Accolate

Accolate®

zafirlucaste
20 mg

Forma Farmacêutica e Apresentação de Accolate

Comprimidos revestidos de 20 mg. Embalagem com 28.

USO ADULTO

Composição de Accolate

Cada comprimido contém:
zafirlucaste .................... 20 mg
Excipientes q.s.p. ....................1 comprimido
Excipientes: celulose microcristalina, croscarmelose sódica, dióxido de titânio, estearato de magnésio, lactose¹, hipromelose e povidona.

- INFORMAÇÕES AO PACIENTE

Ação esperada do medicamento: ACCOLATE é um medicamento que auxilia na pervenção de crises de asma² e pertence a um grupo de medicamentos chamados antagonistas dos leucotrienos³, mediadores da inflamação⁴ presente nos pulmões⁵ de samáticos. Isso significa que ele bloqueia os efeitos dos leucotrienos³, substâncias presentes no pulmão⁶ que causam asma². ACCOLATE é usado para controlar os sintomas⁷ e evitar que sua asma² piore.

Cuidados de armazenamento:  conservar em temperatura ambiente (15°C a 30°C).

Prazo de validade: vide cartucho. Não use medicamento com prazo de validade vencido.

Gravidez⁸ e lactação⁹: informe seu médico da ocorrência de gravidez⁸ na vigência do tratamento ou após o término. Informar ao médico se está amamentando.

Cuidados de administração:  siga a orientação do seu médico, respeitando sempre os horários, as doses e a duração do tratamento. Não tome seus comprimidos durante as refeições. Os comprimidos de ACCOLATE devem ser tomados regularmente, mesmo que a asma² não esteja lhe causando problemas. Procure tomar seus comprimidos no mesmo horário todos os dias. Caso você esqueça de tomar uma dose, tome-a o mais rápido possível ou tome a próxima dose normalmente. Nunca tome duas doses ao mesmo tempo. Não tome seus comprimidos durante as refeições.

Interrupção do tratamento:  não interromper o tratamento sem o conhecimento de seu médico.

Reações adversas: a administração de ACCOLATE pode estar associada a dores de cabeça¹⁰ e problemas gastrointestinais. As seguintes reações foram relatadas em associação com a administração de ACCOLATE: erupções na pele¹¹ (incluindo formação de bolhas), reações alérgicas na pele¹¹ (incluindo urticária¹², coceira (prurido¹³) e inchaço¹⁴), inchaço¹⁴ dos membros inferiores, manchas roxas, problemas de sangramento, ausência ou número insuficiente de glóbulos brancos (granulócitos¹⁵) no sangue¹⁶ (agranulocitose¹⁷), elevação de enzimas que avaliam a função do fígado¹⁸ no sangue¹⁶ (transaminases), hepatite¹⁹ (inflamação⁴ do fígado¹⁸)  sintomática²⁰ com e sem aumento de bilirrubina²¹ (pigmento amarelo) no sangue¹⁶, hepatite fulminante²², insuficiência hepática²³, infecções²⁴ em pacientes idosos, dores nas articulações²⁵ não-específicas e dores musculares não-específicas.
Se você sentir qualquer um destes sintomas⁷, informe ao seu médico imediatamente.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Ingestão concomitante com outras substâncias: enquanto estiver em tratamento com ACCOLATE, não tome outro medicamento sem o consentimento de seu médico.

Contra-indicações e precauções: o produto não deve ser utilizado por pacientes alérgicos ao zafirlucaste ou a qualquer um dos componentes da fórmula. Informe seu médico se você alguma vez já foi comunicado que tem problemas no fígado¹⁸. Informe seu médico sobre qualquer medicamento que esteja usando, antes do início ou durante o tratamento.

Efeitos sobre a capacidade de dirigir autos e operar máquinas: não existem evidências de que ACCOLATE afete a capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DE SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE²⁶.

Informações Técnicas de Accolate

Características de Accolate

Propriedades Farmacodinâmicas A produção de leucotrienos³ e sua ligação aos receptores celulares têm sido consideradas na fisiopatologia²⁷ da asma². Os efeitos incluem contração do músculo liso²⁸, edema²⁹ das vias aéreas e atividade celular alterada, associados a um processo inflamatório que inclui a migração de eosinófilos³⁰ para o pulmão⁶. Esses efeitos contribuem para os sinais³¹ e sintomas⁷ da asma². ACCOLATE age como um antiinflamatório, reduzindo o efeito desses mediadores pró-inflamatórios.
O zafirlucaste é um antagonista³² competitivo peptídico oral potente e altamente seletivo de LTC_{4, LTD4 e LTE4, componentes da substância de reação lenta da anafilaxia³³. Estudos in vitro demonstraram que o zafirlucaste antagoniza, no mesmo grau, a atividade contrátil de todos os três leucotrienos³ peptídicos (leucotrienos³ C4, D4 e E4) no músculo liso²⁸ das vias aéreas humanas. Estudos em animais demonstraram que o zafirlucaste é eficaz na prevenção do aumento da permeabilidade³⁴ vascular³⁵ induzido pelos leucotrienos³, o que leva ao edema²⁹ das vias aéreas e inibe o influxo de eosinófilos³⁰ nas vias aéreas induzido pelos leucotrienos³.}
A especificidade de ACCOLATE foi demonstrada nos estudos clínicos por sua ação nos receptores de leucotrienos³ e não nos receptores de prostaglandinas³⁶, tromboxanos, histamínicos e colinérgicos.
Em estudos clínicos, foi demonstrado que ACCOLATE possui propriedades antiinflamatórias. A administração de ACCOLATE durante 5 dias reduziu os componentes celulares e não-celulares da inflamação⁴ das vias aéreas induzida pelo estímulo com antígenos³⁷. Em um estudo placebo³⁸-controlado em que a broncoprovocação segmentar com alérgenos³⁹ foi seguida pela lavagem broncoalveolar 48 horas mais tarde, o zafirlucaste reduziu a elevação de basófilos, linfócitos e histamina⁴⁰ e diminuiu a produção de superóxidos estimulada por macrófagos alveolares⁴¹. ACCOLATE atenuou a elevação na hiperreatividade
brônquica que se segue ao estímulo com alérgenos³⁹ inalados e a broncoconstrição induzida pelo fator ativador de plaquetas⁴². Além disso, a sensibilidade à metacolina diminuiu com a administração a longo prazo de 20 mg de zafirlucaste, duas vezes ao dia. Adicionalmente, em estudos clínicos que avaliaram o tratamento crônico⁴³ com ACCOLATE, a função pulmonar medida no vale dos níveis plasmáticos, mostrou melhora em relação ao valor basal consistente com uma redução sustentada da obstrução causada pelo componente inflamatório.
ACCOLATE apresenta uma inibição, dose-dependente da broncoconstrição induzida pelo leucotrieno⁴⁴ D_{4 inalado. Os pacientes asmáticos são aproximadamente 10 vezes mais sensíveis à atividade    broncoconstritora do leucotrieno⁴⁴ D4 inalado. Uma dose oral única de ACCOLATE pode permitir ao paciente asmático inalar 100 vezes mais leucotrieno⁴⁴ D4 e produz uma proteção significativa em 12 e 24 horas. ACCOLATE inibe a broncoconstrição causada por vários tipos de estímulo, como a resposta ao dióxido de enxofre, exercícios físicos e ar frio. ACCOLATE atenua a fase precoce e tardia da reação inflamatória causada por vários antígenos³⁷, como grama⁴⁵, pêlos de gato, Ambrosia (planta que libera pólen) e antígenos³⁷ mistos. Em alguns pacientes, ACCOLATE impede completamente o início das crises de asma² induzidas por exercícios físicos e alérgenos³⁹.}
Em pacientes asmáticos que não estão controlados adequadamente com um tratamento beta-agonista⁴⁶ (administrado quando necessário), ACCOLATE é indicado como tratamento de manutenção de primeira linha. Em pacientes sintomáticos, ACCOLATE melhora os sintomas⁷ (reduzindo os sintomas⁷ asmáticos noturnos e diurnos), melhora a função pulmonar, reduz a necessidade de medicamentos beta-agonistas concomitantes e reduz a incidência⁴⁷ de exacerbações.
Em estudos clínicos, houve um efeito de primeira dose significativo no tônus broncomotor basal, observado dentro de 2 horas após a administração, quando os picos de concentração plasmática ainda não tinham sido atingidos. Ocorreram melhoras iniciais nos sintomas⁷ de asma² dentro da primeira semana e, com freqüência, nos primeiros dias do tratamento com ACCOLATE.
ACCOLATE é administrado como tratamento por via oral em duas doses diárias e, conseqüentemente, isso pode ter importância particular em pacientes que podem apresentar dificuldades de adesão ou dificuldades de administração com tratamento de manutenção por via inalatória.

Propriedades farmacocinéticas
Os picos de concentração plasmática de zafirlucaste são atingidos em aproximadamente 3 horas após a administração oral de ACCOLATE.
Depois da administração de duas doses diárias de ACCOLATE (30  a 80 mg, duas vezes ao dia), o acúmulo de zafirlucaste no plasma⁴⁸ foi baixo (não detectável: 2,9 vezes os valores iniciais das doses; média: 1,45; mediana: 1,27). A meia-vida terminal de zafirlucaste é de aproximadamente 10 horas. As concentrações plasmáticas de zafirlucaste no estado de equilíbrio foram proporcionais à dose e previsíveis a partir dos dados farmacocinéticos de dose única.
A farmacocinética de zafirlucaste em adolescentes e adultos com asma² foi semelhante à encontrada em adultos sadios do sexo masculino. Quando ajustada para o peso corpóreo, a farmacocinética de zafirlucaste não é significativamente diferente entre homens e mulheres.
A administração de ACCOLATE com alimentos aumentou a variabilidade na biodisponibilidade de zafirlucaste e reduziu a biodisponibilidade na maioria dos indivíduos (75%). A redução líquida foi de aproximadamente 40%.
O zafirlucaste é metabolizado extensivamente. Depois de uma dose marcada radioativamente, a excreção urinária responde por aproximadamente 10% da dose e a excreção fecal responde por 89%. O zafirlucaste não é detectado na urina⁴⁹. Em um teste padrão de atividade in vitro foi verificado que os metabólitos⁵⁰ identificados no plasma⁴⁸ humano são pelo menos 90 vezes menos potentes do que o zafirlucaste.
Indivíduos idosos e indivíduos com cirrose⁵¹ alcoólica estável apresentaram um aumento de aproximadamente duas vezes na C_{máx e AUC⁵² (área sob a curva) em comparação com indivíduos normais que receberam as mesmas doses de ACCOLATE.}
Não há diferenças significativas na farmacocinética de zafirlucaste entre pacientes com insuficiência renal⁵³ e indivíduos normais.
O zafirlucaste apresenta uma ligação às proteínas⁵⁴ plasmáticas humanas de aproximadamente 99%, predominantemente albumina⁵⁵, no intervalo de concentração de 0,25 a 4,0 µg/ml.

Dados de segurança pré-clínica
Depois da administração de doses múltiplas superiores a 40 mg/kg/dia por mais de 12 meses, foi observado um aumento no fígado¹⁸ associado a alterações degenerativas⁵⁶ gordurosas ou depósito de glicogênio⁵⁷ em ratos, camundongos e cães. Foram identificados agregados histiocíticos em vários tecidos de cães.
Camundongos machos que receberam 300 mg/kg de zafirlucaste por dia apresentaram uma incidência⁴⁷ aumentada de adenomas hepatocelulares em comparação com os animais-controle. Os ratos que receberam 2.000 mg/kg de zafirlucaste por dia apresentaram uma incidência⁴⁷ aumentada de papiloma de bexiga urinária⁵⁸ em comparação com os animais-controle. O zafirlucaste não foi mutagênico em uma variedade de testes. Os dados referentes a ambos, camundongo e rato, demonstram grandes margens de segurança, um limiar claro acima do nível de dose sem efeito, a ausência de genotoxicidade e de restrição a qualquer espécie. Concluiu-se que a indução de tumor⁵⁹ na bexiga⁶⁰ em ratos e a indução de tumor⁵⁹ no fígado¹⁸ em camundongos são provavelmente irrelevantes ao homem.
Não foram encontrados outros achados notáveis nos testes pré-clínicos.

Indicações de Accolate

Contra-Indicações de Accolate

Precauções e Advertências de Accolate

Interações Medicamentosas de Accolate

ACCOLATE pode ser administrado com outros tratamentos usados rotineiramente na manutenção da asma² e alergia⁸². Esteróides administrados por inalação, broncodilatadores⁸³ administrados por via oral e inalatória, antibióticos e anti-histamínicos são exemplos de agentes que foram usados concomitantemente com ACCOLATE sem interações adversas. ACCOLATE pode ser administrado com contraceptivos orais sem interações adversas.
A administração concomitante com ácido acetilsalicílico (Aspirina) pode resultar em elevação de aproximadamente 45% dos níveis plasmáticos de zafirlucaste. É improvável que esse aumento esteja associado a efeitos clinicamente relevantes.
A administração concomitante com eritromicina resultará em redução nos níveis plasmáticos de zafirlucaste em aproximadamente 40%.
Em estudos clínicos, a administração concomitante com teofilina resultou em diminuição dos níveis plasmáticos de zafirlucaste em aproximadamente 30%, mas não houve efeito nos níveis plasmáticos de teofilina. Entretanto, durante monitoração pós-comercialização, houve raros casos de pacientes que apresentaram elevados níveis de teofilina quando administrada com ACCOLATE.
A coadministração com terfenadina resultou em uma diminuição de 54% na AUC⁵² para zafirlucaste, mas não houve efeito nos níveis plasmáticos de terfenadina.
A coadministração com varfarina resulta em um aumento de aproximadamente 35% no tempo máximo de protrombina⁸⁴. Assim sendo, recomenda-se a monitoração cuidadosa do tempo de protrombina⁸⁴ quando ACCOLATE é coadministrado com varfarina. A interação provavelmente se deve a uma inibição do sistema da isoenzima citocromo P450 2C9 por zafirlucaste.

Reações Adversas de Accolate

Comum: insônia, mal-estar.

Incomum: erupções cutâneas⁸⁶, incluindo formação de bolhas, prurido¹³ e edema²⁹.

Raro: reações de hipersensibilidade, incluindo urticária¹² e angioedema⁸⁷, manchas roxas, distúrbios de sangramento e edema²⁹ dos membros inferiores.

Muito raro: agranulocitose¹⁷.

As reações acima descritas foram geralmente resolvidas após a interrupção do tratamento.
Pouco freqüentemente, têm sido observados níveis elevados de transaminases séricas nos estudos clínicos realizados com ACCOLATE. As alterações foram resolvidas durante o tratamento contínuo ou após o seu término. Raramente, o perfil de transaminase foi consistente com hepatite¹⁹ induzida por medicamento a qual se resolveu após interrupção do tratamento com ACCOLATE.
Durante experiência pós-comercialização, ocorreram raros relatos de hepatite¹⁹ sintomática²⁰, com e sem  hiperbilirrubinemia, associada ao uso de ACCOLATE. Esses casos geralmente se resolveram após a  interrupção da terapia com ACCOLATE. A maioria predominante destes casos foi relatada em mulheres. Muito raramente, foram relatadas hepatite fulminante²² e insuficiência hepática²³, algumas vezes com  consequência fatal.
Raramente, hiperbilirrubinemia sem outros testes de função hepática⁶⁹ elevados também foi associada ao uso de ACCOLATE.
Em estudos clínicos placebo³⁸-controlados, foi observada uma elevada incidência⁴⁷ de infecções²⁴ (comum) em pacientes idosos tratados com ACCOLATE. As infecções²⁴ geralmente foram leves, afetando  predominantemente o trato respiratório e não foi necessária a suspensão do tratamento com ACCOLATE.
Artralgia⁸⁸ não-específica e mialgia⁸⁹ não-específica foram relatadas raramente em associação com ACCOLATE.

Posologia e Modo de Usar de Accolate

Adultos e crianças com 12 anos ou mais
O tratamento deve ser iniciado com a dose de 20 mg duas vezes ao dia. A dose de manutenção habitual é de 20 mg duas vezes ao dia. O aumento da dose para um máximo de 40 mg duas vezes ao dia pode produzir benefícios adicionais. A dose máxima recomendada não deve ser excedida.

Pacientes idosos:  a depuração de zafirlucaste é reduzida em pacientes idosos (mais de 65 anos de idade), de modo que os valores da C_{máx e da AUC⁵² são aproximadamente o dobro dos encontrados em adultos mais jovens. Entretanto, o acúmulo de zafirlucaste não é evidente em pacientes idosos. Em estudos clínicos, os pacientes idosos tratados com uma dose de 20 mg, duas vezes ao dia, não apresentaram um aumento na incidência⁴⁷ global de reações adversas, nem foram retirados do estudo devido a eventos adversos. O tratamento pode ser iniciado com a dose de 20 mg duas vezes ao dia e ajustada de acordo com a resposta clínica.}

Crianças:  a segurança e a eficácia de ACCOLATE em crianças com menos de 5 anos ainda não foram estabelecidas.

Insuficiência renal⁵³:  não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal⁵³.

Insuficiência hepática²³:  ACCOLATE não é recomendado para pacientes⁷⁸ com insuficência hepática⁶⁹, incluindo cirrose⁵¹ hepática⁶⁹.

Superdosagem de Accolate

Foram recebidos relatos de superdosagem com ACCOLATE. Em relatos com doses excessivas de ACCOLATE, não foram observados sintomas⁷ significativos. A remoção do excesso de medicação por lavagem gástrica⁹⁰ pode ser útil. O tratamento deve ser de suporte.

Pacientes Idosos de Accolate

Vide Posologia.

MS - 1.1618.0065
Farm. Resp.: Dra. Daniela M. Castanho - CRF-SP nº 19.097
Fabricado por: AstraZeneca UK Limited   Macclesfield   Cheshire   Reino Unido
Importado e embalado por: AstraZeneca do Brasil Ltda.
Rod. Raposo Tavares, km 26,9 - Cotia - SP - CEP 06707-000
CNPJ 60.318.797/0001-00
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Indústria Brasileira
Nº do lote, data de fabricação e data de validade: vide cartucho.
Todas as marcas nesta embalagem são propriedade do grupo de empresas AstraZeneca.

ACC001

SAC: 0800-0145578
CDS 08/07   Julho/08