Vannair

(Bula do profissional de saúde)

IDENTIFICAÇÃO DO MEDICAMENTO

Vannair®
fumarato de formoterol di-hidratado + budesonida
Suspensão aerossol 6/100 mcg ou 6/200 mcg

FORMA FARMACÊUTICA E APRESENTAÇÃO:

Suspensão aerossol 
Embalagem contendo 1 tubo (inalador pressurizado dosimetrado) contendo 120 doses

VIA INALATÓRIA
USO ADULTO E PEDIÁTRICO (vide Posologia no item 6)

COMPOSIÇÃO:

Cada inalação de Vannair 6/100 mcg contém:

A dose liberada é de 4,5 mcg de fumarato de formoterol di-hidratado e de 80 mcg de budesonida.

Excipientes: povidona, macrogol e apaflurano.

Cada inalação de Vannair 6/200 mcg contém:

A dose liberada é de 4,5 mcg de fumarato de formoterol di-hidratado e de 160 mcg de budesonida.

Excipientes: povidona, macrogol e apaflurano.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS AOS PROFISSIONAIS DE SAÚDE¹

INDICAÇÕES

Vannair está indicado no tratamento da asma² nos casos em que o uso de uma associação (corticosteroide inalatório com um beta-2 agonista³ de ação prolongada) é apropriado e no tratamento regular de pacientes adultos com doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) de moderada a grave, com sintomas⁴ frequentes e histórico de exacerbações.

RESULTADOS DE EFICÁCIA

– Asma²

A eficácia e/ou a segurança de Vannair em pacientes com asma² persistente foram investigadas em 15 estudos com Symbicort® Turbuhaler® em crianças, adolescentes e adultos. Symbicort Turbuhaler é um pó inalante que consiste em uma associação de fumarato de formoterol di-hidratado e budesonida, os mesmos ingredientes ativos presentes em Vannair. Estes estudos demonstraram que Symbicort Turbuhaler é superior aos monoprodutos (budesonida e formoterol) quando usados sozinhos, ou igualmente eficaz aos monoprodutos administrados em combinação. Não foi observado sinal⁵ de atenuação do efeito antiasmático no decorrer do tempo. (Corren J et al. Clin Ther 2007; 29(5):823; Morice AH et al. Pulm Pharmacol Ther 2007 Feb 14 (Epub ahead of print); Leidy NK et al. J Allergy Clin Immunol 2007; 119(1 Suppl 1):S246, Abs 965; Kaiser HB et al. J Allergy Clin Immunol 2007;119(1 Suppl 1):S249, Abs 974; Korenblat PE et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2007;98(1 Suppl 1):A57, Abs P83; Corren J et al. Ann Allergy Asthma Immunol 2007;98(1 Suppl 1):A56, Abs P82; Noonan MJ et al. J Allergy Clin Immunol 2007;119(1 Suppl 1):S2, Abs 7).

A equivalência terapêutica⁶ entre Vannair e Symbicort Turbuhaler foi demonstrada em dois estudos clínicos de eficácia e segurança, incluindo pacientes asmáticos de 6 a 79 anos de idade e um estudo de segurança de longo prazo em adolescentes e adultos com asma². O perfil de segurança de Vannair demonstrou ser similar ao dos monoprodutos quando usados em combinação e ao do Symbicort Turbuhaler. Os excipientes e o propelente (apaflurano) de Vannair não aumentam a preocupação com segurança, assim a formulação de Vannair mostrou ser tão segura e bem tolerada quanto à formulação do Symbicort Turbuhaler e de outros tratamentos comparativos (Morice AH et al. Pulm Pharmacol Ther 2007 Oct 18; (Epub ahead of print); Morice AH et al. J Allergy Clin Immunol 2005; 115 (2 Suppl): S3, Abs 9; Morice AH et al. J Allergy Clin Immunol 2005; 115 (2 Suppl): S209, Abs 833; Morice AH et al. J Allergy Clin Immunol 2005; 115 (2 Suppl): S2, Abs 8).

Symbicort Turbuhaler: Estudos clínicos com Symbicort Turbuhaler mostraram que a adição de formoterol à budesonida melhorou os sintomas⁴ asmáticos e a função pulmonar e reduziu as exacerbações (Pauwels RA et al. N Engl J Med 1997; 337 (20):1405). O efeito de Symbicort Turbuhaler sobre a função pulmonar, quando administrado em doses de manutenção, foi igual ao da budesonida e do formoterol quando administrados em inaladores separados em adultos e excedeu a de budesonida sozinha em adultos e crianças. Todos os braços de tratamento usaram um beta-agonista³ de curta ação quando necessário. Não foram observados sinais⁷ de atenuação do efeito antiasmático no decorrer do tempo (Rabe KF et al. Chest 2006; 129(2): 246; Scicchitano R et al. Curr Med Res Opin 2004; 20(9):1403; O'Byrne PM et al. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171(2):129).

– Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)

A eficácia de Vannair 6/100 mcg e 6/200 mcg no tratamento de manutenção da obstrução do fluxo de ar em pacientes com DPOC foi avaliada em três estudos multinacionais randomizados, duplo-cegos e placebo⁸-controlados, conduzidos por mais de 6 meses (estudo 1) e 12 meses (estudos 2 e 3), em um total de 4879 pacientes (3164 masculinos e 1715 femininos). A maioria dos pacientes (93%) era caucasiana. Foi requerido que todos os pacientes tivessem, pelo menos, 40 anos de idade; FEV1 pré-broncodilatador⁹ menor ou igual a 50% da predita; diagnóstico¹⁰ de DPOC com sintomas⁴ por, pelo menos, 2 anos; e histórico de tabagismo de, pelo menos, 10 maços/ano, antes de entrar no estudo. As variáveis de eficácia co-primária nos estudos 1 e 2 foram a mudança em relação à linha de base na FEV1 pré-dose e 1 hora pós-dose médias no período de tratamento. A variável primária do estudo 3 foi o número de exacerbações durante o período de tratamento. Os resultados de ambos os estudos estão descritos a seguir.

*Note que os resultados estão descritos com a dose medida, tanto para Vannair quanto para os comparadores, contudo nas publicações originais estão referenciados com as doses liberadas (vide Composição).

Estudo 1

Este foi um estudo de 6 meses placebo⁸-controlado de 1704 pacientes com DPOC (linha de base da FEV1 média predita variando de 33,5% a 24,7%) conduzido para demonstrar a eficácia e a segurança de Vannair no tratamento da obstrução de fluxo de ar na DPOC. Os pacientes foram randomizados em um dos seguintes grupos de tratamento: Vannair 6/200 mcg (n=277); Vannair 6/100 mcg (n=281); budesonida 200 mcg + formoterol 6 mcg (n=287); formoterol 6 mcg (n=284); ou placebo⁸ (n=300). Pacientes recebendo Vannair 6/200 mcg, duas inalações por dia, apresentaram uma melhora média significativamente maior em relação à linha de base da FEV1 pré-dose média no período de tratamento [0,08 L; 10,7%] quando comparado com formoterol 6 mcg [0,04 L; 6,9%] e placebo⁸ [0,01 L; 2,2%] (vide figura 1 a seguir). Pacientes recebendo Vannair 6/100 mcg, duas inalações duas vezes ao dia, não apresentaram melhora média significativamente maior em relação à linha de base da FEV1 média pré-dose durante o período de tratamento quando comparado com formoterol 6 mcg (Tashkin DP, Rennard SI et al. Drugs 2008; 68(14): 1975-2000).

Figura 1. Porcentagem média da mudança da linha de base da FEV1 pré-dose por 6 meses (estudo 1)

Pacientes recebendo Vannair 6/200 mcg, duas inalações ao dia, apresentaram uma melhora média significativamente maior em relação à linha de base da FEV1 1 hora pós-dose média no período de tratamento [0,20L; 22,6%], quando comparado com budesonida 160 mcg [0,03 L; 4,9%] e placebo⁸ [0,03 L; 4,1%] (veja figura 2).

Figura 2. Porcentagem média da mudança da linha de base da FEV1 1 hora pós-dose por 6 meses (estudo 1)

Estudo 2

Este foi um estudo de 12 meses, placebo⁸-controlado, de 1964 pacientes com DPOC (linha de base da FEV1 média predita variando de 33,7% a 35,5%) conduzido para demonstrar a eficácia e a segurança de Vannair no tratamento da obstrução do fluxo de ar na DPOC. Os pacientes foram randomizados em um dos seguintes grupos de tratamento: Vannair 6/200 mcg (n=494); Vannair 6/100 mcg, (n=494); formoterol 6 mcg (n=495); ou placebo⁸ (n=481). Pacientes recebendo Vannair 6/200 mcg, duas inalações ao dia, apresentaram uma melhora média significativamente maior em relação à linha de base da FEV1 pré-dose média no período de tratamento [0,10 L; 10,8%] quando comparado com formoterol 6 mcg [0,06 L; 7,2%] e placebo⁸ [0,01 L; 2,8%]. Pacientes recebendo Vannair 6/100 mcg, duas inalações ao dia, não apresentaram uma melhora média significativamente maior em relação à linha de base da FEV1 pré-dose média no período de tratamento quando comparado com o formoterol. Pacientes recebendo Vannair 6/200 mcg, duas inalações ao dia, também apresentaram uma melhora média significativamente maior em relação à linha de base da FEV1 1 hora pós-dose média no período de tratamento [0,21 L; 24,0%] quando comparado com placebo⁸ [0,02 L; 5,2%] (Rennard SI, Tashkin DP et al. Drugs 2009; 69(5): 549-65).

Mensurações seriadas da FEV1 por 12 horas foram obtidas em um subgrupo de pacientes no estudo 1 (n=99) e estudo 2 (n=121). O tempo médio para o início da broncodilatação¹¹, definida como um aumento da FEV1 de 15% ou mais em relação à linha de base, ocorreu em 5 minutos após a dose. A melhora máxima (calculada como a mudança média em relação à linha de base em cada medição) na FEV1 ocorreu aproximadamente 2 horas após a dose.

Em ambos os estudos 1 e 2, houve melhora nos desfechos secundários do pico matutino e vespertino¹² de fluxo expiratório e redução da medicação de resgate que suportam a eficácia de Vannair 6/200 mcg.

Estudo 3

Este foi um estudo de 12 meses, duplo-cego, de 1218 pacientes com DPOC (linha de base da FEV1 média predita foi 33%) conduzido para comparar o número de exacerbação da DPOC nos grupos Vannair 6/200 mcg, Vannair 6/100 mcg, e formoterol 6 mcg, todos os produtos administrados como duas inalações duas vezes ao dia. Ambas as doses de Vannair resultaram em redução estatística e clinicamente significativa do número de exacerbações por paciente-ano de tratamento, com redução de aproximadamente 35% na taxa de exacerbação no grupo de Vannair 6/200 mcg (razão da taxa: 0,654; p< 0,001) e redução de 26% na taxa de exacerbação no grupo de Vannair 6/100 mcg (razão da taxa: 0,741; p< 0,002). Tratamento com Vannair 6/200 mcg demonstrou um tempo prolongado para a primeira exacerbação estatisticamente significativo, quando comparado com o formoterol (p = 0,029), enquanto não houve diferença no tempo para a primeira exacerbação para a dose mais baixa de Vannair 6/100 mcg, quando comparado com o formoterol.

Ambas as doses de Vannair demonstraram um aumento estatisticamente significativo em relação à linha de base para a variável secundária FEV1 pré-dose, quando comparado com formoterol 6 mcg, para a média ao longo tratamento randomizado¹³. O tratamento com Vannair 6/200 mcg parece ter melhorado as pontuações de dispneia¹⁴ quando comparado com o tratamento com formoterol (valor p não ajustado = 0,026), com menos evidência para o tratamento com Vannair 6/100 mcg (valor p não ajustado = 0,98) (Sharafkhaneh A et al. Respir Med 2012Feb; 106(2): 257-68).

CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS

Propriedades Farmacodinâmicas

Vannair contém formoterol e budesonida, substâncias que possuem diferentes modos de ação e que apresentam efeitos aditivos em termos de redução das exacerbações da asma² e da DPOC em relação a outros produtos isoladamente. Os mecanismos de ação das duas substâncias estão discutidos a seguir:

A budesonida é um glicocorticosteroide que, quando inalado, possui ação anti-inflamatória rápida (dentro de horas) e dose-dependente nas vias aéreas, resultando em redução dos sintomas⁴ e menos exacerbações da asma². A budesonida inalada apresenta menos eventos adversos graves que os corticosteroides sistêmicos¹⁵. O exato mecanismo responsável pelo efeito anti-inflamatório dos glicocorticosteroides é desconhecido.

O formoterol é um agonista³ beta-2-adrenérgico¹⁶ seletivo, que quando inalado, resulta em rápido e prolongado relaxamento do músculo liso¹⁷ brônquico em pacientes com obstrução reversível das vias aéreas. O efeito broncodilatador⁹ é dose-dependente, com início do efeito dentro de 1 a 3 minutos após a inalação. A duração do efeito é de pelo menos 12 horas após uma dose única.

Propriedades Farmacocinéticas

Absorção: Não existem evidências de interações farmacocinéticas entre a budesonida e o formoterol quando associados.
Em estudos em que Vannair foi administrado em pacientes sadios e com asma² moderada, o pico das concentrações plasmáticas para a budesonida ocorreu em aproximadamente 30 minutos e para o formoterol em 10 minutos após a administração. O pico das concentrações plasmáticas foi 30-40% mais alto em pacientes sadios comparado com pacientes asmáticos. Entretanto, a exposição sistêmica total foi comparável à de pacientes asmáticos.
Em estudos de dose repetida, as concentrações plasmáticas da budesonida e do formoterol geralmente aumentaram proporcionalmente a dose.
Considerados em conjunto, estudos farmacocinéticos conduzidos em adultos com asma², a exposição sistêmica da budesonida e do formoterol, administrados como Vannair, foi menor do que os monoprodutos correspondentes budesonida pó inalante e formoterol pó inalante, administrados via Turbuhaler (dispositivo para a administração de pó inalante). Além disso, os dados farmacocinéticos dos estudos de eficácia clínica e segurança indicam que Vannair libera uma quantidade de budesonida na circulação¹⁸ sistêmica e no pulmão¹⁹ comparável à budesonida suspensão aerossol, administrada via inalador pressurizado dosimetrado, e budesonida pó inalante, administrada via Turbuhaler. Os resultados da exposição sistêmica para o formoterol foram geralmente similares, quando administrados via Vannair, e formoterol pó inalante, administrado via Turbuhaler.
A biodisponibilidade sistêmica da budesonida e do formoterol foi comparável nos dois tratamentos com Vannair e Symbicort Turbuhaler.

Distribuição e Metabolismo²⁰: A ligação às proteínas²¹ plasmáticas é de aproximadamente 50% para o formoterol e de 90% para a budesonida. O volume de distribuição é de aproximadamente 4 L/kg para o formoterol e de 3 L/kg para a budesonida. O formoterol é inativado por reações de conjugação (embora se observe formação de metabólitos²² ativos O- desmetilados e desformilados, estes são essencialmente considerados como conjugados não ativos). A budesonida sofre uma ampla biotransformação (aproximadamente 90%) na primeira passagem pelo fígado²³, originando metabólitos²² com uma reduzida atividade glicocorticosteroide. A atividade glicocorticosteroide dos principais metabólitos²², 6-beta-hidroxi-budesonida e 16-alfa-hidroxi-prednisolona, é inferior a 1% daquela da budesonida. Não existem sinais⁷ de quaisquer interações metabólicas ou reações de deslocamento entre o formoterol e a budesonida.

Eliminação: A maior parte da dose de formoterol é essencialmente eliminada por metabolismo²⁰ hepático seguido de excreção renal²⁴. Após a inalação de formoterol pó inalante, administrado via Turbuhaler, 8 a 13% da dose liberada de formoterol é excretada inalterada na urina²⁵. O formoterol possui uma elevada depuração sistêmica (cerca de 1,4 L/min) e a sua meia-vida de eliminação terminal é, em média, de 17 horas.

A budesonida é eliminada por metabolismo²⁰ catalisado pela enzima²⁶ CYP3A4, principalmente. Os metabólitos²² da budesonida são excretados na urina²⁵ inalterados ou sob a forma conjugada. Apenas pequenas quantidades de budesonida inalterada foram detectadas na urina²⁵. A budesonida possui uma elevada depuração sistêmica (cerca de 1,2 L/min) e a sua meia-vida de eliminação plasmática após administração I.V. é, em média, de 4 horas.

A budesonida tem uma depuração sistêmica de aproximadamente 0,5 L/min em crianças asmáticas de 4-6 anos de idade. As crianças apresentam uma depuração por kg de peso corpóreo aproximadamente 50% maior que a de adultos. A meia-vida de eliminação da budesonida, após inalação, é de aproximadamente 2,3h em crianças asmáticas. A farmacocinética do formoterol em crianças não foi estudada.

A farmacocinética da budesonida ou do formoterol em idosos e em pacientes com insuficiência renal²⁷ não é conhecida. A exposição à budesonida e ao formoterol poderá estar aumentada em pacientes com doença hepática²⁸.

Dados de segurança pré-clínica

A toxicidade²⁹ observada em estudos de experimentação animal realizados com budesonida e formoterol, administrados em associação ou separadamente, foi similar. Os efeitos foram associados às atividades farmacológicas e foram dose-dependentes.

Foi comprovado em estudos de reprodução³⁰ animal que os corticosteroides, como a budesonida, induzem malformações³¹ (fenda palatina, malformações³¹ esqueléticas). No entanto, estes resultados obtidos em experimentação animal não parecem ser relevantes para os humanos nas doses recomendadas (vide Advertências e Precauções). Os estudos de reprodução³⁰ animal realizados com formoterol demonstraram uma ligeira redução da fertilidade nos ratos machos submetidos a exposições sistêmicas elevadas e perdas de implantação, assim como diminuição da sobrevida³² pós-natal precoce e do peso ao nascimento com exposições sistêmicas consideravelmente superiores às atingidas durante a utilização clínica. Contudo, estes resultados obtidos na experimentação animal não parecem ser relevantes para o ser humano.

Vannair contém os excipientes povidona, macrogol e apaflurano. A segurança do uso do apaflurano foi estudada em estudos pré-clínicos. A povidona tem um histórico de segurança no uso em humanos por muitos anos, a qual apoia a visão³³ de que esta é essencialmente inerte biologicamente. O macrogol é reconhecido como um excipiente seguro em produtos farmacêuticos, cosméticos e alimentícios. Além disso, estudos de toxicidade²⁹ realizados usando Vannair não mostraram nenhuma evidência de toxicidade²⁹ local ou sistêmica ou irritação atribuídas aos excipientes.

CONTRAINDICAÇÕES

Hipersensibilidade à budesonida, ao formoterol ou a outros componentes da fórmula.

ADVERTÊNCIAS E PRECAUÇÕES

Recomenda-se que a dose seja gradualmente reduzida caso o tratamento de longo prazo for descontinuado e não seja abruptamente interrompida.

Para minimizar o risco de candidíase³⁴ orofaríngea³⁵, o paciente deve ser instruído a lavar a boca³⁶ com água após administrar as inalações de Vannair.

Se o paciente considerar que o tratamento não está sendo efetivo ou se exceder a maior dose recomendada de Vannair, deve-se consultar o médico. Uma deterioração súbita e progressiva do controle da asma² ou DPOC é um risco potencial à vida e o paciente deve passar por uma avaliação médica com urgência³⁷. Nesta situação, deve-se considerar a necessidade de aumentar a terapia com corticosteroides, por exemplo, um curso de corticosteroides orais ou tratamento antibiótico, se uma infecção³⁸ estiver presente.

Os pacientes devem ser aconselhados a ter seu broncodilatador⁹ de rápida ação disponível para uso o tempo todo.

Vannair não deve ser usado para tratar exacerbações severas.

O crescimento de crianças e adolescentes submetidos à terapia prolongada com corticosteroides , por qualquer via, deve ser mantido sob rigoroso controle médico e devem ser avaliados os benefícios da terapêutica⁶ com corticosteroides em relação ao possível risco de supressão do crescimento (ver Propriedades Farmacodinâmicas).

Deve-se ter cuidado especial em pacientes provenientes de terapia com corticosteroides orais, uma vez que podem permanecer com risco de disfunção adrenal durante um tempo considerável. Pacientes que necessitaram de terapia corticosteroide de alta dose emergencial ou tratamento prolongado na maior dose recomendada de corticosteroides inalatórios também podem estar sob risco. Estes pacientes podem exibir sinais⁷ e sintomas⁴ de insuficiência³⁹ adrenal quando expostos a situações de estresse grave. Administração de corticosteroide sistêmico⁴⁰ adicional deve ser considerada durante situações de estresse ou cirurgia eletiva⁴¹.

Efeitos sistêmicos¹⁵ podem ocorrer com qualquer corticosteroide inalado, particularmente em altas doses. É muito menos provável que estes efeitos ocorram com o tratamento por inalação do que com corticosteroides orais. Possíveis efeitos sistêmicos¹⁵ incluem síndrome de Cushing⁴², mas também supressão adrenal com episódios hipoglicêmicos, retardamento do crescimento em crianças e adolescentes, redução da densidade óssea, catarata⁴³ e glaucoma⁴⁴. É importante, portanto, que a dose de corticosteroide inalado seja ajustada à menor dose, na qual o controle efetivo é mantido.

Vannair deve ser administrado com cautela em pacientes com graves distúrbios cardiovasculares (incluindo anomalias do ritmo cardíaco), diabete melito, hipocalemia⁴⁵ não tratada ou tireotoxicose.

Pacientes com prolongamento do intervalo QTc devem ser cuidadosamente observados.

A administração de doses elevadas de beta-2 agonistas pode diminuir o potássio sérico, por induzir a redistribuição de potássio do meio extracelular para o meio intracelular via estimulação da Na⁺/K⁺-ATPase nas células musculares⁴⁶. A importância clínica deste efeito não está estabelecida. Nestas situações é recomendada a monitoração dos níveis de potássio sérico.

Estudos clínicos e meta-análises indicaram que o tratamento de manutenção da DPOC com corticosteroides pode levar a um risco aumentado de pneumonia⁴⁷.

Os médicos devem permanecer vigilantes quanto ao possível desenvolvimento de pneumonia⁴⁷ em pacientes com DPOC, pois os aspectos clínicos da pneumonia⁴⁷ e das exacerbações frequentemente se sobrepõem.

Pacientes que são transferidos de terapia sistêmica oral para terapia inalatória com Vannair devem ser monitorados cuidadosamente para sinais⁷ de insuficiência³⁹ adrenal.

Pacientes que receberam altas doses de terapia corticosteroide de emergência⁴⁸ ou tratamento prolongado na maior dose recomendada de corticosteroide inalado, também podem estar em risco de insuficiência³⁹ adrenal. Assim, recomenda-se cuidado especial ao transferir pacientes para a terapia com Vannair.

Deve ocorrer redução do medicamento esteroide parenteral oral respiratório com tratamento simultâneo com Vannair, assim que o paciente estiver em uma fase estável.

A redução da dose de corticosteroide oral poderá ser feita somente em fases. Em geral, Vannair é administrado em dose moderada durante uma semana, em adição à terapia sistêmica existente. A dose diária de corticosteroide oral ou parenteral deve, dependendo do bem-estar do paciente, ser reduzida em intervalos de 1 semana à prednisolona 5 mg (ou equivalente) e, em casos graves, em fases pela metade (2,5 mg). Em poucos casos, a redução de doses orais pode levar até mesmo a uma taxa consideravelmente mais lenta. Em muitos casos, a inalação de Vannair torna possível evitar completamente a medicação corticosteroide oral ou, em casos graves, a administração de doses de corticosteroides sistêmicos¹⁵ mais baixas.

Durante a transferência ou redução de corticosteroides sistêmicos¹⁵, alguns pacientes podem apresentar sintomas⁴, por exemplo, dor muscular e/ou nas juntas, cansaço e depressão, apesar do controle de manutenção da asma² ou melhora na função pulmonar. Estes pacientes devem ser encorajados a continuar com Vannair, mas devem ser monitorados para sinais⁷ objetivos de insuficiência³⁹ adrenal.

Se ocorrer evidência de insuficiência³⁹ adrenal como fadiga⁴⁹, cefaleia⁵⁰, náusea⁵¹ e vômitos⁵², as doses de corticosteroides sistêmicos¹⁵ devem ser aumentadas temporariamente. Depois disso, a descontinuação de corticosteroides sistêmicos¹⁵ deve continuar mais lentamente.

Em casos raros, a terapia corticosteroide inalada pode desmascarar uma doença eosinofílica subjacente (por exemplo, síndrome⁵³ de Churg-Strauss). Estes casos foram geralmente associados com a descontinuação ou redução da dosagem da terapia corticosteroide sistêmica. Não foi confirmada a relação causal direta.

Precauções devem ser tomadas em pacientes com infecções⁵⁴ não tratadas, bacterianas, fúngicas⁵⁵, virais, parasitárias ou herpes simplex ocular.

É recomendado cuidado especial em pacientes com tuberculose⁵⁶ do pulmão¹⁹ e infecções⁵⁴ por fungos ou vírus⁵⁷.

Se houver infecção³⁸ por vírus⁵⁷ do trato respiratório superior, a medicação regular de asma² deve ser suspensa. Em pacientes em que se sabe que infecções⁵⁴ por vírus⁵⁷ do trato respiratório causam piora rápida da asma², um tratamento curto com corticosteroide oral deve ser considerado.

Crianças em tratamento com imunossupressores são mais suscetíveis a infecções⁵⁴ do que crianças saudáveis. Por exemplo, catapora⁵⁸ ou sarampo⁵⁹ podem causar consequências graves ou até mesmo fatais em crianças em uso de corticosteroides. Nestas crianças, ou em adultos que não tiveram estas doenças, deve ser tomado cuidado especial para evitar exposição. Se ocorrer exposição, deve-se levar em consideração terapia com imunoglobulina⁶⁰ de varicela⁶¹ zoster⁶² ou tratamento intravenoso de imunoglobulina⁶⁰ agrupado. Se houver sinais⁷ de uma infecção³⁸ de catapora⁵⁸, um medicamento antiviral deve ser considerado.

Efeitos na habilidade de dirigir e operar máquinas

Não é esperado que Vannair interfira na capacidade de dirigir veículos e operar máquinas.

Gravidez⁶³ e Lactação⁶⁴

Uso durante a gravidez⁶³ e lactação⁶⁴: Categoria de risco na gravidez⁶³: C

Este medicamento não deve ser utilizado por mulheres grávidas sem orientação médica ou do cirurgião-dentista.

Não há dados clínicos disponíveis para o uso de Vannair ou para o tratamento concomitante com formoterol e budesonida na gravidez⁶³. Os dados de estudos de desenvolvimento embrionário em ratas, usando a formulação de Vannair, não demonstraram nenhuma evidência de quaiquer efeitos adicionais da combinação ou atribuíveis aos excipientes em roedores.

Não há dados disponíveis do uso de formoterol em mulheres grávidas. Em estudos de reprodução³⁰ animal o formoterol causou efeitos adversos em níveis muito elevados de exposição sistêmica (vide Dados de segurança pré-clínica).

Dados sobre o uso da budesonida inalatória em mais de 2.500 mulheres grávidas indicaram não haver aumento do risco teratogênico⁶⁵ associado ao uso de budesonida.

Durante a gravidez⁶³, Vannair só deve ser utilizado após avaliação cuidadosa da situação, em especial durante os primeiros três meses de gestação e pouco tempo antes do parto. Deve ser usada a menor dose eficaz de budesonida de modo a permitir o controle adequado da asma².

Um estudo de farmacologia⁶⁶ clínica mostrou que a budesonida inalada via Turbuhaler é excretada no leite materno. Entretanto, a budesonida não foi detectada em amostras de sangue⁶⁷ de crianças em fase de amamentação⁶⁸. Com base nos parâmetros de farmacocinética, estima-se que a concentração plasmática em crianças é menor que 0,17% da concentração plasmática materna. Consequentemente, não se esperam efeitos devido à budesonida em lactentes⁶⁹ devido à administração materna previa de Vannair em doses terapêuticas.

Não se sabe se o formoterol é excretado no leite humano. Em ratas, foram detectadas pequenas quantidades de formoterol no leite materno.

A administração de Vannair em mulheres lactantes⁷⁰ deve ser considerada apenas se os benefícios esperados para a mãe superarem qualquer possível risco para a criança.

Este medicamento pode causar doping.

INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

Interações farmacocinéticas

O metabolismo²⁰ da budesonida é mediado principalmente pela CYP3A4, uma subfamília do citocromo P450. Inibidores desta enzima²⁶, como o cetoconazol ou suco de grapefruit (pomelo), podem aumentar a exposição sistêmica à budesonida. Isto é de importância clínica limitada para o tratamento de curto prazo (1-2 semanas) com cetoconazol, mas deve ser levada em consideração durante tratamento de longo prazo.

A cimetidina apresenta um leve efeito inibidor sobre o metabolismo²⁰ hepático da budesonida. Com a administração concomitante de cimetidina, leves interações com os parâmetros farmacocinéticos da budesonida podem ocorrer. Porém, é clinicamente insignificante dentro dos limites da dose recomendada.

Fármacos como a procainamida, fenotiazina, agentes antihistamínicos (terfenadina), inibidores da monoaminooxidase (MAO⁷¹) e antidepressivos tricíclicos foram relacionados com intervalo QTc prolongado e aumento do risco de arritmia⁷² ventricular.

A administração concomitante de substâncias adrenérgicas pode aumentar efeitos cardiovasculares não desejados.

A administração concomitante de L-DOPA, L-tiroxina, oxitocina⁷³ e álcool pode ter uma influência negativa sobre a tolerância cardíaca em relação aos beta-2 adrenérgicos⁷⁴.

Terapia com beta-2 agonista³ pode resultar em hipocalemia⁴⁵, e esta pode ser potencializada pelo tratamento concomitante com derivados de xantina, mineralocorticosteroides e diuréticos⁷⁵.

A hipocalemia⁴⁵ pode aumentar o risco de arritmias⁷⁶ em pacientes tratados com glicosídeos digitálicos.

Interações farmacodinâmicas

Os bloqueadores beta-adrenérgicos⁷⁴ (incluindo os colírios oftálmicos) podem atenuar ou inibir o efeito do formoterol.

Não foi observado que a budesonida e o formoterol interajam com outros fármacos usados no tratamento da asma².

CUIDADOS DE ARMAZENAMENTO DO MEDICAMENTO

Cuidados de conservação

Vannair deve ser conservado em temperatura ambiente (15°C a 30°C). Armazenar o inalador com o bocal para baixo.

Vannair tem validade de 24 meses a partir da data de fabricação.

Depois de aberto o invólucro, este medicamento deve ser utilizado em 3 meses.

No interior do invólucro há um sache contendo sílica gel para absorver a umidade. Número de lote e datas de fabricação e validade: vide embalagem.

Não use medicamento com o prazo de validade vencido. Guarde-o em sua embalagem original.

Características físicas e organolépticas do produto

Vannair é apresentado na forma de suspensão aerossol de cor esbranquiçada, que deve ser mantido com a tampa fechada. O inalador é um recipiente plástico pressurizado, revestido internamente por uma lata de alumínio selado com uma válvula de medição que oferece 120 doses de Vannair após condicionamento inicial.

Antes de usar, observe o aspecto do medicamento.

Vannair contém um líquido pressurizado. Nunca fure, quebre ou aqueça o inalador mesmo quando estiver aparentemente vazio.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

POSOLOGIA E MODO DE USAR

Quando o Vannair é acionado, um volume de suspensão é expelido pelo inalador em alta velocidade. Quando o paciente inala pelo bocal simultaneamente ao acionamento do inalador, a substância inspirada segue para as vias aéreas inferiores.

A dose de Vannair deve ser individualizada conforme a gravidade da doença.

Quando for obtido o controle da asma², a dose deve ser titulada para a menor dose que permita manter o controle eficaz dos sintomas⁴.

POSOLOGIA

– Asma²

Vannair 6/100 mcg/inalação

• Adultos (a partir de 18 anos de idade): 2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Em alguns casos, uma dose máxima de 4 inalações duas vezes ao dia pode ser requerida como dose temporária de manutenção durante a piora da asma².
• Adolescentes (12–17 anos): 2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Durante a piora da asma², a dose pode temporariamente ser aumentada para o máximo de 4 inalações duas vezes ao dia.
• Crianças (6–11 anos): 2 inalações duas vezes ao dia. Dose máxima diária de 4 inalações.

Vannair 6/200 mcg/inalação

• Adultos (a partir de 18 anos de idade): 2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Em alguns casos, uma dose máxima de 4 inalações duas vezes ao dia pode ser requerida como dose temporária de manutenção durante a piora da asma².
• Adolescentes (12–17 anos): 2 inalações uma ou duas vezes ao dia. Durante a piora da asma², a dose pode temporariamente ser aumentada para o máximo de 4 inalações duas vezes ao dia.

– Doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC)

Vannair 6/200 mcg/inalação

• Adultos (a partir de 18 anos de idade): 2 inalações duas vezes ao dia. Dose máxima diária: 4 inalações.
  Não foram estabelecidas a segurança e eficácia de Vannair 6/100 mcg/inalação para o tratamento de DPOC.
  Não foram estabelecidas a segurança e eficácia de Vannair 6/200 mcg/inalação para o tratamento de DPOC em pacientes menores de 18 anos de idade.
  Os pacientes devem ser instruídos que Vannair deve ser usado mesmo quando estiverem assintomáticos, para obter o benefício máximo da terapia.
  Se o paciente esquecer de tomar uma dose de Vannair, não é necessário tomar a dose esquecida; deve-se apenas tomar a próxima dose, conforme prescrito.
• Crianças: A experiência clínica em crianças abaixo de 6 anos de idade é limitada. Deverá ser utilizado nesta faixa etária somente a critério médico.
• Insuficiência hepática⁷⁷: não há dados disponíveis para o uso de Vannair em pacientes com insuficiência hepática⁷⁷. Uma vez que a budesonida e o formoterol são essencialmente eliminados por metabolismo²⁰ hepático, o aumento da exposição pode ocorrer em pacientes com doença hepática²⁸ grave.
• Insuficiência renal²⁷: não há dados disponíveis para o uso de Vannair em pacientes com insuficiência renal²⁷.
• Idosos: não há ajuste de dose especial para pacientes⁷⁸ idosos.

MODO DE USAR

Vannair deve ser administrado por via inalatória.

• Antes do início do uso, o inalador Vannair deve ser retirado do invólucro de alumínio. O invólucro de alumínio deve ser jogado fora, assim como o sache do agente dessecante (usado para proteger o inalador da umidade) presente no interior do invólucro. Se o agente dessecante tiver vazado de sua embalagem, o inalador não deve ser utilizado.
• Após retirar o inalador do invólucro de alumínio o inalador deve ser utilizado dentro de 3 meses. Na caixa de Vannair deve ser anotada a data em que o invólucro de alumínio foi aberto, para que se lembre quando o inalador não deve ser mais usado (3 meses após abrir o invólucro de alumínio). 
• As partes do inalador são mostradas na figura a seguir. O inalador já estará montado quando for ser utilizado pela primeira vez. Não deve ser retirada qualquer parte do inalador. Se o tubo de alumínio (presente na parte de dentro do inalador) se desencaixar, este deve ser recolocado no inalador e o uso pode ser continuado.
  
  

Preparo do inalador para o uso

O inalador deve ser preparado para uso nas seguintes situações:

• Quando utilizado pela primeira vez.
• Se o inalador não tiver sido utilizado por mais de 7 (sete) dias.
• Se o inalador for derrubado.

Para o preparo do inalador para uso as seguintes instruções devem ser seguidas:

1. Agitar bem o inalador por 5 segundos para misturar o conteúdo do tubo de alumínio (aerossol).
2. Remover a tampa do bocal, pressionando levemente as laterais da tampa. A tira que segura a tampa do bocal permanecerá presa ao inalador.
3. Segurar o inalador na posição vertical. Em seguida, apertar o contador (no topo do inalador) para baixo para a liberação de um jato de spray no ar. Pode ser usada uma ou duas mãos⁷⁹ para segurar o inalador, como mostrado nas figuras a seguir.
4. Retirar os dedos do contador.
5. Esperar 10 segundos. Agitar bem o inalador e repetir os passos 3 e 4 novamente.
6. O inalador está pronto para ser usado.
   
   
    OU 
   

Como administrar uma inalação

Ao administrar uma inalação as instruções a seguir devem ser seguidas:

1. Agitar bem o inalador por 5 segundos para misturar o conteúdo do tubo de alumínio.
2. Remover a tampa do bocal, pressionando levemente as laterais da tampa. Verificar se o bocal não está bloqueado.
3. Segurar o inalador na posição vertical (usando uma ou duas mãos⁷⁹). Expirar suavemente.
4. Colocar o bocal entre os dentes e fechar os lábios em torno dele.
   
   
5. Inspirar lenta e profundamente pela boca³⁶. Enquanto isso pressionar o contador (no topo do inalador) firmemente para baixo para liberar uma inalação (jato de spray). Continuar inspirando por um curto tempo depois de ter apertado o contador.
6. Segurar a respiração por até 10 segundos ou pelo tempo que achar confortável.
7. Antes de expirar, retirar o dedo do contador e remover o inalador de sua boca³⁶, mantendo o inalador na posição vertical.
8. Expirar lentamente. Para administrar outra inalação, agitar bem o inalador por 5 segundos e repetir os passos 3 a 7.
9. Colocar a tampa no bocal. Sempre guardar o inalador Vannair na posição vertical.
10. Enxaguar a boca³⁶ com água depois de administrar as inalações da manhã e/ou da noite e não engolir a água.

Limpeza do inalador Vannair

• O bocal do inalador deve ser limpo pelo menos uma vez por semana (a cada 7 dias) da seguinte maneira:
• Remover a tampa do bocal.
• Limpar a parte interna e externa do bocal com um pano seco e limpo.
• Não usar água ou outros líquidos e não remover do inalador o tubo de alumínio (no interior do inalador).
• Colocar a tampa no bocal.
• Não colocar o inalador na água.
• Não tentar separar as partes do inalador.

Funcionamento do contador do inalador Vannair

• O contador de doses fica no topo do inalador. O contador mostra quantas inalações (jatos de spray) tem o medicamento Vannair. O contador começa com “120” inalações quando está repleto e move a seta de “120” até ”0” (zero) conforme o uso.
• Cada vez que uma inalação (jato de spray) for administrada ou uma inalação para o ar for liberada, a seta se moverá em direção ao número “0”. A seta aponta para o número de inalações que ainda restam no inalador.
  
  
• Quando a seta do contador atingir a área amarela, isto significa que ainda restam cerca de 20 inalações (jatos de spray). Este é o momento de adquirir um novo inalador Vannair.
• Quando a seta alcançar o número “0”, deve ser iniciado o uso de um novo inalador Vannair. O inalador pode ainda conter aerossol no seu interior e o paciente terá a impressão de que ainda funciona, mas se continuar a usá-lo não estará administrando a dose certa do medicamento.
• O inalador deve ser descartado quando atingir o número “0” (zero), que indica o término do número de inalações a serem usadas, ou após 3 meses da abertura do invólucro de alumínio.
  
  

REAÇÕES ADVERSAS

Vannair contém budesonida e formoterol, portanto, pode ocorrer o mesmo tipo e intensidade de reações adversas observadas com estas substâncias. Não se observou qualquer aumento da incidência⁸⁰ de reações adversas após a administração concomitante dos dois compostos. As reações adversas mais frequentes relacionadas ao medicamento consistem em efeitos colaterais⁸¹ farmacologicamente previsíveis da terapêutica⁶ beta-2 agonista³, tais como tremor e palpitações⁸². Estes tendem a ser leves e a desaparecer após alguns dias de tratamento.

As reações adversas que foram associadas à budesonida ou ao formoterol são apresentadas a seguir: 

Sinais⁷ ou sintomas⁴ de efeito glicocorticoide sistêmico⁴⁰ podem ocorrer raramente, incluindo, catarata⁴³ e glaucoma⁴⁴.

Tratamento com beta-2 adrenérgicos⁷⁴ pode resultar em aumento dos níveis de insulina¹⁰⁵, ácidos graxos livres, glicerol e corpos cetônicos.

Em casos de eventos adversos, notifique pelo Sistema VigiMed, disponível no Portal da Anvisa.

SUPERDOSE

A superdosagem de formoterol irá provavelmente provocar efeitos típicos dos agonistas beta-2-adrenérgicos⁷⁴: tremor, cefaleia⁵⁰, palpitações⁸² e taquicardia⁸⁷. Igualmente, poderá ocorrer hipotensão¹⁰⁶, acidose metabólica¹⁰⁷, hipocalemia⁴⁵ e hiperglicemia¹⁰⁴. Pode ser indicado o tratamento de suporte e sintomático¹⁰⁸. A administração de uma dose de 90 mcg durante três horas, em pacientes com obstrução brônquica aguda, e a administração três vezes ao dia no total de 54 mcg/dia por 3 dias, para a estabilidade asmática, não suscitaram quaisquer problemas de segurança.

Não é esperado que a superdosagem aguda da budesonida, mesmo em doses excessivas, constitua um problema clínico. Quando utilizada cronicamente em doses excessivas, podem ocorrer efeitos glicocorticosteroides sistêmicos¹⁵.

Superdosagem grave

Se o medicamento foi administrado oralmente na última 1 hora e se intoxicação grave é uma possibilidade potencial, recomenda-se:

• Lavagem gástrica¹⁰⁹ seguida (possivelmente repetida) pela administração de carvão.
• Monitoramento e correção de eletrólitos¹¹⁰ e equilíbrio ácido-base.
• Administração de betabloqueadores cardioseletivos submetida às precauções correspondentes, tendo em mente a possível ativação da asma².

Em caso de intoxicação ligue para 0800 722 6001, se você precisar de mais orientações.

DIZERES LEGAIS

VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
 

MS - 1.1618.0234
Farm. Resp.: Dra. Gisele H. V. C. Teixeira - CRF-SP nº 19.825

Fabricado por:
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