Flutamida (Comprimido 250 mg) (Bula do profissional de saúde)
BLAU FARMACÊUTICA S.A.
IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO
flutamida
Comprimido 250 mg
Medicamento Genérico Lei n° 9.787, de 1999.
FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:
Comprimido
Embalagens com 20, 60 ou 90 comprimidos
VIA DE ADMINISTRAÇÃO: ORAL
USO ADULTO
COMPOSIÇÃO:
Cada comprimido contém:
flutamida | 250 mg |
excipiente q.s.p. | 1 comprimido |
Excipientes: lactose1 monoidratada, laurilsulfato de sódio, dióxido de silício, celulose microcristalina, estearato de magnésio e amido.
INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE2
INDICAÇÕES
Flutamida é indicado como monoterapia (com ou sem orquiectomia3), ou em combinação com um agonista4 LHRH (“luteining hormone-releasing hormone”), no tratamento do câncer5 avançado de próstata6 em pacientes não-tratados previamente ou em pacientes que não responderam ou se tornaram refratários7 à manipulação hormonal.
Como componente de esquema terapêutico usado no tratamento do câncer5 de próstata6 localizado em estágio B2 a C2 (T2b-T4), flutamida comprimidos é também indicado na redução do volume do tumor8, para o melhor controle do tumor8 e prolongamento do tempo de sobrevida9 livre da doença.
RESULTADOS DE EFICÁCIA
Monoterapia
Nos estudos clínicos comparativos, tanto em regime aberto quanto duplo-cegos, os pacientes com câncer5 de próstata6 avançado histologicamente comprovado receberam a terapia com flutamida. A população desse estudo incluiu pacientes não-tratados, bem como aqueles que não tinham respondido ou que tinham se tornado refratários7 ao tratamento convencional (orquiectomia3 e/ou estrógeno10). Nesses estudos clínicos, os pacientes tratados com a flutamida demonstraram uma resposta clínica favorável.
Os pacientes com câncer5 de próstata6 histologicamente comprovado e refratário ao tratamento convencional (orquiectomia3 e/ou estrógeno10) foram incluídos em um estudo multicêntrico e duplo-cego de quatro semanas. Esses pacientes, tanto os castrados quanto os não-castrados, foram randomicamente designados à administração oral de flutamida 750 mg (250 mg 3x/dia), dietilestilbestrol (DES) 15 mg (5 mg 3x/dia) ou placebo11. Embora não tenham ocorrido diferenças significativas entre os pacientes, a flutamida foi ligeiramente mais eficaz que o DES, durante a administração de quatro semanas.
Um estudo multicêntrico, em regime aberto, foi conduzido em pacientes tratados e não-tratados anteriormente que apresentavam câncer5 de próstata6 avançado histologicamente comprovado. A população do estudo incluiu pacientes castrados e não-castrados. A dosagem diária de flutamida para cada paciente foi de 750 mg (250 mg 3x/dia). O tratamento foi mantido enquanto estava evidente uma resposta clínica favorável. O tempo médio de resposta ao tratamento foi de aproximadamente 15 semanas. Ocorreu remissão parcial ou melhora em pacientes não-tratados anteriormente, bem como em pacientes que foram refratários7 à terapia anterior. A terapia com flutamida demonstrou um baixo potencial para risco cardiovascular. Com base nos achados desse estudo, a flutamida foi considerada eficaz e segura no tratamento do câncer5 de próstata6, nessa população de pacientes.
Em um estudo multicêntrico e duplo-cego de doze semanas, pacientes não-tratados anteriormente com câncer5 de próstata6 do Estádio D foram randomicamente designados a um de três grupos de tratamento. Dois grupos receberam 1.500 mg/dia ou 750 mg/dia de flutamida e o terceiro grupo recebeu 1 mg de DES diariamente. Ao final da terapia, o número de pacientes em remissão parcial ou com melhora foi comparável em todos os grupos de tratamento. Adicionalmente, os três grupos apresentaram tempos semelhantes para a resposta. O alívio da dor foi relatado por 77% dos pacientes tratados com 750 mg/dia de flutamida e por 63% daqueles tratados com DES. As análises de sobrevida9 dos três grupos de tratamento não revelaram quaisquer diferenças estatisticamente significativas. Ocorreram ginecomastia12 e sensibilidade mamária em 35% dos pacientes tratados com a flutamida e em 43% dos pacientes tratados com DES. As complicações tromboembólicas/cardiovasculares ocorreram mais frequentemente no grupo de tratamento com o DES que no grupo de tratamento com a flutamida. Nenhuma complicação ocorreu nos pacientes que receberam flutamida 750 mg/dia.
Terapia Combinada13
Embora a neutralização de andrógenos14 de origem testicular seja indicada como tratamento paliativo15 de câncer5 de próstata6 avançado, também podem ser considerados o bloqueio androgênico16 total e a neutralização de andrógenos14, tanto de origem testicular como adrenal. Essa última abordagem pode ser realizada com a associação de flutamida comprimidos com um agonista4 do hormônio17 liberador do hormônio17 luteinizante (LHRH). Além do benefício terapêutico do bloqueio androgênico16 completo, o risco de exacerbação da doença associado ao aumento nos andrógenos14 séricos, que é observado durante os primeiros dias da terapia com o agonista4 do LHRH, pode ser evitado com a administração do antiandrogênico puro, flutamida comprimidos.
Para avaliar essa possibilidade, pacientes com adenocarcinoma18 de próstata6 de estágio D2 histologicamente comprovado foram tratados com flutamida comprimidos em associação com um agonista4 do LHRH. A população do estudo incluiu pacientes que não tinham recebido manipulação hormonal clínica ou cirúrgica anterior. A terapia com flutamida comprimidos foi iniciada em um prazo de um dia da administração do LHRH (a maioria dos pacientes) ou orquiectomia3 (um pequeno número de pacientes), em uma dose de 125 mg ou 250 mg 3x/dia.
Uma resposta completa ou parcial foi atingida em 54% dos pacientes; 44% experimentaram uma estabilização da doença e 2%, progressão da doença. Os níveis séricos de fosfatase ácida prostática (PAP, prostatic acid phosfatase) retornaram ao normal na maioria dos pacientes com níveis basais elevados. Na maioria dos pacientes com níveis basais normais, os níveis de PAP permaneceram normais na sua última avaliação.
As respostas objetivas apresentaram uma correlação com a melhora documentada na qualidade de vida, conforme medido pela melhora dos escores de dor e pelo status de desempenho estabilizado ou melhorado. O acesso da doença, frequentemente associado à terapia com o LHRH, não foi observado. Não ocorreram efeitos colaterais19 potencialmente fatais e a terapia foi bem tolerada. Não ocorreram óbitos por câncer5 de próstata6, durante o período de estudo de dois anos. Com base nesse estudo, flutamida comprimidos em associação com um agonista4 do LHRH é considerado eficaz e seguro no tratamento do câncer5 de próstata6.
Em um estudo clínico multicêntrico e controlado de grande porte para avaliar a terapia de associação, pacientes com câncer5 de próstata6 avançado não-tratados anteriormente foram tratados com leuprolida + flutamida (n igual a 303) ou com leuprolida + placebo11 (n igual a 300).
Três anos e meio após o início do estudo, a sobrevida9 mediana havia sido atingida. O tempo mediano de sobrevida9 atual foi de: 35,6 meses para os pacientes tratados com a leuprolida e a flutamida; versus 28,3 meses para pacientes20 tratados somente com a leuprolida. Esse incremento de sete meses representa uma melhora de 25% na sobrevida9 global com a terapia com flutamida. A análise da sobrevida9 livre de progressão revelou uma melhora de 2,6 meses nos pacientes que receberam leuprolida mais flutamida, um incremento de 19% sobre a leuprolida e o placebo11.
Câncer5 de Próstata6 Localmente Avançado
Um estudo clínico prospectivo21 e multicêntrico fase 3 avaliou a eficácia e a segurança do esquema terapêutico da flutamida e do acetato de goserrelina administrados antes e durante a radioterapia22 em pacientes com câncer5 de próstata6 volumoso, localmente avançado, de estágio clínico B2 ou C. Os pacientes randomizados para o grupo de tratamento receberam flutamida numa dose de 750 mg/dia (250 mg 3x/dia) iniciada oito semanas antes do início da radioterapia22 e mantida durante um total de 16 semanas ou até o último dia da radioterapia22, aquele que tivesse ocorrido antes. O tratamento com flutamida foi mantido durante as interrupções na radioterapia22. Esses pacientes também receberam uma injeção23 de depósito de 3,6 mg de acetato de goserrelina, aplicada por via subcutânea24 na parede abdominal25 anterior a cada quatro semanas, durante 16 semanas (total de 4 injeções), começando oito semanas antes do início da radioterapia22. Os pacientes no grupo controle foram tratados somente com radiação.
Os resultados demonstraram que a erradicação do câncer5 de próstata6 volumoso de estagio clínico B2 ou C por irradiação é ampliada por cito-redução prévia, obtida com terapia hormonal. A associação de flutamida e acetato de goserrelina, administrados antes e durante a radioterapia22, aumentou a sobrevida9 livre da doença e o controle loco-regional, sem um aumento clinicamente significativo na toxicidade26. Aproximadamente 75% dos pacientes em ambos os grupos estavam vivos quatro anos após a randomização inicial; ocorreu fracasso local em 33% dos controles, mas em apenas 16% dos pacientes tratados (p menor que 0,001). Ao longo de quatro anos, 36% dos controles versus 27% dos pacientes tratados desenvolveram metástase27 à distância.
Quando os níveis do antígeno28 prostático específico (PSA) não foram usados como um critério da presença da doença, a duração da sobrevida9 livre da doença foi significativamente maior nos pacientes tratados que nos controles (p menor que 0,001). Os pacientes tratados exibiram um tempo mediano estimado de sobrevida9 livre da doença de 4,4 anos, em comparação com 2,6 anos para os pacientes do grupo controle. Da mesma forma, quando os níveis normais de PSA foram considerados parte dos critérios de sobrevida9, os pacientes tratados tiveram um tempo mediano de sobrevida9 livre da doença significativamente maior que os controles (p menor que 0,001). Os pacientes no grupo tratado apresentaram um período mediano estimado de sobrevida9 livre da doença de 2,7 anos, enquanto os pacientes do grupo controle atingiram um tempo mediano estimado de sobrevida9 livre da doença de 1,5 ano. É digno de nota que o aumento no tempo de sobrevida9 livre da doença observado entre os pacientes tratados foi atingido com 16 semanas de bloqueio androgênico16 reversível.
A morbidade29 por radioterapia22 não foi aumentada pela associação adicional da flutamida e do acetato de goserrelina. Rubores e diarreia30 foram os eventos adversos mais frequentemente relatados entre os pacientes tratados (46% e 40%, respectivamente). A diarreia30 também foi relatada em 40% dos pacientes do grupo controle como um efeito tardio da radioterapia22.
Ginecomastia12 foi relatada em 3% dos pacientes tratados; níveis elevados de SGOT (AST) foram observados em 1% dos pacientes no grupo tratado. Embora mais pacientes tratados que os do grupo controle tenham apresentado níveis anormais de SGOT (AST) e/ou SGPT (ALT), durante o período de acompanhamento, mais pacientes tratados que os do grupo controle também apresentaram valores basais anormais. Durante o período de acompanhamento, os níveis de fosfatase ácida foram maiores nos controles que nos pacientes tratados.
CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS
Flutamida é utilizado no tratamento do câncer5 de próstata6.
A flutamida é um antiandrogênio acetanilídico não-esteróide de uso oral que demonstra potente ação antiandrogênica mediante inibição da captação e/ou inibição da ligação nuclear do androgênio nos tecidos-alvos em nível celular.
Pacientes que receberam flutamida (250 mg 3 vezes ao dia), para tratamento de câncer5 de próstata6 avançado, tiveram alívio sintomático31 relatado dentro de 2 a 4 semanas. Redução objetiva tumoral foi relatada dentro de 12 semanas.
Farmacocinética
A flutamida é bem absorvida em seres humanos, sendo observadas concentrações plasmáticas máximas de 2 a 4 horas, após a administração oral única de 200 mg de flutamida radiomarcada com trício.
A flutamida é rapidamente metabolizada; uma hora após a administração da dose, somente 2,5% estão sob a forma de flutamida não metabolizada. O seu maior metabólito32 é um derivado alfa-hidroxilado, biologicamente ativo.
A flutamida e seus metabólitos33 são excretados principalmente na urina34, tendo somente 4,2% da dose excretada nas fezes após 72 horas. O metabólito32 encontrado em maior quantidade na urina34 é o 2-amino-5-nitro-4-(trifluormetil)-fenol.
Foram administradas, em voluntários geriátricos normais, doses orais múltiplas de 250 mg de flutamida, observando-se que, após a quarta dose, os níveis de flutamida e do seu metabólito32 ativo aproximaram-se dos níveis plasmáticos considerados estáveis, a meia-vida foi de cerca de 9,6 horas.
No homem, tanto a flutamida quanto seu metabólito32 ativo ligam-se às proteínas35 plasmáticas em graus que variam de moderado a alto.
CONTRAINDICAÇÕES
Este medicamento é contraindicado para uso por pacientes que apresentam reações de hipersensibilidade à flutamida ou a qualquer outro componente da fórmula.
Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres. Este medicamento é contraindicado na faixa etária pediátrica.
ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES
Alteração hepática36
O tratamento com flutamida não deve ser iniciado em pacientes com níveis séricos de transaminase excedendo duas a três vezes o limite superior de normalidade. Testes periódicos de função hepática36 devem ser realizados em todos os pacientes. Testes laboratoriais apropriados devem ser realizados mensalmente nos primeiros quatro meses, periodicamente após esse período e aos primeiros sinais37 e sintomas38 de disfunção hepática36 (prurido39, urina34 escura, náuseas40, vômitos41, anorexia42 persistente, icterícia43, dor abdominal no quadrante superior direito ou sintomas38 "gripais inexplicáveis"). Se o paciente apresentar evidências de lesão44 hepática36 ou icterícia43, com ausência de metástases45 hepáticas46 (confirmada por biópsia47) ou níveis de transaminase, excedendo duas a três vezes o limite superior de normalidade, mesmo em casos clinicamente assintomáticos, o tratamento com flutamida deverá ser suspenso.
A flutamida não apresentou potencial mutagênico na prova de Ames, na prova de reparação do DNA, no ensaio de intercâmbio de cromátides-irmãs in vivo ou no ensaio letal dominante em ratas.
A flutamida causou adenomas testiculares de células intersticiais48 em ratos com sua administração em longo prazo. Desconhece-se a relevância de tal descoberta para o ser humano.
Sendo flutamida administrado concomitantemente com um agonista4 LHRH, deve-se considerar a possibilidade de surgimento de efeitos colaterais19 inerentes a cada fármaco49. O paciente não deve interromper ou alterar a dose sem consultar o seu médico.
Este produto é indicado somente para pacientes20 do sexo masculino.
Gravidez50 e Lactação51
Não foram realizados estudos em mulheres grávidas ou lactantes52. Assim, deve ser considerada a possibilidade de flutamida causar dano fetal, se administrado a mulheres grávidas, bem como estar presente no leite de mulheres em fase de lactação51.
Categoria de risco na gravidez50: D
Este medicamento é contraindicado para uso por mulheres. Informe imediatamente seu médico em caso de suspeita de gravidez50.
Populações especiais
Uso em pacientes geriátricos: Foram administradas em voluntários geriátricos normais doses orais múltiplas de 250 mg de flutamida, observando-se que, após a quarta dose, os níveis de flutamida e do seu metabólito32 ativo aproximaram-se dos níveis plasmáticos considerados estáveis, a meia-vida foi de cerca de 9,6 horas.
Informações importantes sobre um dos componentes do medicamento
Este medicamento contém LACTOSE1.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
No tratamento concomitante com medicamentos anticoagulantes53 orais, observou-se aumento do tempo da protrombina54, sendo indicado, nestes casos, o ajuste da dose dos anticoagulantes53 no início do tratamento ou na sua manutenção. Foram relatados casos de aumento das concentrações plasmáticas de teofilina, em pacientes recebendo teofilina concomitantemente com flutamida. A teofilina é primariamente metabolizada pelo CYP 1A2, que é a enzima55 primária responsável pela conversão da flutamida ao seu agente ativo 2-hidroxiflutamida.
Interação fármaco49/teste laboratorial
Alterações laboratoriais incluem modificações da função hepática36, elevação da ureia56 sérica e, raramente, elevação da creatinina57 sérica.
CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO
Cuidados de conservação
Conservar em temperatura ambiente entre 15°C e 30°C e proteger da umidade.
Prazo de validade: 24 meses a partir da data de fabricação.
Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.
Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.
Características físicas e organolépticas do produto
Comprimido circular de coloração amarela.
Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.
TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.
POSOLOGIA E MODO DE USAR
Tanto para o câncer5 avançado de próstata6, quanto para o localizado, a dose recomendada como monoterapia ou em combinação com um agonista4 LHRH é de um comprimido de 250 mg, três vezes por dia, em intervalos de 8 horas. Quando combinado com um agonista4 LHRH, o tratamento com flutamida pode ser iniciado simultaneamente ou 24 horas antes do agonista4 LHRH. No câncer5 localizado de próstata6, a administração de flutamida deve se iniciar oito semanas antes da radioterapia22 e continuar durante a mesma.
No caso de esquecimento de alguma dose, oriente seu paciente a tomar o medicamento assim que possível e a manter este mesmo horário da ingestão do medicamento até o término do tratamento.
Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.
REAÇÕES ADVERSAS
Monoterapia
As reações adversas mais frequentes observadas com o uso da flutamida são ginecomastia12 e/ou sensibilidade mamária aumentada, às vezes acompanhadas de galactorreia58. Essas reações desaparecem com a interrupção do tratamento ou a redução das doses.
A flutamida demonstra baixo potencial de interferência no sistema cardiovascular59, que é significativamente menor quando comparado ao dietilestilbestrol.
Reações adversas menos frequentes são: diarreia30, náuseas40, vômitos41, aumento do apetite, insônia, cansaço, disfunção hepática36 passageira e hepatite60 (vide item Advertências e Precauções).
Reações adversas raras: diminuição da libido61, indisposição estomacal, anorexia42, dor epigástrica, pirose62, constipação63, edema64, equimose65, herpes-zoster66, prurido39, síndrome67 similar do lúpus68, cefaleia69, tontura70, fraqueza, mal-estar, visão71 turva, sede, dor torácica, ansiedade, depressão e linfoedema.
Raramente se observou diminuição da contagem de espermatozoides72.
Terapia Combinada13
Os efeitos colaterais19 mais comumente observados na combinação com um agonista4 LHRH foram: ondas de calor, diminuição da libido61, impotência73, diarreia30, náuseas40 e vômitos41. Com exceção da diarreia30, esses efeitos colaterais19 ocorrem na mesma frequência com o uso do agonista4 LHRH isoladamente.
A alta incidência74 de ginecomastia12 observada com a flutamida como monoterapia é consideravelmente reduzida com a terapia combinada13. Em estudos clínicos, não foi relatada diferença significativa quanto à incidência74 de ginecomastia12 (aumento do tecido75 mamário) entre o uso de placebo11 (produto sem a substância ativa usado em estudos) e da terapia combinada13.
Raramente se registraram casos de anemia76, leucopenia77, distúrbios gastrintestinais inespecíficos, irritação e erupção78 no local da injeção23, edema64, sintomas38 neuromusculares, icterícia43, sintomas38 geniturinários, hipertensão arterial79, efeitos adversos ligados ao sistema nervoso central80 (sonolência, depressão, confusão, ansiedade, nervosismo) e trombocitopenia81.
Outras reações adversas
Também foram associadas ao uso do produto as seguintes reações adversas: reações de fotossensibilidade, incluindo eritema82, ulcerações83, erupções vesiculares e necrólise epidérmica, além de mudança na cor da urina34 para âmbar ou aparência verde-amarelada, que pode ser atribuída à flutamida e/ou aos seus metabólitos33. Foram ainda observadas icterícia43 colestática, encefalopatia84 hepática36 e necrose85 hepática36. As alterações hepáticas46 foram, habitualmente, reversíveis após a interrupção da terapia; entretanto, houve casos fatais posteriores à injúria hepática36 grave associada ao uso da flutamida.
Foram relatados dois casos de neoplasia86 maligna de mama87 em pacientes que faziam uso de flutamida. Um deles consistiu na piora de um nódulo88 preexistente que foi detectado três a quatro meses antes do início da monoterapia com flutamida, em um paciente com hiperplasia89 prostática benigna. Após a extirpação, foi diagnosticado como carcinoma90 ductal pobremente diferenciado. O outro caso apresentou ginecomastia12 e um nódulo88 detectado dois e seis meses, respectivamente, após o início de monoterapia com flutamida para o tratamento do câncer5 avançado de próstata6. Nove meses após o início da terapia, o nódulo88 foi extirpado e diagnosticado como tumor8 ductal invasivo moderadamente diferenciado, estágio T4NOMO, G3, sem metástases45.
Alterações laboratoriais incluem modificações da função hepática36, elevação da ureia56 sérica e, raramente, elevação da creatinina57 sérica.
Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.
Em animais que receberam flutamida como monoterapia, os sinais37 de superdose incluíram: hipoatividade, piloereção91, bradipneia, ataxia92 e/ou lacrimejamento, anorexia42, tranquilidade, emese93 e metaemoglobinemia.
A dose de flutamida, que provoca fenômenos de intoxicação, ainda não está estabelecida, assim como não se conhece também a dose letal do medicamento.
Como a flutamida é altamente ligada a proteínas35, a diálise94 pode não ser de utilidade para o tratamento de superdose.
Tratamento
Tal como no tratamento de dose excessiva com qualquer fármaco49, a possibilidade de que múltiplos agentes tenham sido ingeridos deve ser levada em consideração. Se não ocorrer emese93 espontânea, esta deverá ser induzida, se o paciente estiver consciente. São indicados cuidados de suporte em geral, inclusive verificação frequente dos sinais vitais95 e observação minuciosa do paciente.
Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.
DIZERES LEGAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Reg. MS nº 1.1637.0128
Farm. Resp.: Eliza Yukie Saito - CRF-SP n° 10.878
Registrado por:
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Km 30,5 n° 2833 - Prédio 100 CEP 06705-030 - Cotia – SP
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Fabricado por:
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