninérgicas: a síndrome40 serotonínica pode ocorrer quando inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRIs) são utilizados concomitantemente com outras substâncias ativas serotoninérgicas (veja o item 6. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS). Os sintomas29 da síndrome40 serotonínica podem ser hipertermia, rigidez, mioclonia63, instabilidade autonômica com possíveis flutuações rápidas dos sinais vitais64, alterações do estado mental que incluem confusão, irritabilidade e agitação extrema evoluindo para delírio65 e coma66. Recomenda-se cautela e um monitoramento rigoroso é necessário quando estas substâncias ativas são combinadas com mirtazapina. O tratamento com Remeron® deve ser descontinuado se tais eventos ocorrerem, e tratamento sintomático67 de suporte deve ser iniciado. De acordo com a experiência pós-comercialização, parece que a síndrome40 serotonínica ocorre muito raramente em pacientes tratados com Remeron® isoladamente (veja o item 9. REAÇÕES ADVERSAS).
Pacientes idosos
Pacientes idosos são frequentemente mais sensíveis, especialmente com relação aos efeitos indesejáveis dos antidepressivos. Durante a pesquisa clínica com Remeron®, não foram relatados efeitos indesejáveis mais frequentes em idosos do que em outros grupos etários.
Informações importantes sobre um dos componentes do medicamento
Sacarose
Remeron Soltab® contém esferas de açúcar1 contendo sacarose. Os pacientes com raros problemas hereditários de intolerância à frutose68, má absorção de glicose69-galactose70 ou insuficiência71 da sacarose isomaltase, não devem receber esse medicamento.
Atenção: Este medicamento contém AÇÚCAR1, portanto, deve ser usado com cautela em portadores de diabetes47.
Aspartamo
Remeron Soltab® contém aspartamo, uma fonte de fenilalanina72. Cada comprimido de 15 mg, 30 mg e 45 mg de mirtazapina corresponde a 2,6 mg, 5,2 mg e 7,8 mg de fenilalanina72, respectivamente. Ele pode ser perigoso para pacientes5 com fenilcetonúria73.
Atenção fenilcetonúricos74: contém FENILALANINA72.
Efeitos na habilidade de dirigir e usar máquinas
Remeron® apresenta influência pequena ou moderada sobre a habilidade de dirigir e operar máquinas. Remeron® pode alterar a concentração e o estado de alerta (particularmente na fase inicial do tratamento). Os pacientes devem evitar a realização de atividades potencialmente perigosas, que requeiram alerta e boa concentração, tais como dirigir veículos ou operar máquinas, a qualquer momento, quando forem afetados.
Durante o tratamento, o paciente não deve dirigir veículos ou operar máquinas, pois sua habilidade e atenção podem estar prejudicadas.
Gravidez75 e Lactação76
Categoria C – Não há estudos adequados em mulheres. Em experiências animais ocorreram alguns efeitos colaterais77 no feto78, mas o benefício do produto pode justificar o risco potencial durante a gravidez75..
Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.
Dados limitados sobre o uso da mirtazapina em mulheres grávidas não indicam um aumento do risco de malformações79 congênitas80. Os estudos em animais não apresentaram efeitos teratogênicos21 clinicamente relevantes, mas foi observada toxicidade20 de desenvolvimento (veja o item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS - Dados de segurança pré-clínicos). Recomenda- se cautela ao prescrever o medicamento para gestantes. Se Remeron® for utilizado até o parto ou logo antes do parto, a monitoração pós-natal do recém-nascido é recomendada para detectar possíveis efeitos de abstinência.
Os estudos em animais e os dados limitados em humanos mostraram excreção da mirtazapina no leite materno apenas em quantidades muito pequenas. A decisão de continuar/descontinuar o aleitamento ou continuar/descontinuar o tratamento com Remeron® deve ser tomada levando em conta o benefício do aleitamento para a criança e do tratamento com Remeron® para a mãe.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Interações farmacodinâmicas
A mirtazapina não deve ser administrada concomitantemente com inibidores da MAO81 ou dentro das duas semanas após a descontinuação do tratamento com inibidor da MAO81. Por outro lado, deve-se aguardar cerca de duas semanas para que pacientes tratados com mirtazapina possam ser tratados com inibidores da MAO81 (veja o item 4. CONTRAINDICAÇÕES).
Além disso, assim como com os inibidores seletivos da recaptação de serotonina (SSRIs), a administração concomitante com outras substâncias ativas serotoninérgicas (L-triptofano, triptanos, tramadol, linezolida, azul de metileno, SSRIs, venlafaxina, lítio e preparações contendo Erva de São João – Hypericum perforatum) pode levar ao aparecimento de efeitos associados com a serotonina (síndrome40 serotonínica: veja o item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
A mirtazapina pode aumentar as propriedades sedativas das benzodiazepinas e outros sedativos (especialmente antipsicóticos, antagonistas H1 histamínicos, opioides). Recomenda-se cautela quando esses medicamentos são prescritos juntamente com a mirtazapina.
A mirtazapina pode aumentar o efeito depressor do álcool sobre o SNC82. Os pacientes devem ser advertidos a evitar o consumo de bebidas alcoólicas enquanto estiverem em tratamento com mirtazapina.
A mirtazapina, na dose de 30 mg uma vez ao dia causou um aumento pequeno, mas estatisticamente significativo, na razão internacional normalizada (INR) em indivíduos tratados com varfarina. Considerando que com doses mais elevadas de mirtazapina não pode ser excluído um efeito mais pronunciado, é recomendável monitorar a INR em caso de tratamento concomitante de varfarina com mirtazapina.
O risco de prolongamento do intervalo QT e/ ou arritmias83 ventriculares (por exemplo, Torsades de Pointes) pode ser aumentado com o uso concomitante de medicamentos que prolongam o intervalo QTc (por exemplo, alguns antipsicóticos e antibióticos) e no caso de superdose com mirtazapina.
Interações farmacocinéticas
A carbamazepina e a fenitoína, que são indutores da CYP3A4, aumentaram a depuração da mirtazapina cerca de duas vezes, resultando em uma redução nas concentrações plasmáticas médias da mirtazapina de 60% e 45%, respectivamente. Quando a carbamazepina ou qualquer outro indutor do metabolismo84 hepático (tal como a rifampicina) for adicionado ao tratamento com mirtazapina, a dose desta pode precisar ser aumentada. Se o tratamento com tal medicamento for descontinuado, poderá ser necessário reduzir a dose de mirtazapina.
A administração concomitante do potente inibidor da CYP3A4, cetoconazol, aumentou os níveis plasmáticos de pico e a AUC85 da mirtazapina em aproximadamente 40% e 50%, respectivamente.
Quando a cimetidina (fraco inibidor da CYP1A2, CYP2D6 e CYP3A4) for administrada com a mirtazapina, a concentração plasmática média da mirtazapina pode aumentar mais de 50%. Recomenda-se cautela e a dose poderá precisar ser reduzida ao administrar mirtazapina com potentes inibidores da CYP3A4, inibidores da HIV86 protease, antifúngicos azoles, eritromicina, cimetidina ou nefazodona.
Os estudos sobre interações não indicaram nenhum efeito farmacocinético relevante com o tratamento concomitante da mirtazapina com paroxetina, amitriptilina, risperidona ou lítio.
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Cuidados de conservação
Conservar em temperatura ambiente (15–30°C). Proteger da luz e umidade. O prazo de validade do medicamento é de 36 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original. Após aberto, usar imediatamente o medicamento após a abertura da embalagem individual.
Características físicas e organolépticas do produto
Os comprimidos de Remeron Soltab® são redondos e brancos com odor característico de laranja. Os comprimidos de Remeron Soltab® 15 mg, 30 mg e 45 mg apresentam em uma das faces, respectivamente as marcas “TZ1”, “TZ2” e “TZ4”.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
Adultos
A dose diária eficaz geralmente varia entre 15 e 45 mg; a dose inicial é de 15 ou 30 mg. A mirtazapina começa a exercer seu efeito, em geral, após 1 a 2 semanas de tratamento. O tratamento com uma dose adequada deve resultar em uma resposta positiva dentro de 2 a 4 semanas. Com uma resposta insuficiente, a dose pode ser aumentada até a dose máxima. Se não houver resposta dentro das 2 a 4 semanas seguintes, então, o tratamento deve ser interrompido.
Idosos
A dose recomendada é a mesma que a de adultos. Em pacientes idosos um aumento da dose pode ser adotado sob rigorosa supervisão para permitir uma resposta satisfatória e segura.
Crianças e adolescentes menores de 18 anos de idade
Remeron® não deve ser utilizado no tratamento de crianças e adolescentes menores de 18 anos (veja o item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES), uma vez que a eficácia não foi demonstrada em dois estudos clínicos de curto prazo (veja o item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS) e devido a questões de segurança (veja os itens 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES, 9. REAÇÕES ADVERSAS e 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).
Insuficiência renal17
A depuração da mirtazapina pode ser reduzida em pacientes que apresentam insuficiência renal17 moderada a grave (depuração de creatinina42 < 40 mL/min). Isso deve ser considerado ao prescrever Remeron® para pacientes5 dessa categoria (veja o item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Insuficiência hepática41
A depuração da mirtazapina pode ser reduzida em pacientes com insuficiência hepática41. Isso deve ser considerado ao prescrever Remeron® para pacientes5 dessa categoria, particularmente com insuficiência hepática41 grave, uma vez que estes não foram estudados (veja o item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Modo de usar
A mirtazapina apresenta meia-vida de eliminação de 20 a 40 horas e, portanto, Remeron® é apropriado para administração única diária. Ele deve ser administrado preferencialmente em dose única na hora de deitar. Remeron® também pode ser administrado dividido em duas doses (uma dose pela manhã e outra à noite, sendo que a dose mais elevada deve ser administrada à noite).
Os comprimidos devem ser administrados por via oral. O comprimido irá desintegrar-se rapidamente sobre a língua87, podendo ser engolido sem água.
Os pacientes com depressão devem ser tratados durante o período suficiente de pelo menos 6 meses para assegurar que fiquem livres de sintomas29.
Recomenda-se descontinuar gradativamente o tratamento com mirtazapina para evitar sintomas29 de abstinência (veja o item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
Este medicamento não deve ser partido, aberto ou mastigado.
REAÇÕES ADVERSAS
Pacientes deprimidos apresentam vários sintomas29 associados com a própria doença. Por isso, algumas vezes, é difícil determinar quais sintomas29 resultaram da própria doença ou do tratamento com Remeron®.
As reações adversas relatadas mais comumente, ocorrendo em mais de 5% dos pacientes tratados com Remeron® em estudos clínicos randomizados controlados com placebo3 (ver abaixo) são sonolência, sedação88, boca89 seca, aumento de peso, aumento de apetite, tontura51 e fadiga90.
Todos os estudos randomizados controlados com placebo3 em pacientes (incluindo indicações diferentes do transtorno de depressão maior) foram avaliados com relação às reações adversas de Remeron®. A meta-análise considerou 20 estudos, com uma duração de tratamento planejada de até 12 semanas, incluindo 1.501 pacientes (134 indivíduos-anos) recebendo doses de mirtazapina de até 60 mg e 850 pacientes (79 indivíduos-anos) recebendo placebo3. Fases de extensão desses estudos clínicos foram excluídas para manter a comparabilidade ao tratamento com placebo3.
A Tabela 1 apresenta a incidência91, por categoria, das reações adversas que ocorreram nos estudos clínicos, com frequência estatisticamente mais significativa durante o tratamento com Remeron® do que com placebo3, acrescentada por reações adversas de relatos espontâneos. A frequência das reações adversas dos relatos espontâneos é baseada no índice de relatos desses eventos nos estudos clínicos. A frequência das reações adversas dos relatos espontâneos que não foram observadas em pacientes dos estudos clínicos randomizados controlados com placebo3, mas que foram observadas com mirtazapina, foi classificada como “não conhecida”.
Tabela 1. Reações adversas de Remeron®
Classe de órgãos e sistemas |
Muito comum |
Comum |
Incomum |
Rara |
Frequência não conhecida |
Distúrbios do sangue92 e do sistema linfático93 |
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Depressão da medula óssea31 (granulocitopenia, agranulocitose32, anemia94 aplástica e trombocitopenia95) Eosinofilia96 |
Distúrbios endócrinos |
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Hiperprolactinemia (e sintomas29 relacionados, como galactorréia97 e ginecomastia98) |
Distúrbios do metabolismo84 e nutrição99 |
Aumento do peso1 Aumento do apetite1 |
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Hiponatremia62 |
Distúrbios psiquiátricos |
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Sonhos anormais Confusão Ansiedade2, 5 Insônia3, 5 |
Pesadelos2 Mania Agitação2 Alucinações100 Inquietação psicomotora58 (incl. acatisia57, hipercinesia101) |
Agressão |
Ideação suicida6 Comportamento suicida6 Sonambulismo |
Distúrbios do sistema nervoso102 |
Sonolência1, 4 Sedação881, 4 Cefaleia522 |
Letargia1031 Tontura51 Tremor Amnésia104 |
Parestesia1052 Pernas inquietas Síncope106 |
Mioclonia63 |
Convulsões (crises) Síndrome40 serotonínica Parestesia105 oral Disartria107 |
Distúrbios vasculares108 |
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Hipotensão9 ortostática |
Hipotensão92 |
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Distúrbios gastrintestinais |
Boca89 seca |
Náusea1093 Diarreia1102 Vômito1112 Constipação1121 |
Hipoestesia113 oral |
Pancreatite114 |
Edema115 bucal Salivação aumentada |
Distúrbios hepatobiliares116 |
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Elevações nas atividades da transaminase sérica |
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Distúrbios da pele e tecido subcutâneo117 |
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Exantema1182 |
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Síndrome de Stevens-Johnson119 Dermatite120 bolhosa Eritema multiforme121 Necrólise epidérmica tóxica122 Reação medicamentosa com eosinofilia96 e sintomas29 sistêmicos123 (DRESS) |
Distúrbios musculoesqueléticos e do tecido conjuntivo124 |
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Artralgia125 Mialgia126 Dor lombar1 |
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Rabdomiólise1277 |
Distúrbios renais e urinários |
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Retenção urinária128 |
Distúrbios do sistema reprodutivo e distúrbios da mama129 |
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Priapismo130 |
Distúrbios gerais e condições no local de administração |
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Edema115 periférico1 Fadiga90 |
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Edema115 generalizado Edema115 localizado |
Investigações |
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Aumento da creatina quinase |
- Nos estudos clínicos, esses eventos ocorreram mais frequentemente (estatisticamente significativos) durante o tratamento com Remeron® do que com placebo3.
- Nos estudos clínicos, esses eventos ocorreram mais frequentemente durante o tratamento com placebo3 do que com Remeron®, mas não com frequência estatisticamente mais significativa.
- Nos estudos clínicos, esses eventos ocorreram mais frequentemente (estatisticamente significativos) durante o tratamento com placebo3 do que com Remeron®.
- Nota: a redução da dose geralmente não leva a menos sonolência/sedação88, mas pode prejudicar a eficácia antidepressiva.
- Em tratamentos com antidepressivos em geral, ansiedade e insônia (que podem ser sintomas29 da depressão) podem se desenvolver ou se tornar piores. No tratamento com mirtazapina, foi relatado o desenvolvimento ou piora da ansiedade e da insônia.
- Foram relatados casos de ideação suicida e comportamentos suicidas durante o tratamento com mirtazapina ou no início ou após a descontinuação do tratamento (veja o item 5. ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES).
- Foram relatados casos de rabdomiólise127 associados à síndrome40 serotonínica e à superdose de múltiplas drogas. Neste último, uma associação causal com a mirtazapina não pode ser verificada.
Nas avaliações laboratoriais em estudos clínicos foram observados aumentos transitórios nas transaminases e na gama- glutamiltransferase (entretanto, não foram relatados eventos adversos associados, estatisticamente significativamente mais frequentemente com Remeron® do que com placebo3).
População Pediátrica
Os seguintes eventos adversos foram observados comumente em estudos clínicos conduzidos em crianças: ganho de peso, urticária11 e hipertrigliceridemia (veja o item 3. CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS).
Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.
SUPERDOSE
A experiência atual referente à superdose com Remeron® isoladamente indica que os sintomas29 geralmente são leves. Foi relatada depressão do sistema nervoso central131 com desorientação e sedação88 prolongada, juntamente com taquicardia61 e leve hipertensão132 ou hipotensão9. Entretanto, existe a possibilidade de evolução mais grave (incluindo casos fatais) com doses muito mais elevadas do que a dose terapêutica60, especialmente em superdoses múltiplas. Nesses casos, o prolongamento do intervalo QT e Torsades de Pointes também foram relatados.
Casos de superdose devem receber tratamento sintomático67 apropriado e de suporte para as funções vitais. Deve ser realizado monitoramento por ECG. Também, deve-se considerar a administração de carvão ativado ou lavagem gástrica133.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
SÓ PODE SER VENDIDO COM RETENÇÃO DA RECEITA
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