REUTREXATO

REUTREXATO

Forma Farmacêutica e Apresentações
Comprimidos de 2,5 mg. Caixa com 24 comprimidos.

USO ADULTO

Indicações do Reutrexato

Contra-Indicações do Reutrexato

Precauções e Advertências do Reutrexato

PrecauçõesO metotrexato tem potencial para toxicidade³ séria, normalmente nas doses relacionadas. O médico deve estar familiarizado com as características diversas da droga e com sua utilização clínica estabelecida. Pacientes em terapia com metotrexato devem ser submetidos a uma supervisão apropriada, sendo assim os sinais²¹ e sintomas²² de possíveis efeitos tóxicos ou reações adversas devem ser detectados e avaliados imediatamente. Pré-tratamento, testes periódicos e estudos hematológicos são essenciais para utilização do REUTREXATO. A supressão hematopoiética pode ocorrer abruptamente, mesmo com a dose segura aparente. Qualquer profunda diminuição da contagem das células²³ sangüíneas indicam imediata interrupção da droga e adotada terapia apropriada.

Em todas as circunstâncias em que o uso de REUTREXATO é considerado para terapia, o médico deve avaliar a necessidade e utilidade do fármaco²⁴ contra os riscos de efeitos tóxicos ou reações adversas. A maioria das reações adversas são reversíveis, se detectadas no início. Na ocorrência de tais reações, a dose deverá ser reduzida ou o tratamento ser interrompido, e devem ser adotadas medidas apropriadas de correção, de acordo com a opinião clínica do médico. Se a terapia com metotrexato for reiniciada, deve ser iniciada com cautela, considerando-se a necessidade de tratamento e com especial atenção às possíveis recidivas²⁵ de toxicidade³.

O perfil de toxicidade³ do metotrexato foi estudada em idosos. Devido ao potencial para diminuição da função hepática¹⁴ e renal²⁶ nesta população, estes pacientes devem ser monitorados de perto para sinais²¹ iniciais de toxicidade³.

Quando o metotrexato é descontinuado, a artrite²⁷ normalmente piora dentro de 3 a 6 semanas.

Tanto o médico quanto o farmacêutico devem enfatizar ao paciente que a dose recomendada é administrada semanalmente em artrite reumatóide¹ e que o uso diário equivocado da dose recomendada pode levar à toxicidade³ fatal.

O metotrexato é excretado principalmente pelos rins²⁸. O uso do medicamento na presença de disfunção renal²⁶ pode resultar no acúmulo de quantidades tóxicas ou mesmo ocorrer uma lesão²⁹ renal²⁶ adicional. O quadro renal²⁶ destes pacientes deve ser determinado antes e durante a terapia com metotrexato e a deve ser tomada cautela adequada quando revelado prejuízo da função renal²⁶. A dose de metotrexato deve ser reduzida ou a terapia suspensa até a função renal²⁶ ser melhorada ou restaurada.

Se ocorrer vômito³⁰, diarréia³¹, estomatite³² ou diminuição dos níveis sangüíneos, que pode resultar em desidratação³³, o tratamento com metotrexato deve ser interrompido até que ocorra a recuperação.

O metotrexato deve ser utilizado com extrema cautela na presença de infecção³⁴, úlcera péptica³⁵, colite³⁶ ulcerativa, debilidade, em crianças e idosos, e na presença de terceiro espaço significante (por exemplo, derrame³⁷ pleural).

O tratamento com REUTREXATO deve ser interrompido se houver uma queda significante na contagem sangüínea. Pacientes com granulocitopenia importante e febre³⁸ devem ser avaliados imediatamente, e normalmente, requerem terapia parenteral de antibiótico de amplo espectro. Em depressão de medula óssea¹⁰ grave, pode ser necessário transfusão³⁹ de sangue⁴⁰ ou plaquetas⁴¹.

Sintomas²² pulmonares (especialmente tosse seca) ou pneumonite⁴² não específica, ocorrendo durante a terapia com metotrexato, podem ser indicativos de lesão²⁹ potencialmente perigosa e requer interrupção do tratamento e cuidadosa investigação. Embora clinicamente variável, o paciente típico com doença pulmonar induzida pelo metotrexato apresenta febre³⁸, tosse, dispnéia⁴³, hipoxemia⁴⁴ e infiltração intersticial⁴⁵ aos raios-X de tórax⁴⁶, devendo-se excluir o processo infeccioso. Essa lesão²⁹ pode ocorrer em quaisquer das doses.

Desde que é relatado que o metotrexato pode ter uma ação imunossupressora, este fator deve ser levado em consideração na avaliação do uso de REUTREXATO quando a resposta imunológica do paciente pode ser importante ou essencial. Portanto, a imunização¹⁸ pode ser ineficaz e a imunização¹⁸ com vacinas de vírus⁴⁷ é contra-indicada.

Exames laboratoriais: pacientes em terapia com metotrexato devem ser monitorados de perto para que os efeitos tóxicos sejam detectados rapidamente. A avaliação antes do início da terapia deve incluir hemograma, contagem de plaquetas⁴¹, enzimas hepáticas⁴⁸, avaliação da função renal²⁶ e raios X de tórax⁴⁶. Na terapia da artrite reumatóide¹, a monitoração desses parâmetros é recomendada, com exames hematológicos pelo menos uma vez por mês e avaliação da função renal²⁶ e hepática¹⁴ a cada 1 ou 3 meses. Durante a dose inicial ou na mudança de dose, ou durante os períodos de maior risco de níveis sangüíneos elevados de metotrexato (ex. desidratação³³), monitoração mais freqüente também é indicada.

Relação entre alteração nos exames de função hepática¹⁴ e fibrose¹⁵ ou cirrose¹⁶ hepática¹⁴ não foi estabelecida. Anormalidades transitórias em exames de avaliação de função hepática¹⁴ foram observadas com freqüência após a administração de metotrexato, não havendo necessidade, normalmente, para se modificar a terapia.

Persistentes anormalidades nesses exames antes de nova dose e/ou diminuição dos níveis séricos de albumina⁴⁹ podem ser indicadores de séria toxicidade³ hepática¹⁴ e requerem avaliação. Testes de função hepática¹⁴, incluindo albumina⁴⁹ sérica, devem ser realizados periodicamente antes de estabelecer posologia, mas são freqüentemente normais diante do desenvolvimento de fibrose¹⁵ ou cirrose¹⁶. Essas lesões⁵⁰ podem somente ser detectadas por biópsia⁵¹.

Não foi estabelecido quando realizar biópsia⁵¹ hepática¹⁴ em pacientes com artrite reumatóide¹, tanto em termos de dose cumulativa quanto em termos de duração da terapia. Há uma experiência descrita com 217 pacientes com artrite reumatóide¹ com biópsia⁵¹ de fígado⁵² antes e durante o tratamento (após uma dose cumulativa de pelo menos 1500 mg) e com 714 pacientes com biópsia⁵¹ somente durante o tratamento. Foram diagnosticados 64 (7%) casos de fibrose¹⁵, e 1 (0,1%) caso de cirrose¹⁶. Dos 64 casos de fibrose¹⁵, 60 eram leves. A coloração com reticulina é mais sensível na fase inicial de fibrose¹⁵ e seu uso pode aumentar esses números. É desconhecido o uso mais prolongado que aumentará esses riscos.

Testes da função pulmonar podem ser úteis se houver suspeita de doença pulmonar induzida pelo metotrexato, especialmente se as condições necessárias estiverem disponíveis. Advertências Metotrexato deve ser somente utilizado por médicos que possuem conhecimento e experiência em terapia antimetabólica.

Devido à possibilidade de sérias reações tóxicas, o paciente deve ser informado pelo médico sobre os riscos envolvidos e deve estar sob constante supervisão médica. Foram relatadas mortes com o uso de metotrexato no tratamento de artrite reumatóide¹. No tratamento de artrite reumatóide¹, o uso do metotrexato deve restringir-se a pacientes com doença severa, recalcitrante ou debilitante, que não respondem adequadamente a outras formas de terapia e, somente, quando o diagnóstico⁵³ for estabelecido e após consulta apropriada.

Monitoramento periódico de toxicidade³, incluindo testes das funções hepática¹⁴ e renal²⁶, contagem sangüínea completa com diferencial e contagem de plaquetas⁴¹, é uma parte obrigatória da terapia com metotrexato. Biópsias⁵⁴ hepáticas⁵⁵ periódicas podem ser indicadas em algumas situações. Os pacientes com risco aumentado de comprometimento na eliminação de metotrexato (ex. disfunção renal²⁶, derrames pleurais ou ascite⁵⁶) devem ser monitorados mais freqüentemente (vide Precauções).

O metotrexato causa hepatotoxicidade⁵⁷, fibrose¹⁵ e cirrose¹⁶ mas, em geral, somente após o uso prolongado. Elevações agudas das enzimas hepáticas⁴⁸ são observadas freqüentemente; normalmente são transitórias e assintomáticas, e também não parecem ser prevista da doença hepática¹⁴ subsequente. A biópsia⁵¹ hepática¹⁴, após uso contínuo, pode apresentar alterações histológicas⁵⁸, e foram relatados fibrose¹⁵ e cirrose¹⁶; muitas vezes essas últimas lesões⁵⁰ não são precedidas por sintomas²² ou exames anormais da função hepática¹⁴.

O uso concomitante de medicamentos com potencial hepatotóxico deve ser evitado.

A terapia com metotrexato não deve ser iniciada em pacientes que ingerem álcool em excesso.

O metotrexato é tóxico para o sistema hematopoiético⁵⁹ e pode produzir depressão da medula óssea¹⁰, anemia¹³, leucopenia¹¹, trombocitopenia¹² e sangramento.

Supressão severa inesperada da medula⁶⁰ (algumas vezes fatal) e toxicidade³ gastrintestinal foram relatadas com administração concomitante de metotrexato (normalmente em dose alta) juntamente com algumas drogas antiinflamatórias não-esteroidais (AINE).

Para homens e mulheres na idade fértil, devem ser tomadas medidas apropriadas para evitar a concepção⁶¹ durante a terapia com metotrexato. O metotrexato tem sido relatado em causar morte fetal e/ou anomalias congênitas⁸. Após a suspensão da terapia com metotrexato, o risco de anormalidades genéticas ainda pode persistir. Assim, tanto os homens e as mulheres devem ser orientados em evitar relações sexuais que podem levar a concepção⁶¹ por um período não definido (no mínimo 8 semanas), após o tratamento para garantir o restabelecimento da produção normal das células germinais⁶².

Diarréia³¹ e estomatite³² ulcerativa requerem a interrupção da terapia; do contrário, enterites hemorrágicas⁶³ e morte por perfuração do intestino podem ocorrer.

A terapia com metotrexato em pacientes com função renal²⁶ deficiente deve ser realizada com extrema cautela e em doses reduzidas porque a disfunção renal²⁶ poderá prolongar a eliminação do metotrexato.

A interrupção da terapia com metotrexato deve ser considerada como conseqüência da toxicidade³ nas seguintes situações: Sintomas²² pulmonares (especialmente tosse seca), evidência persistente da função hepática¹⁴ prejudicada, supressão do sistema hematopoiético⁵⁹, estomatite³² ulcerativa, fibrose¹⁵ hepática¹⁴ significante, função renal²⁶ prejudicada, diarréia³¹ severa, gravidez⁷.  

Interações Medicamentosas do Reutrexato

O metotrexato se liga parcialmente à albumina⁴⁹ sérica e a toxicidade³ pode ser aumentada em conseqüência do deslocamento determinado por certos medicamentos, tais como salicilatos, fenilbutazona, fenitoína e sulfonamidas.

O transporte tubular renal²⁶ também é diminuído por probenecida, salicilatos e ácidos orgânicos fracos tais como antiinflamatórios não-esteroidais.

Antibióticos orais, tais como tetraciclinas, cloranfenicol e antibióticos de amplo espectro não absorvíveis, podem diminuir a absorção intestinal do metotrexato ou interferir com a circulação⁶⁴ enteroepática por inibição da flora intestinal e supressão do metabolismo⁶⁵ da droga pela bactéria⁶⁶. Trimetoprima/sulfametoxazol tem sido relatada em aumentar a depressão da medula óssea¹⁰ em alguns pacientes recebendo metotrexato. Portanto, deve-se ter cuidado quando antiinflamatórios não-esteroidais, salicilatos e fármacos mencionadas acima são administrados concomitantemente com metotrexato.

Em pacientes com artrite reumatóide¹, ensaios clínicos⁶⁷ controlados têm incluído o uso de doses constantes de antiinflamatórios não-esteroidais sem observar problemas. Portanto, é recomendado que a dose de metotrexato seja cuidadosamente controlada durante o tratamento com antiinflamatórios não-esteroidais.

Preparações vitamínicas contendo ácido fólico ou seus derivados podem diminuir a resposta ao metotrexato sistemicamente administrado.  

Reações Adversas e Alterações de Exames Laboratoriais

As reações adversas mais comuns relatadas em estudos em pacientes com artrite reumatóide¹ envolvem o sistema gastrointestinal. Sintomas²² incluem náusea⁶⁸, estomatites, desconforto gastrointestinal, diarréia³¹, vômito³⁰ e anorexia⁶⁹. Alterações laboratoriais incluem elevação das enzimas hepáticas⁴⁸ e, ocasionalmente, diminuição da contagem de células²³ brancas. Em geral, a incidência⁵ e a severidade dos efeitos colaterais⁷⁰ são consideradas como sendo relacionadas a dose de metotrexato.

A incidência⁵ de reações adversas em estudos duplo-cegos em pacientes com artrite reumatóide¹ tratado com dose oral baixa de metotrexato (7,5 a 15 mg/semana), são listadas abaixo. Todos os pacientes estavam recebendo antiinflamatórios não-esteroidais concomitantemente e alguns também, estavam recebendo doses baixas de corticosteróides.

Incidência⁵ maior do que 10%: significante elevação das enzimas hepáticas⁴⁸ e náuseas⁷¹.

Incidência⁵ de 3% a 10%: estomatite³², desconforto gastrointestinal, dermatite⁷², diarréia³¹, dor de cabeça⁷³ e vômitos⁷⁴. Incidência⁵ de 1% a 3%: alopécia⁷⁵, anorexia⁶⁹, vertigem⁷⁶ e infecção³⁴.

Incidência⁵ menor que 1%: dor torácica, epistaxe⁷⁷, prurido⁷⁸, tinitus, úlcera⁷⁹ vaginal, leucopenia¹¹ (< 3.000/mm3), diminuição de plaquetas⁴¹ (< 100.000/mm3).

Outras reações, usualmente relatadas em maior dose, em quimioterapia⁸⁰ antineoplásica são as seguintes:

Pele⁸¹: urticária⁸², fotossensibilidade, despigmentação, equimose⁸³, telangiectasia⁸⁴, acne⁸⁵, furunculose. Lesões⁵⁰ de psoríase⁸⁶ pode ser agravada pela exposição concomitante à radiação ultravioleta.

Sangue⁴⁰: anemia¹³, hipogamaglobulinemia, hemorragia⁸⁷ em vários locais, septicemia⁸⁸.

Sistema alimentar:: faringite⁸⁹, hematemese⁹⁰, melena⁹¹, ulceração⁹² gastrintestinal e sangramento, enterite, toxicidade³ hepática¹⁴ resultante de atrofia⁹³ aguda hepática¹⁴, necrose⁹⁴, alteração da gordura⁹⁵, fibrose¹⁵ periportal, ou cirrose¹⁶ hepática¹⁴.

Sistema urogenital⁹⁶: insuficiência renal⁹⁷, azotemia, cistite⁹⁸, hematúria⁹⁹; oogênese ou espermatogênese deficiente, oligoespermia transitória, disfunção menstrual, aborto, defeitos fetais, nefropatia¹⁰⁰ severa.

Sistema pulmonar: mortes por pneumonite⁴² intersticial⁴⁵ têm sido relatadas e doença pulmonar intersticial⁴⁵ obstrutiva crônica tem ocorrido ocasionalmente.

Sistema nervoso central¹⁰¹: sonolência, visão¹⁰² borrosa. Afasia¹⁰³, hemiparesia¹⁰⁴, paresia¹⁰⁵ e convulsões também ocorreram após administração de metotrexato. Após doses baixas, raros pacientes relataram disfunção cognitiva¹⁰⁶ sutil transitória, alteração de humor ou sensações cranianas não usuais.

Outras raras reações foram relacionadas ou atribuídas ao uso de metotrexato, tais como alterações metabólicas, diabetes¹⁰⁷, osteoporose¹⁰⁸, perda da libido¹⁰⁹/impotência¹¹⁰, e morte súbita. Dermatite⁷² de radiação e queimadura de sol podem voltar pelo uso de metotrexato. Alguns casos de reações tipo anafiláticas foram relatados.  

Posologia e Modo de Usar do Reutrexato

Artrite reumatóide¹: o paciente deve ser completamente informado sobre os riscos envolvidos e deve estar sob constante supervisão médica. As avaliações hematológicas, das funções hepática¹⁴, renal²⁶ e pulmonar devem ser feitas pela história, exame físico e laboratorial antes do início, periodicamente, durante e antes de reinstituir a terapia com metotrexato. Medidas apropriadas devem ser tomadas para impedir a concepção⁶¹ durante a terapia com metotrexato.

Tanto o médico quanto o farmacêutico devem enfatizar ao paciente que a dose recomendada é administrada semanalmente em artrite reumatóide¹ e que o uso diário equivocado da dose recomendada pode levar à toxicidade³ fatal.

Todos os esquemas devem ser individualmente acertados para cada paciente. Uma dose teste inicial pode ser administrada antes do esquema regular de posologia para detectar alguma sensibilidade maior para efeitos adversos. Contagem sangüínea completa com plaquetas⁴¹ deverá ser avaliada 7 a 10 dias após o início do tratamento.

Artrite reumatóide¹: esquemas recomendados de dose inicial:

1) dose oral única de 7,5 mg uma vez por semana.

2) Posologia oral fracionada de 2,5 mg, a cada 12 horas, por três doses administradas como um ciclo, uma vez por semana.

A resposta terapêutica² normalmente começa em 3 a 6 semanas e o paciente pode continuar a melhorar por outras 12 semanas ou mais.

As posologias de cada esquema devem ser aumentadas para 15 mg/semana, após 6 semanas, em pacientes que não responderem ao tratamento. Se necessário, a dose pode ser ajustada gradualmente para alcançar uma resposta ótima, mas não deve exceder, normalmente, uma dose semanal total de 20 mg.

Uma vez alcançada a resposta clínica, cada esquema posológico deve ser reduzido, para a menor dose efetiva possível e com o maior intervalo possível. Embora raro, alguns pacientes podem ser mantidos em doses de 2,5 mg/semana.

A duração ótima da terapia é desconhecida. Dados limitados disponíveis de estudos a longo prazo indicam que a melhora clínica inicial é mantida por pelo menos 2 anos com a manutenção da terapia. Quando o metotrexato é interrompido, a artrite²⁷ normalmente piora dentro de 3 a 6 semanas.