Farmanguinhos Cloroquina

(Bula do profissional de saúde)

A cloroquina é indicada para profilaxia e tratamento de ataque agudo² de malária causado por Plasmodium vivax, P. ovale e P. malarie. Também está indicada no tratamento de amebíase hepática³ e, em conjunto com outros fármacos, tem eficácia clínica na artrite reumatoide⁴, no lúpus⁵ eritematoso⁶ sistêmico⁷ e lúpus⁵ discoide, na sarcaidose e nas doenças de fotossensibilidade como a porfiria⁸ cutânea⁹ tardia e as erupções polimórficas graves desencadeadas pela luz.

Ações antimaláricas. A cloroquina, mesmo em doses maciças, não possui atividade significativa contra as fases exoeritrocitárias dos plásmadios nos tecidos. A substância não é, portanto, agente profilático causal e não impede o estabelecimento da infecção¹⁰. Entretanto, é altamente eficaz contra as formas eritrocitárias assexuadas de P. vivax e P. falciparum e gametócitos de P. vivax. É superior à quinina na supressão da malária causada por P. vivax. No ataque agudo² da malária, a cloroquina controla rapidamente os sintomas¹¹ clínicos e a parasitemia; a maioria dos pacientes torna-se completamente apirética em 24 a 48 horas após a administração de doses terapêuticas e esfregaços espessos de sangue¹² periférico em geral são negativos em relação aos parasitas após 48 a 72 horas. A cloroquina, assim como a quinina, não evita as recidivas¹³ da malária causada por P. vivax, mas aumenta substancialmente o intervalo entre as mesmas. A cloroquina é bem tolerada e, portanto, mais fácil de administrar do que a quinina. Difere desta por não manifestar sinergismo terapêutico ou tóxico quando usado com a primaquina.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

O principal obstáculo ao êxito do tratamento antimalárico é o desenvolvimento, por parte do parasita¹⁴, de resistência aos medicamentos disponíveis. A resistência adquirida ao antimalárico não deve ser confundida com insensibilidade ou refratariedade natural dos parasitas em relação a essas drogas. É obvio que essa refratariedade existe, mas não está relacionada à exposição prévia à droga. Dentre as espécies de plasmódio que infectam os seres humanos, a resistência adquirida aos antimaláricos¹⁵ representa um problema clínico sério apenas quando se trata do P. falciparum. Este histórico de tolerância cada vez maior do P. falciparum ao arsenal terapêutico antimalárico disponível ilustra dramaticamente a necessidade de desenvolverem-se drogas quimioterápicas que atuem por diferentes mecanismos e que não estejam sujeitos ao desenvolvimento de resistência cruzadas entre si. A cloroquina faz parte de uma grande série de 4-amino-quinolonas que foram estudadas no extenso programa cooperativo de pesquisa antimalárica com o objetivo de descobrir drogas supressivas mais eficazes e menos toxicas do que a quinacrina, um derivado da acridina que deixou de ser usado na quimioterapia¹⁶ da malária devido à sua toxicidade¹⁷ e à incapacidade de curar malária causada por P. vivax ou de agir como profilático causal.

Química. (±)-Cloroquina [7-cloro-4-(4-dietil-amino -1-metilbutilamino)-quinolina]. O difosfato é um pó branco, amargo, solúvel em água. Suas soluções são estáveis.

Eficácia. A cloroquina declinou nas regiões do mundo onde emergiram cepas¹⁸ de P. falciparum relativa ou absolutamente resistentes à sua ação. A cloroquina é muito eficaz na profilaxia e ou no tratamento de ataques agudos de malária, causadas por P. vivax, P. ovale e P. malariae, exceto em áreas onde se descrevem cepas¹⁸ de P. vivax resistentes à sua ação. A cloroquina não tem atividade contra estágios hepáticos primários ou latentes dos parasitas. Para prevenir as recaídas nas infecções¹⁹ por P. vivax e P. ovale, se pode administrar primaquina juntamente com a cloroquina. A cloroquina não é tão eficaz quanto o metronidazol para o tratamento da amebíase hepática³, devendo ser utilizada somente quando o metronidazol ou outro composto nitroimidazólico está contraindicado ou indisponível. Cloroquina tem sido usada para tratamento da amebíase extraintestinal, incluindo abscesso²⁰ hepático, causados por Entamoeba histolytica. Não é eficaz como tratamento da amebíase intestinal, pois é quase completamente absorvida pelo intestino delgado²¹ e apenas uma pequena parte da droga está presente na parede intestinal. Na artrite reumatóide⁴, embora possa ser utilizada, vem sendo substituída por outras drogas, como o metotrexato. É usada como adjunto ao corticosteróide tópico²² no tratamento do lúpus⁵ eritematoso⁶ discóide e adjunto do corticosteróide sistêmico⁷ no tratamento do lúpus⁵ eritematoso⁶ sistêmico⁷, quando a artrite²³ é um sinal²⁴ significativo.

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Farmacodinâmica

A cloroquina se liga moderadamente (60%) às proteínas²⁵ plasmáticas e sofre biotransformação considerável através do sistema hepático do citocromo P450 em metabólitos²⁶ ativos, a desetilcloroquina e a bidesetilcloroquina. Esses metabólitos²⁶ podem alcançar concentrações plasmáticas de (40 a 10) % da concentração de cloroquina, respectivamente. O enantiômero S(+) da cloroquina apresenta tanto maior ligação às proteínas²⁵ plasmáticas como maior depuração metabólica do que o enantiômero R(+). Os derivados 4-aminoquinolinas ligam-se às nucleoproteínas e interferem na síntese de proteínas²⁵; inibem a polimerase do DNA e RNA. Concentram-se nos vacúolos digestivos do parasita¹⁴, aumentando o pH, interferindo na capacidade do parasita¹⁴ de metabolizar e utilizar a hemoglobina²⁷ da hemácia. As formas exoeritrocitárias do plasmódio não têm vacúolos digestivos, não utilizam a hemoglobina²⁷ e não são afetadas pela cloroquina. A cloroquina atua como amebicida tissular²⁸, por mecanismo pouco conhecido. Tem atividade antiinflamatória, mas o mecanismo de ação na artrite reumatóide⁴ e no lúpus⁵ não são conhecidos. Estudos in vitro indicam que a cloroquina também inibe a quimiotaxe dos leucócitos polimorfonucleares²⁹, macrófagos³⁰ e eosinófilos³¹.

Farmacocinética

A cloroquina é uma 4-aminoquinolina com rápida atividade esquizonticida para todas as espécies de Plasmodium e gametocida para P. vivax, P. malariae e P. ovale, sendo eficaz contra as formas eritrocíticas dessas três espécies. Não é eficaz contra P. falciparum e não tem atividade contra os estágios hepáticos primários ou latentes dos parasitos. A cloroquina tem efeito tóxico direto sobre trofozoítos de E. histolytica, se concentrando no fígado³², sendo utilizada para tratar abscesso²⁰ hepático amebiano. A cloroquina é ineficaz para a amebíase intestinal, pois alcança baixas concentrações no lúmen³³ e na parede do cólon³⁴, sendo absorvida pelo intestino delgado²¹. A cloroquina é bem absorvida a partir do trato gastrointestinal. A distribuição do fármaco³⁵ é relativamente lenta em um volume aparentemente muito grande (>100 L/kg). A cloroquina liga-se moderadamente (60%) às proteínas²⁵ plasmáticas e sofre apreciável biotransformação através das enzimas CYP hepáticas³⁶. A depuração renal³⁷ da cloroquina corresponde a cerca de metade da sua depuração sistêmica total.

A cloroquina exibe em adultos e crianças uma farmacocinética complexa, de modo que os níveis plasmáticos do fármaco³⁵ logo após sua administração são determinados pela velocidade de distribuição e não pela de eliminação. Devido a extensa ligação com os tecidos, é necessária uma dose de ataque para obter concentrações plasmáticas eficazes. A meia-vida da cloroquina aumentam de (72 a 120) horas, à medida que os níveis plasmáticos declinam. A meia-vida terminal varia de (30 a 60) dias e vestígios do fármaco³⁵ podem ser encontrados na urina³⁸, durante anos após o uso terapêutico.

Além de seu efeito antiparasitário, a cloroquina tem ação antipirética e anti- inflamatória. Apresenta absorção rápida e quase completa; com pico plasmático em (1 a 2) horas; distribuindo-se amplamente nos tecidos, concentrando-se na íris³⁹, coróide e menos na córnea⁴⁰, retina⁴¹, esclera⁴² e também nas hemácias⁴³.

A cloroquina atravessa a placenta e distribui-se no leite materno. Meia-vida plasmática de (72 a 120) horas; metabolizada no fígado³² e excretada lentamente na urina³⁸.

Dados de segurança pré-clínica

A cloroquina é o antimalárico mais versátil disponível, porém sua utilidade diminui nas regiões do mundo onde surgiram cepas¹⁸ de P. falciparum com resistência relativa ou absoluta à sua ação. A administração de cloroquina se apresenta mais vantajosa quando comparada à quinina, por ser um fármaco³⁵ mais potente, menos tóxico, além de apresentar a necessidade de uma única administração semanal (1 x/semana) como agente supressor⁴⁴.

A cloroquina não tem valor profilático nem curativo radical na malária humana por P. vivax ou P. ovale. No entanto, com exceção da Oceania e de outras regiões onde há registros de cepas¹⁸ relativamente resistentes de P. vivax, a cloroquina é muito eficaz para interromper ou suprimir crises agudas de malária causadas por essas espécies de plasmódio. Após a suspensão do tratamento com a cloroquina podem ocorrer recidivas¹³ da malária vivax, porem os intervalos de aparecimento são prolongados. A primaquina pode ser associada à cloroquina a fim de erradicar essa infecção¹⁰, ou ainda, pode ser reservada para utilização após o paciente deixar a área endêmica.

A cloroquina é altamente eficaz na profilaxia e na cura da malária por P. falciparum que ainda existem em algumas regiões geográficas. O fármaco³⁵ controla rapidamente os sintomas¹¹ clínicos e a parasitemia das crises de malária.

CONTRAINDICAÇÕES

Farmanguinhos cloroquina é contra indicado nos casos de hipersensibilidade (alergia⁴⁵) a cloroquina ou a qualquer outro componente da fórmula; quando o paciente apresentar alterações na retina⁴¹ em utilização prévia do medicamento; no tratamento da malária por Plasmodium falciparum em zonas onde existe resistência à cloroquina e em associação com os seguintes medicamentos: aurotioglicose, cepridil, cisaprida, gemifloxacino, amiodarona, halofantrina, isoflurano, mesoridazina, pimozida, terfenadina, tioridazina, ziprasidona, digoxina, ciclosporina, cimetidina, proguanil, fenilbutazona, mefloquina, penicilina, heparina, clorpromazina e também com medicamentos utilizados para o tratamento de convulsões e ou epilepsia⁴⁶.

A cloroquina não é recomendada para tratar indivíduos com epilepsia⁴⁶ ou miastenia⁴⁷ gravis, devendo ser usada com cautela na presença de doença hepática³, distúrbios gastrointestinais, neurológicos e sanguíneos. Em casos raros, pode causar hemólise⁴⁸ em pacientes com deficiência deglicose-6-fosfato-desidrogenase. A cloroquina não deve ser prescrita a pacientes com psoríase⁴⁹ ou outra doença esfoliativa, devido às reações graves que pode provocar. Não deve ser usada para tratar malária em pacientes com porfiria⁸ cutânea⁹ tardia.

Este medicamento é contraindicado para portador de psoríase⁴⁹ ou outra doença esfoliativa, para portador de porfiria⁸, para portador de epilepsia⁴⁶, para portador de miastenia⁴⁷ gravis, para pacientes⁵⁰ com problemas graves no fígado³² (insuficiência hepática⁵¹ avançada) e para portador de deficiência de glicose⁵²-6-fosfato- desidrogenase.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

A cloroquina é um fármaco³⁵ que apresenta estreita margem de segurança e uma dose única de 30 mg/kg pode ser fatal. Os pacientes que recebem tratamento com cloroquina em altas doses em longo prazo, devem ser submetidos às avaliações oftalmológicas e neurológicas a cada (3 ou 6) meses. Exames oftalmológicos, incluindo fundoscopia, exame com lâmpada de fenda, testes do campo visual⁵³ devem ser realizados antes e periodicamente durante o tratamento prolongado com cloroquina. A medicação deve ser suspensa imediatamente quando ocorrer distúrbios visuais. Contagens hematológicas também devem ser realizadas periodicamente, em pacientes com uso contínuo. Pacientes com disfunção hepática³ e alcoólatras devem ser monitorados frequentemente. As crianças são mais sensíveis aos derivados 4-aminoquinolinas. A escolha do agente antimalárico para supressão ou quimioprofilaxia depende da área endêmica e da duração da exposição. Os viajantes devem ser informados que ainda é possível contrair malária, apesar da quimioprofilaxia. Os viajantes também devem ser avisados da importância da adoção de medidas para reduzir o contato com os mosquitos, como uso de repelentes, roupas especiais, telas de proteção etc.

O paciente deve evitar exposição excessiva ao sol. A cloroquina deve ser utilizada com cautela em portadores de hepatopatias ou graves distúrbios digestivos, neurológicos ou hematológicos. Os sintomas¹¹ de malária podem se desenvolver em 6 dias após a exposição inicial ou podem aparecer apenas depois de alguns meses. A demora no tratamento pode provocar consequências graves e até fatais.

O uso prolongado da cloroquina pode provocar efeitos tóxicos graves e às vezes irreversíveis.

Gravidez⁵⁴ e lactação⁵⁵

“Categoria C” do FDA. A segurança no uso de cloroquina durante a gravidez⁵⁴ ainda não está definitivamente estabelecida. O uso prolongado para tratamento de lúpus⁵ pode acarretar danos graves em nascidos de mães com doses de 250 mg, 2 vezes ao dia. Nas doses recomendadas para malária não são observados danos ao feto⁵⁶.

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Direção de veículos e operação de máquinas

É recomendável evitar atividades que exijam atenção, como dirigir e operar máquinas, durante o tratamento e até cinco dias após o término do tratamento, pois Farmanguinhos cloroquina pode alterar a visão⁵⁷ e a consciência. Essa recomendação também vale para trabalhar sem um apoio firme.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

A cloroquina interage com uma variedade de fármacos. Não deve ser administrada concomitantemente com mefloquina, por aumentar o risco de convulsões. O mesmo é válido para a associação da cloroquina com anticonvulsivantes, pois a cloroquina se opõe à ação dos mesmos. A associação da cloroquina com amiodarona ou halofantrina aumenta o risco de arritmias⁵⁸ ventriculares. A cloroquina aumenta o risco de toxicidade¹⁷ da digoxina e ciclosporina.

Deve ser evitado o uso da cloroquina com antiácidos⁵⁹ à base de trissilicato de magnésio e produtos contendo caolim e pectina, pois provocam diminuição da absorção do medicamento. O uso concomitante com ouro ou fenilbutazona também deve ser evitado, uma vez que existe uma tendência em provocar dermatite⁶⁰.

A associação da cloroquina com aurotioglicose aumenta o risco de ocorrer discrasias sanguíneas. Em uso concomitante com bepridil, cisaprida, gemifloxacino, halofantrina, isoflurano, mesoridazina, pimozida, terfenadina, tioridazina, ziprasidona ocorre aumento do risco de cardiotoxicidade (prolongamento do intervalo QT, torsades de pointes, parada cardíaca).

A cimetidina aumenta os efeitos/toxicidade¹⁷ da cloroquina, logo recomenda-se substituir a cimetidina por outro antiulceroso, como o sucralfato, que apresenta menor potencial para alterar a farmacocinética da cloroquina.

O uso concomitante com ciprofloxacino pode aumentar a excreção urinária de ciprofloxacino.

A associação de cloroquina com praziquantel pode reduzir a biodisponibilidade da cloroquina. A associação de cloroquina com proguanil pode aumentar a ocorrência de lesões⁶¹ bucais. A associação de cloroquina com metotrexato reduz os níveis de metotrexato. O uso concomitante com heparina pode causar trombocitopenia⁶² aos pacientes em tratamento com cloroquina. A cloroquina pode interferir na imunogenicidade de certas vacinas.

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Farmanguinhos cloroquina deve ser conservado em temperatura ambiente (15 a 30°C, protegido da luz e umidade).

O prazo de validade de Farmanguinhos cloroquina é de 24 meses a partir da data de fabricação.

Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Aspecto físico

Farmanguinhos cloroquina está disponível na forma de comprimido circular, plano e sulcado e na cor branca.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Farmanguinhos cloroquina deve ser ingerido com um pouco de água. Se possível, ingerir após as refeições para evitar enjoo e vômitos⁶³. Em caso de vômito⁶⁴, deve-se administrar nova dose imediatamente. Mesmo que haja melhora dos sintomas¹¹ com as primeiras doses, deve-se continuar o tratamento durante todo o tempo prescrito.

Tabela 1 – Tratamento das infecções¹⁹ pelo P. vivax ou P. ovale com cloroquina em 3 dias e primaquina em 7 dias (esquema curto)

Idade/Peso do paciente	Número de comprimidos por medicamentos por dia
	1º Dia		2º Dia		3º Dia		4º Dia ao 7º Dia
	Cloroquina 150 mg	Primaquina 5 mg	Cloroquina 150 mg	Primaquina 5 mg	Cloroquina 150 mg	Primaquina 5 mg	Primaquina 5 mg
4–8 anos (15–24 Kg)	1	2	1	2	1	2	2

Tabela 2 – Tratamento das infecções¹⁹ pelo P. vivax ou P. ovale com cloroquina em 3 dias e primaquina em 8 dias com base no peso do paciente.

Idade/Peso do paciente	Número de comprimidos por medicamentos por dia
	1º Dia		2º Dia		3º Dia		4º Dia ao 7º Dia	8º Dia
	Cloroquina 150 mg	Primaquina 15 mg	Cloroquina 150 mg	Primaquina 15 mg	Cloroquina 150 mg	Primaquina 15 mg	Primaquina 15 mg	Primaquina 15 mg
9–11 anos (25–34 Kg)	2	1	2	1	2	1	1	0
12–14 anos (35–49 Kg)	3	2	2	2	2	2	1	0
≥ 15 anos (50 a 69 kg)	4	2	3	2	3	2	2	0
≥ 15 anos (70 a 79 kg)	4	2	3	2	3	2	2	2

• Cloroquina comprimido de 150 mg, Primaquina Infantil: comprimido de 5 mg e Primaquina adulto: comprimidos de 15 mg
• Sempre dar preferência ao peso para a escolha da dose.
• Todos os medicamentos devem ser administrados em dose única diária.
• Administrar os medicamentos preferencialmente após as refeições.
• Se surgir icterícia⁶⁵, suspender a primaquina.

Crianças e pacientes com peso inferior a 15 kg

Não há um número de comprimidos de Farmanguinhos cloroquina adequado para pacientes⁵⁰ com peso corporal abaixo de 15 kg, pois as recomendações terapêuticas incluem comprimidos fracionados.

Sempre que houver dúvida no tratamento da malária deve-se consultar o Manual de Terapêutica⁶⁶ da Malária, do Ministério da Saúde¹ do Brasil.

No tratamento do lúpus⁵ eritematoso⁶ e artrite reumatoide⁴:

Adultos: até 4 mg/kg de cloroquina base ao dia, durante um a seis meses, dependendo da resposta ao tratamento ou a critério médico.

Na amebíase hepática³:

Adultos: 600 mg de cloroquina base no primeiro dia e no segundo dia, seguidos de 300 mg/dia, por duas a três semanas. A dose pode ser aumentada, ou o esquema pode ser repetido, se necessário, a critério médico.

Crianças: 10 mg/kg de cloroquina base ao dia, durante dez dias ou a critério médico.

Este medicamento não deve ser partido ou mastigado.

REAÇÕES ADVERSAS

A toxicidade¹⁷ aguda por cloroquina é mais frequente quando administrada muito rapidamente por via parenteral. As manifestações tóxicas estão relacionadas com efeitos cardiovasculares (hipotensão⁶⁷, vasodilatação, supressão da função miocárdica, arritmias⁵⁸ cardíacas, parada cardíaca), e do SNC⁶⁸ (confusão, convulsões e coma⁶⁹). As doses terapêuticas usadas no tratamento oral podem causar cefaleia⁷⁰, irritação do trato gastrointestinal, distúrbios visuais e urticária⁷¹. Doses diárias altas (> 250 mg), resultando em doses cumulativas de mais de 1 g/kg de cloroquina base, podem resultar em retinopatia e ototoxicidade⁷² irreversíveis. O tratamento prolongado com altas doses também pode causar miopatia⁷³ tóxica, cardiopatia e neuropatia periférica⁷⁴, visão⁵⁷ borrada, diplopia⁷⁵, confusão, convulsões, erupções, quineloides na pele⁷⁶, embranquecimento dos cabelos, alargamento do complexo QRS e anormalidade da onda T, porém com a interrupção do fármaco³⁵ estas reações diminuem. Em casos raros podem ocorrer hemólise⁴⁸ e discrasias sanguíneas. Nas dosagens habituais, os efeitos adversos da cloroquina são geralmente leves e reversíveis. Inclusões ou depósitos na córnea⁴⁰ podem ser encontrados em (30 a 70) % dos pacientes. O uso prolongado e altas doses podem resultar toxicidade¹⁷ grave, às vezes irreversível, incluindo retinopatia. A retinopatia pode progredir, mesmo após suspensão da droga. Se detectada precocemente pode ser reversível, mas geralmente é permanente e, em casos raros, pode levar à cegueira. Os sinais⁷⁷ precoces da retinopatia são o aumento generalizado da granulosidade e o edema⁷⁸ da retina⁴¹. A lesão⁷⁹ progride para uma área central de despigmentação da mácula⁸⁰, circundado por um anel concêntrico de pigmentação. Estreitamento de arteríolas⁸¹, palidez do disco óptico⁸², atrofia⁸³ óptica, pigmentação incompleta da retina⁴¹ e lesões⁶¹ maculares, como edema⁷⁸, atrofia⁸³, pigmentação anormal e perda do reflexo foveano podem ser encontrados.

Sistema Nervoso Central⁸⁴:

• mais comuns: transtorno da acomodação visual, visão⁵⁷ turva, cefaleia⁷⁰, fadiga⁸⁵, nervosismo, ansiedade, apatia⁸⁶.
• raras: irritabilidade, agitação, agressividade, confusão, alteração da personalidade, depressão e estimulação psíquica, neurite⁸⁷ periférica, neuromiopatia.

Aparelho cardiovascular⁸⁸:

• raras: alterações do eletrocardiograma⁸⁹, como inversão da onda T e alargamento do complexo QRS, bloqueio AV, cardiomiopatia.

Aparelho digestivo⁹⁰:

• mais comuns: irritação gastrointestinal, náuseas⁹¹, vômitos⁶³, estomatite⁹².
• raras: insuficiência hepática⁵¹ fulminante.

Hematológicas:

• raras: neutropenia⁹³, agranulocitose⁹⁴, anemia⁹⁵ aplástica, trombocitopenia⁶². Renais:
• raras: insuficiência renal⁹⁶ em pacientes com deficiência de G-6-PD.

Dermatológicas:

• mais comuns: prurido⁹⁷, coloração azul-escura da boca⁹⁸, pele⁷⁶ e unhas⁹⁹, branqueamento dos cabelos, queda de cabelos, exantema¹⁰⁰ cutâneo¹⁰¹.

Outros:

• mais comuns: opacidade da córnea⁴⁰, ataque agudo² de porfiria⁸ e psoríase⁴⁹ em pessoas susceptíveis.
• raras: ototoxicidade⁷², fraqueza muscular.

Em casos de eventos adversos, notifique ao Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária – NOTIVISA ou à Vigilância Sanitária Estadual ou Municipal.

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