Kytril

(Bula do profissional de saúde)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Kytril®
cloridrato de granisetrona
Injetável 1 mg/mL

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Solução injetável
Caixas com 1 ampola de 1 mg em 1 mL (1 mg/mL) ou 3 mg em 3 mL (1 mg/mL)

VIA INTRAVENOSA (IV)
USO ADULTO E USO PEDIÁTRICO A PARTIR DE 2 ANOS

COMPOSIÇÃO:

Cada ampola de 1 mL de Kytril® contém:

Veículo: cloreto de sódio, ácido cítrico monoidratado, ácido clorídrico¹, hidróxido de sódio e água para injetáveis.

Cada ampola de Kytril® 3 mL contém:

Veículo: cloreto de sódio, ácido cítrico monoidratado, ácido clorídrico¹, hidróxido de sódio e água para injetáveis.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE²

INDICAÇÕES

Kytril® i.v. é indicado para a prevenção e tratamento das náuseas³ e vômitos⁴ induzidos por terapia citostática e para a prevenção e tratamento das náuseas³ e vômitos⁴ pós-operatórios.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

Náuseas³ e vômitos⁴ induzidos pela quimioterapia⁵

Foi demonstrado que Kytril® administrado por via intravenosa é eficaz na prevenção e no tratamento de náuseas³ e vômitos⁴ associados com quimioterapia⁵ oncológica em adultos^{1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11}. Kytril® administrado por via intravenosa demonstrou ser eficaz em crianças a partir de 2 anos para prevenção e tratamento de náuseas³ e vômitos⁴ agudos induzidos pela quimioterapia^512,13,14.

Náuseas³ e vômitos⁴ pós-operatórios

Foi demonstrado que Kytril® administrado por via intravenosa é eficaz para a prevenção e tratamento de náuseas³ e vômitos⁴ pós-operatórios em adultos. A eficácia em crianças não foi estabelecida¹⁵.

Referências bibliográficas

1. RAD/43694/CLIN.1 Summary of Clinical Documentation (I.V.).
2. Clinical study report: An open study to assess the safety, tolerance, pharmacokinetics and antiemetic efficacy of an intravenous infusion of granisetron (3mg) over 30 seconds in patients receiving chemotherapy for malignant disease. Study number: 43694A/128, Report number: MY-1009/BRL-043694/1/CPMS-128. June 1993.
3. 43694A/01 Dose finding study of the use of BRL 43694A, a selective 5-HT3 antagonist, for the treatment of cisplatin-induced emesis.
4. Clinical study report: Dose finding study of the use of granisetron, a selective 5-HT3 antagonist, for the treatment for cytotoxic drug induced emesis. Study number: 43694A/002/MC. November 1991.
5. Clinical study report: Comparator study of the use of BRL 43694A, a selective 5-HT3 antagonist, versus standard antiemetics in the treatment of cisplatin-induced emesis. Study number: 43694A/003/MC. November 1989.
6. Clinical study report: A comparator study of the use of granisetron, a selective 5-HT3 antagonist, versus standard antiemetics in the treatment of cytotoxic induced emesis. Study number 43694A/004/MC. November 1991.
7. 43694A/020 A double-blind, placebo⁶-controlled dose ranging study for the prophylactic use of oral BRL 43694A following intravenous BRL 43694A in controlling nausea⁷ and vomiting associated with high dose cisplatin therapy in patients with malignant disease.
8. NE-288/315 A study to investigate the efficacy and tolerance of 20mg BRL 43694A orally and 40mcg/kg BRL 43694 i.v. in patients receiving high dose cisplatin chemotherapy. January 1992.
9. NE-288/317 A study to investigate the efficacy and tolerance of 20mg BRL 43694A orally and 40mcg/kg BRL 43694 i.v. in patients receiving high dose cisplatin chemotherapy.
10. Clinical study report: A double-blind, dose ranging study for the prophylactic use of granisetron in controlling nausea⁷ and vomiting associated with moderately emetogenic cytotoxic therapy in patients with malignant disease. Report number: MY-0021/BRL-43694A/1. June 1992.
11. 43694/011, 43694/013 The safety of granisetron, a selective 5-HT3 receptor antagonist, in the prophylaxis and control of cytotoxic induced emesis.
12. MY-1003/BRL-043694/1/CPMS-016 A double-blind dose-ranging study of the efficacy and safety of the prophylactic use of three doses of granisetron in controlling cytotoxic drug induced nausea⁷ and vomiting in pediatric patients with malignant disease.
13. Clinical study report: A clinical study to evaluate the safety, tolerance, antiemetic efficacy, and pharmacokinetic profile of BRL 43694 in paediatric patients receiving chemotherapy for malignant disease. April 1990.
14. Clinical study report. A clinical study to evaluate the antiemetic efficacy and pharmacokinetic profiles as well as the safety and tolerability of a single intravenous dose of 40mcg/kg BRL 43694 in paediatric patients receiving chemotherapy for malignant disease. Study number: 43694/208 (HP/88/63). April 1993.
15. Clinical study report. Clinical evaluation of granisetron hydrochloride (BRL43694) injection for the prevention of postoperative nausea⁷ and vomiting in patients undergoing surgery under general anesthesia. May 2001.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica

Os receptores do tipo 5-HT₃ da serotonina estão localizados perifericamente nas terminações nervosas vagais e centralmente no quimiorreceptor da zona de desencadeamento da área postrema⁸. Durante o vômito⁹ induzido pela quimioterapia⁵, as células¹⁰ mucosas¹¹ enterocromafins liberam serotonina, que estimula os receptores 5-HT3. Isto evoca uma descarga vagal aferente, induzindo o vômito⁹.

Kytril® contém como princípio ativo o cloridrato de granisetrona, que se constitui em um potente antiemético¹² e antagonista¹³ altamente seletivo dos receptores de 5-hidroxitriptamina (5-HT₃). Estudos com substâncias marcadas radioativamente demonstraram que Kytril® possui uma afinidade insignificante com outros tipos de receptores, incluindo sítios de ligação de 5-HT e dopamina¹⁴ D2.

Farmacocinética

Distribuição: Kytril® é extensivamente distribuído, com um volume médio de distribuição de aproximadamente 3 L/kg; a ligação a proteínas¹⁵ plasmáticas é de aproximadamente 65%.

Metabolismo¹⁶: A via de biotransformação envolve a N-demetilação e oxidação do anel aromático, seguidas por conjugação. Estudos in vitro em microssomos hepáticos mostraram que a principal via de metabolismo¹⁶ da granisetrona é inibida pelo cetoconazol, sugerindo que o metabolismo¹⁶ é mediado pelo subgrupo do citocromo P-450 3A.

Eliminação: A depuração é predominantemente por metabolismo¹⁶ hepático. A excreção urinária de Kytril® inalterado corresponde em média a 12% da dose, enquanto a excreção de quantidades de metabólitos¹⁷ corresponde a cerca de 47% da dose. O restante é eliminado pelas fezes como metabólitos¹⁷. A meia-vida plasmática é de aproximadamente 9 horas, com uma ampla variação interindividual.
A farmacocinética de Kytril® intravenoso não demonstrou desvios marcantes da farmacocinética linear em doses terapêuticas de até 4 vezes a dose intravenosa recomendada.
A concentração plasmática de Kytril® não está claramente correlacionada com a eficácia antiemética. O benefício clínico pode ser conseguido mesmo quando Kytril® não é detectável no plasma¹⁸.

Farmacocinética em populações especiais

Insuficiência renal¹⁹: Em pacientes com insuficiência renal¹⁹ grave, os dados indicam que os parâmetros farmacocinéticos após uma dose intravenosa única são geralmente similares àqueles em pacientes normais.

Insuficiência hepática²⁰: Em pacientes com insuficiência hepática²⁰ por envolvimento neoplásico²¹ do fígado²², a depuração plasmática total de uma dose intravenosa foi de aproximadamente a metade, em comparação a pacientes sem envolvimento hepático. A despeito destas alterações, nenhum ajuste da dose é necessário.

Idosos: Em pacientes idosos, após doses intravenosas únicas, os parâmetros farmacocinéticos ficaram dentro da faixa encontrada em pacientes não-idosos.

Pacientes pediátricos: Em crianças, após doses intravenosas únicas, a farmacocinética é similar a de adultos, quando os parâmetros apropriados (volume de distribuição, depuração plasmática total) são normalizados pelo peso corporal.

Segurança pré-clínica

Dados pré-clínicos não revelaram nenhum risco especial para humanos, com base em estudos convencionais de segurança farmacológica, toxicidade²³ de dose repetida, toxicidade²³ reprodutiva e genotoxicidade. Estudos de carcinogenicidade não relevaram nenhum risco especial para humanos, quando utilizado na dose recomendada. No entanto, quando administrado em doses mais elevadas e durante longos períodos, o risco de carcinogenicidade não pode ser descartado.

Carcinogenicidade

Em estudos de carcinogenicidade em ratos e camundongos tratados por via oral durante toda a vida (2 anos), não foram observados efeitos adversos com doses 25 vezes maiores do que as doses terapêuticas. Em doses mais elevadas, Kytril® induziu a proliferação celular no fígado²² de ratos e tumores hepatocelulares em ratos e camundongos.

Mutagenicidade

Kytril® não se mostrou mutagênico em testes in vivo e in vitro em sistemas de mamíferos e não mamíferos, e não houve evidência de síntese de DNA não planejada, indicando que Kytril® não é genotóxico.

Comprometimento da fertilidade

Em ratos, Kytril® não apresentou efeitos prejudicais sobre o desempenho reprodutivo, fertilidade ou desenvolvimento pré e pós-natal.

Teratogenicidade

Não foram observados efeitos teratogênicos²⁴ em ratos ou coelhos.

CONTRAINDICAÇÕES

Kytril® é contraindicado a pacientes com conhecida hipersensibilidade a granisetrona ou a qualquer um de seus excipientes.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Uma vez que Kytril® pode reduzir a motilidade intestinal, os pacientes que apresentam evidências de obstrução intestinal subaguda²⁵ devem ser cuidadosamente monitorizados após sua administração.

Assim como em outros antagonistas do 5-HT₃, casos de alterações eletrocardiográficas, incluindo prolongamento do intervalo QT, foram observados com Kytril®. Estas alterações eletrocardiográficas com Kytril® foram leves, em geral sem relevância clínica e especificamente sem evidência de pró-arritmia²⁶. No entanto, em pacientes com arritmias²⁷ preexistentes ou distúrbios da condução cardíaca, isto pode levar a consequências clínicas. Portanto, deve-se tomar cuidado em pacientes com comorbidades²⁸ cardíacas, sob quimioterapia⁵ cardiotóxica e/ou anormalidades eletrolíticas concomitantes.

Foi relatada sensibilidade cruzada entre antagonistas do 5-HT₃.

Assim como em outros antagonistas do 5-HT₃, casos de síndrome da serotonina²⁹ (incluindo condição mental alterada, disfunção autonômica e anormalidades neuromusculares) foram relatados após o uso concomitante de Kytril® e outros medicamentos serotoninérgicos. Se o tratamento concomitante com granisetrona e outros medicamentos serotoninérgicos for clinicamente justificado, é aconselhável observação apropriada deste paciente.

Kytril® deve ser prescrito apenas nas doses e indicações recomendadas. Em estudos pré-clínicos, doses mais elevadas de Kytril® induziram a proliferação celular no fígado²² de ratos e tumores hepatocelulares em ratos e camundongos, vide item “Características Farmacológicas – Segurança pré-clínica”.

Gravidez³⁰ e Lactação³¹

Categoria de risco na gravidez³⁰: B. Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Embora estudos em animais não tenham demonstrado qualquer efeito teratogênico³², não há estudos clínicos com Kytril® na gravidez³⁰ humana. Não há dados sobre a excreção de Kytril® pelo leite materno. Portanto, Kytril® não deve ser administrado a mulheres que estejam grávidas ou amamentando, salvo nos casos em que o benefício terapêutico esperado para a paciente supere a possibilidade de risco para o feto³³ ou lactente³⁴.

Populações especiais

Idosos: nenhuma recomendação especial se aplica a pacientes idosos no uso de Kytril®.

Crianças: Kytril® injetável é utilizado no tratamento e prevenção das náuseas³ e vômitos⁴ induzidos por quimioterapia⁵, com doses adequadas ao peso corporal (vide item “Posologia”). Não existe experiência no uso de Kytril® injetável na prevenção e tratamento de náusea⁷ e vômito⁹ pós-operatórios em crianças. Consequentemente, Kytril® não é recomendado para o tratamento de náusea⁷ e vômito⁹ pós-operatórios nesta faixa etária.

Pacientes com insuficiência renal¹⁹ ou hepática³⁵: nenhuma recomendação especial se aplica àqueles pacientes com insuficiência renal¹⁹ ou hepática³⁵, nas diversas indicações de Kytril®.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Em indivíduos sadios, não foram observados efeitos relevantes no eletroencefalograma³⁶ de repouso ou no desempenho em testes psicométricos após a administração de Kytril® i.v. em todas as doses testadas (até 200 ug/kg).

Não há dados sobre o efeito de Kytril® sobre a habilidade de dirigir veículos ou operar máquinas.

Até o momento não há informações de que Kytril® (cloridrato de granisetrona) possa causar doping.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Kytril® não induziu ou inibiu o sistema de enzimas metabolizadoras de medicamentos pelo citocromo P450 em estudos com roedores, nem inibiu a atividade de nenhum dos subgrupos do P450 bem caracterizados e estudados in vitro. Em seres humanos, a indução de enzimas hepáticas³⁷ com fenobarbital resultou em um aumento de aproximadamente um quarto da depuração plasmática total de Kytril® intravenoso. Em estudos in vitro em microssomos humanos, o cetoconazol inibiu a oxidação do anel oxidativo de Kytril®. Entretanto, considerando a ausência de uma relação farmacocinética/farmacodinâmica com a granisetrona, acredita-se que estas alterações não apresentam consequências clínicas.

Kytril® tem sido administrado com segurança a pacientes fazendo uso de benzodiazepínicos, neurolépticos³⁸ ou antiulcerosos, comumente prescritos com tratamentos antieméticos³⁹. Além disso, Kytril® não tem demonstrado qualquer interação medicamentosa aparente com quimioterapias emetogênicas.

Nenhum estudo específico sobre interação foi conduzido com pacientes anestesiados, mas Kytril® foi administrado com segurança com anestésicos e analgésicos⁴⁰ comumente usados. Além disso, a atividade do citocromo P450, subfamília 3A4 (envolvido no metabolismo¹⁶ de alguns dos principais agentes analgésicos⁴⁰ narcóticos) não é modificada por Kytril®.

Assim como em outros antagonistas do 5-HT₃, casos de alterações eletrocardiográficas, incluindo prolongamento do intervalo QT, foram observados com Kytril®. Estas alterações eletrocardiográficas com Kytril® foram leves, em geral

sem relevância clínica e especificamente sem evidência de pró-arritmia²⁶. No entanto, em pacientes tratados concomitantemente com medicamentos conhecidos em prolongar o intervalo QT e/ou arritmogênicos, isso poderá acarretar consequências clínicas.

Assim como em outros antagonistas do 5-HT₃, casos de síndrome da serotonina²⁹ foram relatados após o uso concomitante de Kytril® e outros medicamentos serotoninérgicos. Se o tratamento concomitante com granisetrona e outros medicamentos serotoninérgicos for clinicamente justificado, é aconselhável observação apropriada deste paciente (vide item “Advertências e Precauções”).

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Kytril® deve ser conservado em temperatura ambiente (15–30°C), dentro do cartucho. Não congelar. Proteger da luz.

Prazo de validade: Este medicamento possui prazo de validade de 36 meses a partir da data de fabricação. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Cuidados de conservação da solução para infusão com o produto diluído

Kytril® demonstrou ser estável física e quimicamente por, pelo menos, 24 horas quando armazenado em temperatura ambiente em qualquer uma das seguintes soluções: cloreto de sódio a 0,9%; cloreto de sódio a 0,18% + glicose⁴¹ a 4%; glicose⁴¹ a 5%; solução de Hartmann; lactato⁴² de sódio ou manitol.

Do ponto de vista microbiológico⁴³, o produto diluído deve ser utilizado imediatamente. Se isso não ocorrer, o tempo e as condições de armazenamento antes da utilização são de responsabilidade do usuário e, normalmente, não devem ultrapassar 24 horas em temperatura entre 2 e 8 ºC.

Características físicas e organolépticas do produto

Kytril® é um líquido incolor.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Preparação de soluções de infusão

Adultos: a dose apropriada de Kytril® é diluída em um volume total de 20 a 50 mL em quaisquer das seguintes soluções: cloreto de sódio BP a 0,9%; cloreto de sódio BP a 0,18% + glicose⁴¹ BP a 4%; glicose⁴¹ BP a 5%; solução de Hartmann; lactato⁴² de sódio ou manitol. Nenhum outro diluente deve ser usado.

Crianças: a dose apropriada de Kytril® é diluída em solução para infusão (da mesma forma que para adultos) em um volume total de 10 a 30 mL.

Cuidados de conservação da solução para infusão: Vide item “Cuidados de Armazenamento do Medicamento”.

Em caso de esquecimento de administração da dose prescrita no horário determinado, fica a critério médico a administração fora do esquema previsto.

POSOLOGIA

Indicação: Náuseas³ e vômitos⁴ induzidos por terapia citostática

Adultos

• Prevenção: antes de iniciar a quimioterapia⁵ citotóxica, uma dose de 1 a 3 mg (10 a 40 mcg/kg de peso) de Kytril®, deve ser administrada lentamente por via intravenosa (a duração da aplicação não deve ser inferior a 30 segundos), ou diluída em 20-50 mL de solução para infusão e administrada via intravenosa em pelo menos 5 minutos.
• Tratamento: a mesma dose de Kytril® usada para a prevenção deve ser usada para o tratamento. lnfusões adicionais podem ser administradas com pelo menos 10 minutos de intervalo. A dose máxima de Kytril® a ser administrada em um período de 24 horas não deve exceder 9 mg.

Idosos

• Nenhuma recomendação especial se aplica a pacientes idosos.

Crianças

• Prevenção e tratamento: antes do início da terapia citostática, uma dose única de 10 a 40 mcg/kg de peso corporal (até 3 mg) deve ser administrada como infusão intravenosa, diluída em 10 a 30 mL de solução para infusão e administrada em pelo menos 5 minutos. Uma dose adicional de 10 a 40 mcg/kg de peso corporal (até 3 mg) pode ser administrada em um período de 24 horas. Esta dose adicional deve ser administrada com pelo menos 10 minutos de intervalo da infusão inicial.

Pacientes com insuficiência renal¹⁹ ou hepática³⁵

Nenhuma recomendação especial se aplica àqueles pacientes com insuficiência renal¹⁹ ou hepática³⁵.

Indicação: Náuseas³ e vômitos⁴ pós-operatórios

Adultos

• Prevenção: antes da indução anestésica, uma dose de 1 mg (10 mcg/kg) de Kytril® deve ser administrada lentamente via intravenosa (a duração da aplicação não deve ser inferior a 30 segundos).
• Tratamento: uma dose de 1 mg (10 mcg/kg) de Kytril® deve ser administrada lentamente via intravenosa (a duração da aplicação não deve ser inferior a 30 segundos). A dose máxima para pacientes⁴⁴ sob anestesia⁴⁵ cirúrgica é de 3 mg de Kytril® IV ao dia.

Crianças

• Não existe experiência no uso de Kytril® na prevenção e tratamento de náusea⁷ e vômito⁹ pós-operatórios em crianças. Consequentemente, Kytril® não é recomendado para o tratamento de náusea⁷ e vômito⁹ pós-operatórios nesta faixa etária.

Pacientes com insuficiência renal¹⁹ ou hepática³⁵

• Nenhuma recomendação especial se aplica àqueles pacientes com insuficiência renal¹⁹ ou hepática³⁵.

REAÇÕES ADVERSAS

Resumo do perfil de segurança

As reações adversas mais frequentemente reportadas para Kytril® são cefaleia⁴⁶ e constipação⁴⁷ que podem ser passageiras.

Alterações no eletrocardiograma⁴⁸, incluindo o prolongamento do intervalo QT, foram reportadas para Kytril® (vide itens “Advertências e Precauções” e “Interações Medicamentosas”).

A seguinte tabela de reações adversas é proveniente de estudos clínicos e dados de pós-comercialização associados à Kytril®. As frequências foram definidas como: muito comum ≥ 1/10, comum ≥1/100 e <1/10, incomum ≥1/1.000 e

<1/100, raro ≥1/10.000 e <1/1.000 e muito raro <1/10.000.

Tabela 1 – Lista de reações adversas

*Ocorreu em frequência similar nos pacientes que receberam a terapia comparativa

Nos estudos pré-clínicos e clínicos realizados, Kytril® foi geralmente bem tolerado.

Como ocorre com outros fármacos da mesma classe, cefaleia⁴⁶ e constipação⁴⁷ intestinal foram observadas. Casos de reações de hipersensibilidade, incluindo rash⁵⁷ cutâneo⁵⁸ e anafilaxia⁵⁰, também foram relatados. Elevações dos níveis de transaminases hepáticas⁵⁵ foram observadas e em frequência similar em pacientes sob terapia comparativa.

Assim como em outros antagonistas do 5-HT₃, casos de alterações eletrocardiográficas, incluindo prolongamento do intervalo QT, foram observados com Kytril®. Estas alterações eletrocardiográficas com Kytril® foram leves, em geral sem relevância clínica e especificamente sem evidência de pró-arritmia²⁶ (vide itens “Advertências e Precauções” e “Interações medicamentosas”).

Assim como em outros antagonistas do 5-HT₃, casos de síndrome da serotonina²⁹ (incluindo condição mental alterada, disfunção autonômica e anormalidades neuromusculares) foram relatados após o uso concomitante de Kytril® e outros medicamentos serotoninérgicos (vide itens “Advertências e Precauções” e “Interações medicamentosas”).

Nos estudos pré-clínicos e clínicos não houve qualquer relato de ocorrência de trombocitopenia⁵⁹. Nas informações de segurança pós-comercialização com uso do produto por mais de 4 milhões de pacientes, houve relato da ocorrência de 2 casos de trombocitopenia⁵⁹. Os dados dessa experiência pós-comercialização sobre a segurança do produto foram compatíveis com as informações de segurança obtidas nos estudos clínicos.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificação de Eventos Adversos a Medicamentos – VIGIMED, ou para a Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

SUPERDOSE

Não existe antídoto⁶⁰ especifíco para Kytril®. Em caso de superdosagem com Kytril®, deve ser instituído tratamento sintomático⁶¹. Superdose de até 38,5 mg de cloridrato de granisetrona como uma única injeção⁶² foi relatada sem sintomas⁶³ ou apenas com ocorrência de leve cefaleia⁴⁶.

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

USO RESTRITO A HOSPITAIS
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
 

MS - 1.0100.0564
Farm. Resp.: Tatiana Tsiomis Díaz - CRF-RJ nº 6942

Fabricado para F. Hoffmann-La Roche Ltd, Basileia, Suíça por Cenexi, Fontenay-Sous-Bois, França

Registrado, importado e distribuído no Brasil por:
Produtos Roche Químicos e Farmacêuticos S.A.
Est. dos Bandeirantes, 2020 CEP 22775-109 - Rio de Janeiro – RJ
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SAC 0800 7720 289