RAPAMUNE

WYETH

Atualizado em 09/12/2014

RAPAMUNE®
Sirolimus
Solução oral e drágeas1

Apresentações de Rapamune

Caixa contendo 1 cartucho com 1 frasco de vidro âmbar de 60 ml; 1 adaptador para frasco; 30 seringas de plástico âmbar descartáveis e tampas; 1 estojo para seringa2.Cartucho contendo 60 drágeas1.
USO ADULTO OU PEDIÁTRICO

Composição de Rapamune

Solução oral
Substância ativa: sirolimus. Excipientes: polissorbato 80, Fosal 50 PG (fosfatidilcolina, ácidos graxos de soja, etanol, monodiglicerídeos, propilenoglicol e palmitato de ascorbila).
Cada 1 ml de Rapamune® (Sirolimus) contém 1 mg de sirolimus.
Drágeas1
Substância ativa: sirolimus. Excipientes: lactose3 monohidratada, polietilenoglicol 8.000, estearato de magnésio, talco, polietilenoglicol 20.000, álcool denaturado, monooleato de glicerila, solução de goma laca, sulfato de cálcio, celulose microcristalina, açúcar4, água purificada, dióxido de titânio, povidone, cera de carnaúba, fração leve de petróleo desodorizado, metanol e tinta Opacode vermelha.
Cada drágea5 de Rapamune® (Sirolimus) contém 1 mg de sirolimus.

Informação ao Paciente de Rapamune

Rapamune® (Sirolimus) é indicado na profilaxia da rejeição de órgãos em transplantados renais. Recomenda-se que seja utilizado em regimes terapêuticos com a ciclosporina e corticosteróides.Rapamune® (Sirolimus) Solução Oral: Conservar o medicamento sob refrigeração (temperatura entre 2 e 8°C) e protegê-lo da luz. Uma vez aberto, o frasco de Rapamune® (Sirolimus) deve permanecer sob refrigeração e deve ser utilizado até um mês após a abertura. Rapamune® (Sirolimus) pode ser armazenado na seringa2 doseadora por até 24
horas quando mantido em temperatura ambiente (até 25°C) ou sob refrigeração. Se necessário, o paciente poderá armazenar os frascos em temperatura ambiente (até 25º C) por um curto período de tempo (alguns dias, não excedendo 30 dias).
Após a diluição, o medicamento deve ser usado imediatamente. As seringas devem ser descartadas após o uso.
Rapamune® (Sirolimus) Drágeas1: Conservar o medicamento em temperatura ambiente controlada (temperatura entre 20 e 25°C) e protegê-lo da luz.
O prazo de validade de Rapamune® (Sirolimus) solução oral e drágeas1 é de 24 meses contados a partir da data de fabricação indicada na embalagem externa. Após esse período, o medicamento não deve ser usado. NUNCA USE O PRODUTO COM PRAZO DE VALIDADE VENCIDO.
Informe seu médico a ocorrência de gravidez6 na vigência do tratamento ou após o seu término. Informe seu médico se está amamentando.
Durante e nas 12 semanas após o término do tratamento com Rapamune® (Sirolimus), você deve usar métodos contraceptivos eficazes. Em caso de dúvida, consulte seu médico.
Modo de usar
Rapamune® (Sirolimus) deve ser usado apenas por via oral. Tome sempre o medicamento exatamente como orientado por seu médico.
O seu médico decidirá qual a dose de Rapamune® (Sirolimus) que você deve tomar e quantas vezes você deverá tomá-lo. Siga exatamente as instruções do seu médico e nunca altere a dose por sua iniciativa.
A dose inicial usualmente prescrita para adultos ou adolescentes é de 6 mg quando do transplante do rim7. Depois desta dose você passará a tomar apenas 2 mg por dia. Alguns pacientes podem precisar de uma dose mais alta de Rapamune® (Sirolimus).
Se você também estiver tomando ciclosporina, deverá tomar os dois medicamentos com um intervalo de aproximadamente 4 horas entre eles.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS

Características de Rapamune

DESCRIÇÃO
Rapamune® (Sirolimus) é um agente imunossupressor8. O sirolimus é uma lactona macrocíclica produzida pelo Streptomyces hygroscopicus. O nome químico do sirolimus (também conhecido como rapamicina) é (3S,6R,7E,9R,10R,12R,14S,15E,17E,19E, 21S,23S,26R,27R,34aS)-9,10,12,13,14,21,22,23,24,25,26,27,32,33,34a-hexadecaidro-9,27-diidroxi-3-[(1R)-2-[(1S,3R,4R)-4-hidroxi-3-metoxiciclohexil]-1-metiletil]-10,21-dimetoxi-6,8,12,14,20,26-hexametil-23,27-epóxi-3H-pirido[2,1-c][1,4] oxaazacicloentriacontina-1,5,11,28,29 (4H,6H,31H)-pentona. Sua fórmula molecular é C51H79NO13, com peso molecular de 914,2.
O sirolimus apresenta-se como pó branco a quase branco, insolúvel em água e altamente solúvel em álcool benzílico, clorofórmio, acetona e acetonitrila.
FARMACOLOGIA9 CLÍNICA
Mecanismo de Ação
O sirolimus inibe a ativação e a proliferação do linfócito10 T que ocorrem em resposta ao estímulo de antígenos11 e de citocinas12 (Interleucina [IL]-2, IL-4 e IL-15) por meio de um mecanismo diferente do observado em outros imunossupressores. O sirolimus também inibe a produção de anticorpos13. Nas células14, o sirolimus liga-se à imunofilina, Proteína de
Ligação FK 12 (FKBP-12), para formar um complexo imunossupressor8. O complexo sirolimus/FKBP-12 não apresenta efeito sobre a atividade da calcineurina. Esse complexo liga-se à mTOR (Mammalian Target of Rapamycin), uma quinase regulatória importante, inibindo sua atividade. Essa inibição suprime a proliferação de células14 T induzida por citocina15, inibindo a progressão da fase G1 para a fase S do ciclo celular.
Os estudos em modelos experimentais demonstram que o sirolimus prolonga a sobrevida16 do aloenxerto (rim7, coração17, pele18, ilhotas19, intestino delgado20, pâncreas21/duodeno22 e medula óssea23) em camundongos, ratos, porcos e/ou primatas. O sirolimus reverte a rejeição aguda de aloenxertos de coração17 e rim7 em ratos e prolonga a sobrevida16 do enxerto24 em ratos pré-sensibilizados. Em alguns estudos, o efeito imunossupressor8 do sirolimus durou até 6 meses após a descontinuação da terapia. Esse efeito de tolerância é específico do aloantígeno.
Em modelos de doença autoimune25 em roedores, o sirolimus suprime os eventos com mediação imunológica associados a lupus26 eritematoso27 sistêmico28, artrite29 induzida por colágeno30, diabetes31 Tipo I autoimune25, miocardite32 autoimune25, encefalomielite alérgica experimental, doença de enxerto24 versus hospedeiro e uveoretinite autoimune25.
Farmacocinética
A atividade farmacocinética do sirolimus foi determinada após administração oral em indivíduos saudáveis, pacientes pediátricos em diálise33, pacientes com insuficiência hepática34 e pacientes transplantados renais.
Absorção
Após administração de Rapamune® (Sirolimus) Solução Oral, o sirolimus é absorvido rapidamente, com tempo médio para atingir concentração máxima (tmáx.) de aproximadamente 1 hora após dose única em indivíduos saudáveis e de aproximadamente 2 horas após doses múltiplas orais em receptores de transplante renal35.
Estima-se que a disponibilidade sistêmica do sirolimus seja de aproximadamente 14% após a administração de Rapamune® (Sirolimus) Solução Oral e de aproximadamente 17% após a administração de Rapamune® (Sirolimus) Drágeas1. As concentrações do sirolimus em pacientes transplantados renais estáveis são proporcionais à dose e estão entre 3 e 12 mg/m2.
Após a administração de Rapamune® (Sirolimus) Drágeas1, o tmáx. foi de aproximadamente 3 horas após doses únicas em voluntários saudáveis e doses múltiplas em pacientes transplantados renais. Observou-se proporcionalidade à dose no intervalo de 5 a 40 mg em voluntários saudáveis.
Efeitos dos alimentos: Em 22 voluntários saudáveis tratados com Rapamune® (Sirolimus) Solução Oral, a ingestão no café da manhã de alto teor de gorduras (1,88 kcal; 54,7% de gorduras) alterou as características da biodisponibilidade do sirolimus. Em comparação ao estado de jejum, observou-se diminuição de 34% da concentração sanguínea máxima do sirolimus (Cmáx.), aumento de 3,5 vezes do tempo para concentração máxima (tmáx.) e aumento de 35% da exposição total (AUC). Após a administração de Rapamune® (Sirolimus) Drágeas1 com refeições ricas em gorduras a 24 voluntários saudáveis, a Cmáx., o Tmáx. e a AUC apresentaram aumento de 65%, 32% e 23%, respectivamente. Com base em uma comparação entre estudos, refeições ricas em gordura36 resultam em diferenças entre as duas formas farmacêuticas em relação à taxa de absorção, mas não quanto a extensão da absorção. As evidências obtidas em um estudo de grande porte randomizado37, multicêntrico, controlado e comparativo de Rapamune® (Sirolimus) Solução Oral com Drágeas1 confirmam que as diferenças nas taxas de absorção não influenciam a eficácia do medicamento. (ver Estudos Clínicos: Estudo 3). Para minimizar a variabilidade, Rapamune® (Sirolimus) Solução Oral e Drágeas1 devem ser tomados regularmente com ou sem alimentos (ver Posologia).
Distribuição
A razão média (+ DP) de sangue38/plasma39 do sirolimus foi de 36 (+ 17,9) em receptores de aloenxerto renal35 estável, o que indica que o sirolimus é amplamente distribuído entre os elementos figurados do sangue38. O volume médio de distribuição do sirolimus (VEE/F) é de 12 + 7,52 l/kg.
O sirolimus apresenta alta taxa de ligação às proteínas40 plasmáticas humanas (aproximadamente 92%). Em humanos, demonstrou-se que o sirolimus liga-se principalmente à albumina41 sérica (97%), à a1-glicoproteína ácida e às lipoproteínas.
Metabolismo42
O sirolimus é um substrato da isoenzima III A4 do citocromo P450 (CYP3A4) e da glicoproteína P. É amplamente metabolizado por O-desmetilação e/ou hidroxilação. É possível identificar no sangue38 total sete (7) metabólitos43 principais, incluindo hidróxi, desmetil e hidroxidesmetil. Alguns desses metabólitos43 também são detectáveis em amostras de plasma39, fezes e urina44. Os conjugados glicuronídeo e sulfatados não estão presentes em nenhuma matriz biológica. O sirolimus é o principal componente no sangue38 total humano e contribui para mais de 90% da atividade imunossupressora.
Excreção
Após a administração de dose única de [14C]sirolimus à voluntários saudáveis, a maior parte da radioatividade (91%) foi recuperada nas fezes e apenas uma pequena quantidade (2,2%) foi excretada na urina44.
Farmacocinética em pacientes transplantados renais
Rapamune® (Sirolimus) Solução Oral: Os parâmetros farmacocinéticos para o sirolimus solução oral administrado diariamente em associação a ciclosporina e corticosteróides em pacientes transplantados renais estão resumidos a seguir com base em dados coletados 1, 3 e 6 meses após o transplante. Não houve diferenças significativas em nenhum desses parâmetros em relação ao grupo de tratamento ou ao mês.

Indicações de Rapamune

Rapamune® (Sirolimus) é indicado para a profilaxia da rejeição de órgãos em pacientes transplantados renais. Recomenda-se que Rapamune® (Sirolimus) seja usado associado a ciclosporina e corticosteróides.

Contraindicações de Rapamune

Rapamune® (Sirolimus) é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade a sirolimus ou a qualquer um de seus excipientes.

Precauções de Rapamune

GeralRapamune® (Sirolimus) é exclusivamente indicado para administração oral.
Ocorreu linfocele45, uma conhecida complicação cirúrgica do transplante renal35, com frequência significantemente maior e de maneira relacionada a dose nos pacientes tratados com Rapamune® (Sirolimus). Deve-se avaliar condutas pós-operatórias adequadas para minimizar essa complicação.
Lipídeos
O uso de Rapamune® (Sirolimus) em pacientes transplantados renais foi associado a aumentos de colesterol46 e triglicerídeos séricos que podem necessitar de tratamento.
Nos estudos clínicos de Fase III, em pacientes transplantados renais de novo que começaram o estudo com nível sérico normal de colesterol46 total de jejum (colesterol46 sérico de jejum < 200 mg/dl47), houve maior incidência48 de hipercolesterolemia49 (colesterol46 sérico de jejum > 240 mg/dl47) em pacientes que receberam Rapamune® (Sirolimus) 2 mg e Rapamune® (Sirolimus) 5 mg em comparação a controles com azatioprina e placebo50.
Nos estudos clínicos de Fase III, em pacientes transplantados renais de novo que começaram o estudo com nível sérico normal de triglicerídeos totais de jejum (triglicerídeos séricos de jejum < 200 mg/dl47), houve maior incidência48 de hipertrigliceridemia (triglicerídeos séricos de jejum > 500 mg/dl47) em pacientes que receberam Rapamune® (Sirolimus) 2 mg e Rapamune® (Sirolimus) 5 mg em comparação a controles com azatioprina e placebo50.
Foi necessário tratar hipercolesterolemia49 com hipolipemiantes em 42% a 52% dos pacientes admitidos nos grupos com Rapamune® (Sirolimus) em comparação a 16% dos pacientes do grupo com placebo50 e 22% dos que participaram do grupo com a azatioprina.
Os pacientes transplantados renais apresentaram maior prevalência51 de hiperlipidemia52 clinicamente significante. Portanto, a razão risco/benefício deve ser criteriosamente avaliada em pacientes com hiperlipidemia52 estabelecida antes do início do esquema imunossupresor que inclui Rapamune® (Sirolimus).
Todos os pacientes tratados com Rapamune® (Sirolimus) devem ser monitorizados quanto à hiperlipidemia52 por meio de exames laboratoriais e, em caso positivo, devem-se iniciar outras intervenções, como modificação da dieta, prática de exercícios e uso de hipolipemiantes.
No pequeno número de pacientes estudados, a administração concomitante de Rapamune® (Sirolimus) e inibidores da HMG-CoA redutase e/ou fibratos é, aparentemente, bem-tolerada. No entanto, todos os pacientes tratados concomitantemente a Rapamune® (Sirolimus), ciclosporina e inibidor da HMG-CoA redutase devem ser monitorizados quanto ao desenvolvimento de rabdomiólise53.
Função Renal35
Observou-se que pacientes tratados com a ciclosporina e Rapamune® (Sirolimus) apresentam níveis mais altos de creatinina54 sérica e taxas de filtração glomerular mais baixas do que pacientes tratados com a ciclosporina e controles com placebo50 ou azatioprina. A função renal35 deve ser monitorizada durante a administração de esquemas imunossupressores de manutenção que incluem Rapamune® (Sirolimus) em associação à ciclosporina, devendo-se considerar a realização de ajuste conveniente do esquema de imunossupressão55 em pacientes com níveis elevados de creatinina54 sérica. Deve-se ter cuidado ao utilizar agentes (p. ex., aminoglicosídeos e anfotericina B) que reconhecidamente comprometem a função renal35.
Profilaxia Antimicrobiana
Relataram-se casos de pneumonia56 por Pnemocystis carinii em pacientes que não receberam profilaxia antimicrobiana. Portanto, deve-se administrar profilaxia contra pneumonia56 por Pneumocystis carinii durante 1 ano após o transplante.
Recomenda-se profilaxia contra citomegalovírus57 (CMV) durante 3 meses após o transplante, particularmente em pacientes com risco aumentado de doença por CMV.
Exames Laboratoriais
É prudente monitorizar os níveis sanguíneos do sirolimus em pacientes que podem apresentar alteração do metabolismo42 do medicamento, em pacientes com 13 anos ou mais com menos de 40 kg, em pacientes com insuficiência hepática34 e durante a administração concomitante de indutores e inibidores potentes da isoenzima CYP3A4 (ver Interações Medicamentosas).
Vacinação
Imunossupressores podem alterar a resposta à vacinação. Portanto, durante o tratamento com Rapamune® (Sirolimus), a vacinação pode ser menos eficaz. Deve-se evitar a administração de vacinas de microrganismos vivos atenuados, entre elas sarampo58, caxumba59, rubéola60, poliomielite61 oral, BCG62, febre amarela63, varicela64 e tifóide TY21a.
Interações com os Exames Laboratoriais
Não há estudos sobre interações do sirolimus com os exames clínico-laboratoriais realizados normalmente.
Carcinogenicidade, Mutagenicidade e Comprometimento da Fertilidade
O sirolimus não foi genotóxico no ensaio de mutação65 bacteriana reversa in vitro, no ensaio de aberração cromossômica em células14 de ovário66 de hamster chinês, no ensaio de mutação65 antecipada de células14 de linfoma67 de camundongos ou no ensaio de micronúcleo de camundongos in vitro.
Os estudos de carcinogenicidade foram realizados em camundongos e ratos. Em um estudo de 86 semanas em camundongos fêmeas nas doses de 0; 12,5; 25 e 50/6 (dose reduzida de 50 para 6 mg/kg/dia na Semana 31 devido a infecção68 secundária à imunossupressão55) houve aumento estatisticamente significante de linfoma67 maligno em todas as doses (cerca de 6 a 135 vezes as doses clínicas ajustadas por área de superfície corpórea) em comparação aos controles. Em outro estudo em camundongos com as doses de 0; 1; 3 e 6 mg/kg, linfoma67 (machos e fêmeas), adenoma69 hepatocelular e carcinoma70 (machos) e leucemia71 granulocítica (fêmeas) foram considerados eventos relacionados a Rapamune® (Sirolimus). No estudo de 104 semanas em ratos nas doses de 0; 0,05; 0,1 e 0,2 mg/kg/dia, houve aumento estatisticamente significante da incidência48 de adenoma69 testicular no grupo com 0,2 mg/kg/dia (aproximadamente 0,4 a 1 vez as doses clínicas ajustadas por área de superfície corpórea).
Não houve efeito sobre a fertilidade em ratos fêmeas após a administração do sirolimus em doses de até 0,5 mg/kg (cerca de 1 a 3 vezes as doses clínicas ajustadas por área de superfície corpórea). Em ratos machos, não houve nenhuma diferença significativa na taxa de fertilidade em comparação aos controles na dose de 2 mg/kg (cerca de 4 a 11 vezes as doses clínicas ajustadas por área de superfície corpórea). Observaram-se reduções do peso dos testículos72 e/ou das lesões73 histológicas74 (p. ex., atrofia75 tubular e células14 tubulares gigantes) em ratos após doses > 0,65 mg/kg (cerca de 1 a 3 vezes as doses clínicas ajustadas por área de superfície corpórea) e em um estudo em macacos na dose > 0,1 mg/kg (cerca de 0,4 a 1 vez as doses clínicas ajustadas por área de superfície corpórea). As contagens de espermatozóides76 diminuíram em ratos machos após a administração do sirolimus por 13 semanas na dose de 6 mg/kg (cerca de 12 a 32 vezes as doses clínicas ajustadas por área de superfície corpórea), mas apresentaram melhora em 3 meses após a suspensão do tratamento.
Gravidez6
Sirolimus foi embrio/fetotóxico em ratos nas doses > 0,1 mg/kg (aproximadamente 0,2 a 0,5 as doses clínicas ajustadas por área de superfície corpórea). A toxicidade77 embrio/fetal
manifestou-se como mortalidade78 e redução do peso do feto79 (com atrasos associados na ossificação do esqueleto80). No entanto, não ficou evidente teratogênese81. Em associação à ciclosporina, os ratos apresentaram aumento da mortalidade78 embrio/fetal em comparação a Rapamune® (Sirolimus) isolado. Não houve nenhum efeito sobre o desenvolvimento de coelhos na dose tóxica materna de 0,05 mg/kg (aproximadamente 0,3 a 0,8 vezes as doses clínicas ajustadas por área de superfície corpórea). Não há estudos adequados e bem-controlados em mulheres grávidas. Deve-se utilizar método contraceptivo eficaz antes, durante e por 12 semanas após a suspensão do tratamento com Rapamune® (Sirolimus). Rapamune® (Sirolimus) deve ser utilizado durante a gravidez6 apenas se o benefício potencial superar o risco potencial para o embrião/feto79.
Uso durante a lactação82
O sirolimus é excretado em quantidades muito pequenas no leite de ratas em fase de amamentação83. Não se sabe se o sirolimus é excretado no leite humano. Não se conhecem os perfis de farmacocinética e segurança do sirolimus em crianças lactentes84. Como muitos medicamentos são excretados no leite humano e em consequência do potencial de reações adversas decorrentes do sirolimus em lactentes84, deve-se escolher entre a descontinuação da amamentação83 ou do medicamento, levando-se em consideração a importância do uso do medicamento para a mãe.
Uso pediátrico
Não se estabeleceu nem a segurança nem a eficácia de Rapamune® (Sirolimus) em pacientes pediátricos abaixo de 13 anos.
Uso em idosos
Os estudos clínicos de Rapamune® (Sirolimus) Solução Oral ou Drágeas1 não incluíram quantidade suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se a segurança e a eficácia diferem dessa população para pacientes85 mais jovens. Os dados relativos a concentrações mínimas do sirolimus sugerem não ser necessário o ajuste da dose com base na idade de pacientes renais idosos.

Advertências de Rapamune

A imunossupressão55 pode causar aumento da suscetibilidade a infecções86 e possível desenvolvimento de linfoma67 e outros tipos de câncer87, particularmente de pele18, (ver Reações Adversas). A superimunosupressão do sistema imunológico88 também pode aumentar a suscetibilidade a infecções86, entre elas as oportunistas, as fatais e sepsis. Apenas os médicos com experiência em terapia imunossupressora e no tratamento de pacientes transplantados renais devem utilizar Rapamune® (Sirolimus). O medicamento deve ser administrado aos pacientes em locais equipados com recursos de suporte e médicos laboratoriais adequados. O médico responsável pela terapia de manutenção deve ter todas as informações necessárias para o acompanhamento do paciente.
Como é comum para pacientes85 com risco elevado de câncer87 de pele18, a exposição à luz solar e UV deve ser limitada pelo uso de roupas protetoras e de protetor solar com fator de proteção alto.
Os aumentos de colesterol46 e triglicerídeos séricos que podem necessitar de tratamento ocorreram com maior frequência em pacientes tratados com Rapamune® (Sirolimus) do que nos controles com azatioprina ou placebo50. (ver Precauções)
Nos estudos de Fase III, a creatinina54 sérica média aumentou e a TFG média diminuiu em pacientes tratados com Rapamune® (Sirolimus) e a ciclosporina em comparação aos tratados com a ciclosporina e controles com placebo50 ou azatioprina (ver Estudos Clínicos). A função renal35 deve ser monitorizada durante a administração de esquemas imunossupressores de manutenção que incluem Rapamune® (Sirolimus) em associação à ciclosporina, devendo-se considerar a realização de ajuste conveniente do esquema imunossupressores em pacientes com níveis elevados de creatinina54 sérica. Deve-se ter cuidado ao utilizar agentes que reconhecidamente comprometem a função renal35 (ver Precauções).
Em estudos clínicos, Rapamune® (Sirolimus) vem sendo administrado concomitantemente aos corticosteróides e às seguintes apresentações de ciclosporina:
Sandimmune® Injetável (ciclosporina injetável)
Sandimmune® Solução Oral (ciclosporina solução oral)
Sandimmune® Cápsulas Gelatinosas (ciclosporina cápsulas)
Neoral® Cápsulas Gelatinosas(ciclosporina cápsulas [MODIFICADA])
Neoral® Solução Oral (ciclosporina solução oral [MODIFICADA])
Ainda não foram estabelecidas a eficácia e a segurança do uso de RAPAMUNE® (Sirolimus) em associação a outros imunossupressores.

Interações Medicamentosas de Rapamune

Sabe-se que o sirolimus é um substrato tanto do citocromo CYP3A4 como da glicoproteína P. A seguir, estão descritas as interações farmacocinéticas entre o sirolimus e os medicamentos administrados concomitantemente. Não se realizaram estudos de interações medicamentosas com medicamentos diferentes dos mencionados a seguir.Ciclosporina cápsulas MODIFICADA:
Rapamune® (Sirolimus) Solução Oral: Em um estudo de interação medicamentosa com dose única, 24 voluntários saudáveis receberam sirolimus 10 mg simultaneamente ou 4 horas após a dose de 300 mg de Neoral® Cápsulas Gelatinosas (ciclosporina cápsulas [MODIFICADA]). Para a administração simultânea, as médias de Cmáx. e de AUC do sirolimus aumentaram em 116% e 230%, respectivamente, em relação à administração do sirolimus isolado. No entanto, quando administrado 4 horas após a administração da Neoral® Cápsulas Gelatinosas (ciclosporina cápsulas [MODIFICADA]), a Cmáx. e a AUC do sirolimus aumentaram em 37% e 80%, respectivamente, em comparação à administração do sirolimus isolado.
As médias da Cmáx. e da AUC da ciclosporina não foram alteradas significantemente quando se administrou o sirolimus simultaneamente ou 4 horas após a Neoral® Cápsulas Gelatinosas (ciclosporina cápsulas [MODIFICADA]). No entanto, após a administração de dose múltipla de sirolimus, 4 horas após Neoral®, à pacientes pós-transplante renal35 por um período de 6 meses, houve redução na depuração da dose oral da ciclosporina e foram necessárias doses mais baixas de Neoral® Cápsulas Gelatinosas (ciclosporina cápsulas [MODIFICADA]) para manter a concentração pretendida da ciclosporina.
Rapamune® (Sirolimus) drágeas1: Em um estudo de interação medicamentosa com dose única, 24 voluntários saudáveis receberam sirolimus 10 mg (Rapamune® (Sirolimus) Drágeas1) simultaneamente ou 4 horas após a dose de 300 mg de Neoral® Cápsulas Gelatinosas (ciclosporina cápsulas [MODIFICADA]). Para a administração simultânea, as médias de Cmáx. e AUC aumentaram em 6,1 e 2,5 vezes, respectivamente, em relação à administração do sirolimus em monoterapia. No entanto, quando administrado 4 horas após a ciclosporina, a Cmáx. e a AUC do sirolimus aumentaram apenas 33% em comparação à administração de sirolimus isolado.
Em um estudo randomizado89, multicêntrico, controlado e de grande porte em receptores de transplante renal35 (ver Farmacologia9 Clínica), não houve diferença significante entre sirolimus drágeas1 ou solução oral quanto à Cmáx. e a AUC quando se administrou o sirolimus 4 horas após a CsA.
Em virtude do efeito da ciclosporina cápsulas (MODIFICADA), recomenda-se que o sirolimus seja administrado 4 horas após a administração da ciclosporina solução oral (MODIFICADA) e/ou ciclosporina cápsulas (MODIFICADA) (ver Posologia).
Ciclosporina solução oral: Em um estudo de doses múltiplas em 150 pacientes com psoríase90, administrou-se sirolimus 0,5; 1,5 e 3 mg/m2/dia simultaneamente a 1,25 mg/kg/dia de Sandimmune® Solução Oral (ciclosporina solução oral). O aumento das concentrações mínimas médias do sirolimus variou de 67% a 86% em relação à administração do sirolimus sem a ciclosporina. A variabilidade inter-indivíduos (%CV) para as concentrações mínimas do sirolimus variou de 39,7% a 68,7%. Não houve nenhum efeito significante das doses múltiplas do sirolimus sobre as concentrações mínimas da ciclosporina após a administração de Sandimmune® Solução Oral (ciclosporina solução oral). No entanto, a %CV foi maior (intervalo de 85,9% a 165%) do que a observada em estudos anteriores.
Sandimmune® Solução Oral (ciclosporina solução oral) não é bioequivalente a Neoral® Solução Oral (ciclosporina solução oral MODIFICADA) e não devem ser intercambiáveis. Embora não existam dados publicados comparativos de Sandimmune® Solução Oral (ciclosporina solução oral) com SangCya® Solução Oral (ciclosporina solução oral [MODIFICADA]), esses medicamentos não devem ser intercambiáveis. Da mesma forma, Sandimmune® Cápsulas Gelatinosas (ciclosporina cápsulas) não é bioequivalente a Neoral® Cápsulas Gelatinosas (ciclosporina cápsulas [MODIFICADA]) e não devem ser intercambiáveis.
Diltiazem: A administração oral simultânea de 10 mg de sirolimus solução oral e 120 mg de diltiazem a 18 voluntários saudáveis alterou significantemente a biodisponibilidade do sirolimus. A Cmáx., o tmáx. e a AUC do sirolimus aumentaram em 1,4; 1,3 e 1,6 vezes, respectivamente.
O sirolimus não influenciou a farmacocinética do diltiazem nem de seus metabólitos43 desacetildiltiazem e desmetildiltiazem. Se o diltiazem for administrado, deve-se monitorizar o sirolimus e pode ser necessário ajuste da dose.
Cetoconazol: A administração de doses múltiplas do cetoconazol alterou significantemente a taxa e a extensão da absorção e a exposição ao sirolimus após a administração de Rapamune® (Sirolimus) Solução Oral, conforme refletido pelos aumentos de Cmáx., tmáx. e AUC do sirolimus em 4,3 vezes, 38% e 10,9 vezes, respectivamente. No entanto, não houve alteração da t1/2 terminal do sirolimus. A dose única do sirolimus não alterou as concentrações plasmáticas do cetoconazol no estado de equilíbrio em 12 horas. Recomenda-se que o sirolimus não seja administrado concomitantemente ao cetoconazol.
Rifampicina: O pré-tratamento de 14 indivíduos saudáveis com doses múltiplas de rifampicina, 600 mg/dia durante 14 dias, seguidas de dose única de sirolimus 20 mg aumentou consideravelmente a depuração da dose oral do sirolimus em 5,5 vezes (intervalo = 2,8 a 10), o que representa diminuição média da AUC e da Cmáx. em cerca de 82% e 71%, respectivamente. Em pacientes com indicação de tratamento com a rifampicina, deve-se considerar o uso de agentes terapêuticos alternativos com menor potencial de indução enzimática.
Medicamentos que podem ser administrados concomitantemente sem ajuste de dose
Não se observaram interações medicamentosas farmacocinéticas clinicamente significantes nos estudos com os medicamentos relacionados a seguir. Está apresentado também um resumo do tipo do estudo realizado para cada medicamento. O sirolimus e esses medicamentos podem ser administrados concomitantemente sem ajustes da dose.
Aciclovir91: Vinte voluntários adultos saudáveis receberam aciclovir91 200 mg, 1 vez por dia, durante 3 dias seguido de dose única de 10 mg de sirolimus solução oral no Dia 3.
Digoxina: Vinte e quatro voluntários saudáveis receberam digoxina 0,25 mg/dia durante 8 dias e, no Dia 8, receberam dose única de 10 mg de sirolimus solução oral.
Gliburida: Foram administradas dose única de 5 mg de gliburida e dose única de 10 mg de sirolimus solução oral a 24 voluntários saudáveis. O sirolimus não comprometeu a ação hipoglicemiante92 da gliburida.
Nifedipina: Foram administradas dose única de 60 mg de nifedipina e dose única de 10 mg de sirolimus solução oral a 24 voluntários saudáveis.
Norgestrel/etinilestradiol: Administrou-se 2 mg/dia de sirolimus solução oral durante 7 dias a 21 voluntárias saudáveis em tratamento com norgestrel/etinilestradiol.
Prednisolona: Foram obtidas informações farmacocinéticas de 42 pacientes transplantados renais estáveis que receberam doses diárias de prednisona (5 a 20 mg/dia) e doses única ou múltipla de sirolimus solução oral (0,5 a 5 mg/m2 a cada 12 horas).
Sulfametoxazol/trimetoprima (Bactrim®): Administrou-se dose única oral de sulfametoxazol (400 mg)/trimetoprima (80 mg) a 15 pacientes transplantados renais tratados com doses diárias orais de sirolimus (8 a 25 mg/m2).
Outras interações medicamentosas
O sirolimus é amplamente metabolizado pela isoenzima CYP3A4 na parede intestinal e no fígado93. Portanto, a absorção e a eliminação subsequente do sirolimus absorvido sistemicamente pode ser influenciada por medicamentos que afetam essa isoenzima. Os inibidores da isoenzima CYP3A4 podem diminuir o metabolismo42 do sirolimus e aumentar seus níveis, enquanto os indutores dessa isoenzima podem aumentar o metabolismo42 do sirolimus e diminuir seus níveis.
Entre os medicamentos que podem aumentar as concentrações sanguíneas do sirolimus estão:
Bloqueadores do canal de cálcio: nicardipina, verapamil.
Antifúngicos: clotrimazol, fluconazol, itraconazol.
Antibióticos macrolídeos: claritromicina, eritromicina, troleandomicina.
Procinéticos gastrintestinais: cisaprida, metoclopramida.
Outros medicamentos: bromocriptina, cimetidina, danazol, inibidores da HIV94-protease (p. ex., ritonavir, indinavir).
Entre os medicamentos que podem diminuir os níveis do sirolimus estão:
Anticonvulsivantes: carbamazepina, fenobarbital, fenitoína.
Antibióticos: rifabutina, rifapentina.
Deve-se ter cuidado ao administrar medicamentos metabolizados pela isoenzima CYP3A4 concomitantemente a Rapamune® (Sirolimus). O suco de pomelo (grapefruit) reduz o metabolismo42 de Rapamune® (Sirolimus) mediado pela CYP3A4 e, portanto, não deve ser utilizado para diluição do medicamento (ver Posologia).

Reações Adversas de Rapamune

Rapamune® (Sirolimus) Solução Oral: Determinou-se a incidência48 de reações adversas em dois estudos randomizados, duplo-cegos, multicêntricos e controlados em que 499 pacientes transplantados renais receberam Rapamune® (Sirolimus) Solução Oral 2 mg/dia, 477 receberam Rapamune® (Sirolimus) Solução Oral 5 mg/dia, 160 receberam azatioprina e 124 receberam placebo50. Todos os pacientes foram tratados com a ciclosporina e corticosteróides. Os dados (> 12 meses após o transplante) apresentados na tabela a seguir mostram as reações adversas ocorridas em qualquer grupo de tratamento com incidência48 > 20%.
As reações adversas específicas associadas à administração de Rapamune® (Sirolimus) Solução Oral ocorreram em uma frequência significantemente mais alta do que no grupo controle respectivo. Para Rapamune® (Sirolimus) Solução Oral 2 mg/dia e 5 mg/dia, os efeitos incluiram hipercolesterolemia49, hiperlipemia, hipertensão95 e erupções cutâneas96; para Rapamune® (Sirolimus) Solução Oral 2 mg/dia: acne97 e para Rapamune® (Sirolimus) Solução Oral 5 mg/dia: anemia98, artralgia99, diarréia100, hipocalemia101 e trombocitopenia102. As elevações de triglicerídeos e colesterol46 e diminuições de plaquetas103 e hemoglobina104 ocorreram de modo relacionado à dose em pacientes tratados com Rapamune® (Sirolimus). Os pacientes mantidos com Rapamune® (Sirolimus) Solução Oral 5 mg/dia, em comparação aos tratados com Rapamune® (Sirolimus) Solução Oral 2 mg/dia, demonstraram aumento da incidência48 das seguintes reações adversas: anemia98, leucopenia105, trombocitopenia102, hipocalemia101, hiperlipemia, febre106 e diarréia100.

Posologia de Rapamune

Recomenda-se que Rapamune® (Sirolimus) Solução Oral e Drágeas1 sejam utilizados em associação a ciclosporina e corticosteróides. Rapamune® (Sirolimus) deve ser administrado por via oral uma vez por dia. A dose inicial de Rapamune® (Sirolimus) deve ser administrada assim que possível após o transplante. Em receptores transplantados de novo, deve-se administrar uma dose de ataque igual a 3 vezes a dose de manutenção. Recomenda-se a dose diária de manutenção de 2 mg para pacientes85 transplantados renais, com dose de ataque de 6 mg. Apesar de a dose diária de manutenção de 5 mg, com dose de ataque de 15 mg, ter sido utilizada nos estudos clínicos e ter se mostrado segura e eficaz, não foi possível estabelecer nenhuma vantagem de eficácia em relação à dose de 2 mg em pacientes transplantados renais. Os pacientes que receberam 2 mg/dia de Rapamune® (Sirolimus) apresentaram um perfil de segurança global superior ao de pacientes tratados com 5 mg/dia.
Uma dose de manutenção de 5 mg por dia mostrou ser mais eficaz na redução da taxa de rejeição aguda, particularmente em pacientes de alto risco. Portanto, nas populações de pacientes com um alto risco de rejeição (por exemplo, pacientes negros), uma dose de manutenção de 5 mg por dia deve ser considerada, junto com uma dose de ataque de 15 mg. Outras populações de pacientes consideradas como de alto risco incluem pacientes que tiveram um transplante prévio e pacientes com um alto painel de anticorpos13 reativos [PRA].
Para minimizar a variabilidade da exposição a Rapamune® (Sirolimus) esse medicamento deve ser tomado regularmente com ou sem alimentos. O suco de pomelo (grapefruit) reduz o metabolismo42 de Rapamune® (Sirolimus) mediado pela isoenzima CYP3A4 e não deve ser ingerido junto com o medicamento ou utilizado para sua diluição.
Recomenda-se que o sirolimus seja administrado 4 horas após a administração da ciclosporina solução oral (MODIFICADA) e/ou ciclosporina cápsulas (MODIFICADA).
Ajustes de Dose
A dose inicial em pacientes com 13 anos ou mais e com menos de 40 kg de peso deve ser ajustada, com base na área de superfície corpórea, para 1 mg/m2/dia. A dose de ataque deve ser de 3 mg/m2.
Recomenda-se que a dose de manutenção de Rapamune® (Sirolimus) seja reduzida em aproximadamente 1/3 em pacientes com insuficiência hepática34. Não é necessário modificar a dose de ataque de Rapamune® (Sirolimus). A dose não precisa de ajuste devido a insuficiência renal107.
Monitorização da Concentração Sanguínea
Não é necessária a monitorização de rotina dos níveis terapêuticos do medicamento. Os níveis sanguíneos do sirolimus devem ser monitorizados em pacientes pediátricos, em pacientes com insuficiência hepática34, durante a administração concomitante de potentes indutores e inibidores da CYP3A4 e/ou se a dose da ciclosporina foi reduzida consideravelmente ou descontinuada. Em estudos clínicos controlados com a ciclosporina concomitante, os níveis mínimos médios do sirolimus no sangue38 total, determinado por imunoensaio, foram de 9 ng/ml (intervalo de 4,5 - 14 ng/ml [10o a 90o percentis]) para o grupo de tratamento com 2 mg/dia e de 17 ng/ml (intervalo de 10 - 28 ng/ml [10o a 90o percentis]) para a dose de 5 mg/dia. Os resultados de outros ensaios podem diferir dos encontrados no imunoensaio. Em média, os métodos cromatográficos (HPLC, UV ou LC/MS/MS) produziram resultados aproximadamente 20% menores do que os do imunoensaio para determinações da concentração no sangue38 total.
Devem ser feitos ajustes para o intervalo pretendido de acordo com o ensaio utilizado para determinar as concentrações mínimas do sirolimus. Portanto, as concentrações encontradas na literatura publicada e em um paciente em particular, utilizando os métodos atuais, devem ser comparadas com conhecimento detalhado dos métodos de ensaio utilizados.
Orientações para Diluição e Administração de Rapamune® (Sirolimus) Solução Oral
Frascos
A seringa2 âmbar para administração oral deve ser utilizada para retirar a quantidade prescrita de Rapamune® (Sirolimus) Solução Oral do frasco. Transferir a quantidade correta de Rapamune® (Sirolimus) da seringa2 para um copo de vidro ou plástico com, pelo menos, 60 ml (1/4 de copo) de água ou suco de laranja. Não se deve utilizar nenhum outro líquido, incluindo suco de pomelo (grapefruit) para diluição. Agitar bem e beber de uma só vez. Encher novamente o copo com quantidade adicional (mínimo de 120 ml [1/2 copo]) de água ou suco de laranja, agitar bem e beber de uma só vez.
Manuseio e Descarte
Como o Rapamune® (Sirolimus) não é absorvido pela pele18, não existem precauções específicas. No entanto, se ocorrer contato direto com a pele18 ou as membranas mucosas108, lavar completamente com sabão e água; lavar os olhos109 com água corrente.
Rapamune® (Sirolimus) Solução Oral em frascos pode ficar levemente turvo quando refrigerado. Se ocorrer turvação, deixar o produto em temperatura ambiente e agitar delicadamente até o desaparecimento da turvação. A presença dessa turvação não compromete a qualidade do produto.

Superdosagem de Rapamune

A experiência com superdosagem é mínima. Durante os estudos clínicos, houve duas ingestões acidentais de Rapamune® (Sirolimus), de 120 mg e 150 mg. Um paciente, que recebeu 150 mg, apresentou um episódio de fribrilação atrial transitória. O outro paciente não apresentou nenhuma reação adversa. Devem-se seguir as condutas gerais de suporte em todos os casos de superdosagem. Com base na baixa hidrossolubilidade e na alta taxa de ligação a eritrócitos110 de Rapamune® (Sirolimus), é de se esperar que Rapamune® (Sirolimus) não seja dialisável em quantidade significativa.
Em camundongos e ratos, a DL50 oral aguda foi superior a 800 mg/kg.
PACIENTES IDOSOS
Os estudos clínicos de Rapamune® (Sirolimus) Solução Oral ou Drágeas1 não incluíram quantidade suficiente de pacientes com 65 anos ou mais para determinar se a segurança e a eficácia diferem dessa população para pacientes85 mais jovens. Os dados relativos a concentrações mínimas do sirolimus sugerem não ser necessário o ajuste da dose com base na idade de pacientes renais idosos.
ATENÇÃO: "ESTE PRODUTO É UM NOVO MEDICAMENTO E EMBORA AS PESQUISAS REALIZADAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA, QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS, AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO".
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
Rapamune® (Sirolimus) solução oral
Fabricado por:
Wyeth- Ayerst Laboratories - Rouses Point, EUA.
Rapamune® (Sirolimus) drágeas1
Fabricado por:
Wyeth Pharmaceuticals Company - Guayama, Porto Rico, EUA
Importado, embalado e distribuído por:
Laboratórios Wyeth-Whitehall Ltda.
Rodovia Castelo Branco, km 32,5
Itaqui - Itapevi - São Paulo - Brasil
CNPJ nº 61.072.393/0039-06
Farm. Resp.: Ruy M. Yoshinaga
CRF-SP nº 4997
Registro MS-1.2110.0117
Data de fabricação, número de lote e validade: vide cartucho.
Logotipo do Serviço de Atendimento ao Consumidor - SAC 0800-160625

RAPAMUNE - Laboratório

WYETH
Rua Alexandre Dumas, 2200
São Paulo/SP - CEP: 04717-004
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Complementos

1 Drágeas: Comprimidos ou pílulas contendo preparado farmacêutico.
2 Seringa: Dispositivo usado para injetar medicações ou outros líquidos nos tecidos do corpo. A seringa de insulina é formada por um tubo plástico com um êmbolo e uma agulha pequena na ponta.
3 Lactose: Tipo de glicídio que possui ligação glicosídica. É o açúcar encontrado no leite e seus derivados. A lactose é formada por dois carboidratos menores, chamados monossacarídeos, a glicose e a galactose, sendo, portanto, um dissacarídeo.
4 Açúcar: 1. Classe de carboidratos com sabor adocicado, incluindo glicose, frutose e sacarose. 2. Termo usado para se referir à glicemia sangüínea.
5 Drágea: Comprimido ou pílula contendo preparado farmacêutico.
6 Gravidez: Condição de ter um embrião ou feto em desenvolvimento no trato reprodutivo feminino após a união de ovo e espermatozóide.
7 Rim: Os rins são órgãos em forma de feijão que filtram o sangue e formam a urina. Os rins são localizados na região posterior do abdômen, um de cada lado da coluna vertebral.
8 Imunossupressor: Medicamento que suprime a resposta imune natural do organismo. Os imunossupressores são dados aos pacientes transplantados para evitar a rejeição de órgãos ou para pacientes com doenças autoimunes.
9 Farmacologia: Ramo da medicina que estuda as propriedades químicas dos medicamentos e suas respectivas classificações.
10 Linfócito: Tipo de glóbulo branco relacionado ao sistema imunológico. Existem dois tipos de linfócitos. Um está relacionado à produção de anticorpos (linfócito B) e o outro age na imunidade mediada por células (linfócito T).
11 Antígenos: 1. Partículas ou moléculas capazes de deflagrar a produção de anticorpo específico. 2. Substâncias que, introduzidas no organismo, provocam a formação de anticorpo.
12 Citocinas: Citoquina ou citocina é a designação genérica de certas substâncias segregadas por células do sistema imunitário que controlam as reações imunes do organismo.
13 Anticorpos: Proteínas produzidas pelo organismo para se proteger de substâncias estranhas como bactérias ou vírus. As pessoas que têm diabetes tipo 1 produzem anticorpos que destroem as células beta produtoras de insulina do próprio organismo.
14 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
15 Citocina: Citoquina ou citocina é a designação genérica de certas substâncias segregadas por células do sistema imunitário que controlam as reações imunes do organismo.
16 Sobrevida: Prolongamento da vida além de certo limite; prolongamento da existência além da morte, vida futura.
17 Coração: Órgão muscular, oco, que mantém a circulação sangüínea.
18 Pele: Camada externa do corpo, que o protege do meio ambiente. Composta por DERME e EPIDERME.
19 Ilhotas: Grupo de células localizadas no pâncreas responsáveis pela produção de hormônios que ajudam o organismo a quebrar e utilizar os alimentos. Por exemplo, as células-alfa produzem glucagon e as células-beta produzem insulina. Também chamadas de células de Langerhans.
20 Intestino delgado: O intestino delgado é constituído por três partes: duodeno, jejuno e íleo. A partir do intestino delgado, o bolo alimentar é transformado em um líquido pastoso chamado quimo. Com os movimentos desta porção do intestino e com a ação dos sucos pancreático e intestinal, o quimo é transformado em quilo, que é o produto final da digestão. Depois do alimento estar transformado em quilo, os produtos úteis para o nosso organismo são absorvidos pelas vilosidades intestinais, passando para os vasos sanguíneos.
21 Pâncreas: Órgão nodular (no ABDOME) que abriga GLÂNDULAS ENDÓCRINAS e GLÂNDULAS EXÓCRINAS. A pequena porção endócrina é composta pelas ILHOTAS DE LANGERHANS, que secretam vários hormônios na corrente sangüínea. A grande porção exócrina (PÂNCREAS EXÓCRINO) é uma glândula acinar composta, que secreta várias enzimas digestivas no sistema de ductos pancreáticos (que desemboca no DUODENO).
22 Duodeno: Parte inicial do intestino delgado que se estende do piloro até o jejuno.
23 Medula Óssea: Tecido mole que preenche as cavidades dos ossos. A medula óssea apresenta-se de dois tipos, amarela e vermelha. A medula amarela é encontrada em cavidades grandes de ossos grandes e consiste em sua grande maioria de células adiposas e umas poucas células sangüíneas primitivas. A medula vermelha é um tecido hematopoiético e é o sítio de produção de eritrócitos e leucócitos granulares. A medula óssea é constituída de um rede, em forma de treliça, de tecido conjuntivo, contendo fibras ramificadas e preenchida por células medulares.
24 Enxerto: 1. Na agricultura, é uma operação que se caracteriza pela inserção de uma gema, broto ou ramo de um vegetal em outro vegetal, para que se desenvolva como na planta que o originou. Também é uma técnica agrícola de multiplicação assexuada de plantas florais e frutíferas, que permite associar duas plantas diferentes, mas gerações próximas, muito usada na produção de híbridos, na qual uma das plantas assegura a nutrição necessária à gema, ao broto ou ao ramo da outra, cujas características procura-se desenvolver; enxertia. 2. Na medicina, é a transferência especialmente de células ou de tecido (por exemplo, da pele) de um local para outro do corpo de um mesmo indivíduo ou de um indivíduo para outro.
25 Autoimune: 1. Relativo à autoimunidade (estado patológico de um organismo atingido por suas próprias defesas imunitárias). 2. Produzido por autoimunidade. 3. Autoalergia.
26 Lúpus: 1. É uma inflamação crônica da pele, caracterizada por ulcerações ou manchas, conforme o tipo específico. 2. Doença autoimune rara, mais frequente nas mulheres, provocada por um desequilíbrio do sistema imunológico. Nesta patologia, a defesa imunológica do indivíduo se vira contra os tecidos do próprio organismo como pele, articulações, fígado, coração, pulmão, rins e cérebro. Essas múltiplas formas de manifestação clínica, às vezes, podem confundir e retardar o diagnóstico. Lúpus exige tratamento cuidadoso por médicos especializados no assunto.
27 Eritematoso: Relativo a ou próprio de eritema. Que apresenta eritema. Eritema é uma vermelhidão da pele, devido à vasodilatação dos capilares cutâneos.
28 Sistêmico: 1. Relativo a sistema ou a sistemática. 2. Relativo à visão conspectiva, estrutural de um sistema; que se refere ou segue um sistema em seu conjunto. 3. Disposto de modo ordenado, metódico, coerente. 4. Em medicina, é o que envolve o organismo como um todo ou em grande parte.
29 Artrite: Inflamação de uma articulação, caracterizada por dor, aumento da temperatura, dificuldade de movimentação, inchaço e vermelhidão da área afetada.
30 Colágeno: Principal proteína fibrilar, de função estrutural, presente no tecido conjuntivo de animais.
31 Diabetes: Nome que designa um grupo de doenças caracterizadas por diurese excessiva. A mais frequente é o Diabetes mellitus, ainda que existam outras variantes (Diabetes insipidus) de doença nas quais o transtorno primário é a incapacidade dos rins de concentrar a urina.
32 Miocardite: 1. Inflamação das paredes musculares do coração. 2. Infecção do miocárdio causada por bactéria, vírus ou outros microrganismos.
33 Diálise: Quando os rins estão muito doentes, eles deixam de realizar suas funções, o que pode levar a risco de vida. Nesta situação, é preciso substituir as funções dos rins de alguma maneira, o que pode ser feito realizando-se um transplante renal, ou através da diálise. A diálise é um tipo de tratamento que visa repor as funções dos rins, retirando as substâncias tóxicas e o excesso de água e sais minerais do organismo, estabelecendo assim uma nova situação de equilíbrio. Existem dois tipos de diálise: a hemodiálise e a diálise peritoneal.
34 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
35 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
36 Gordura: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Os alimentos que fornecem gordura são: manteiga, margarina, óleos, nozes, carnes vermelhas, peixes, frango e alguns derivados do leite. O excesso de calorias é estocado no organismo na forma de gordura, fornecendo uma reserva de energia ao organismo.
37 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
38 Sangue: O sangue é uma substância líquida que circula pelas artérias e veias do organismo. Em um adulto sadio, cerca de 45% do volume de seu sangue é composto por células (a maioria glóbulos vermelhos, glóbulos brancos e plaquetas). O sangue é vermelho brilhante, quando oxigenado nos pulmões (nos alvéolos pulmonares). Ele adquire uma tonalidade mais azulada, quando perde seu oxigênio, através das veias e dos pequenos vasos denominados capilares.
39 Plasma: Parte que resta do SANGUE, depois que as CÉLULAS SANGÜÍNEAS são removidas por CENTRIFUGAÇÃO (sem COAGULAÇÃO SANGÜÍNEA prévia).
40 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
41 Albumina: Proteína encontrada no plasma, com importantes funções, como equilíbrio osmótico, transporte de substâncias, etc.
42 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
43 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
44 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
45 Linfocele: A linforragia é o derramamento persistente de linfa, depois de ferido um vaso linfático. Ela pode ser uma complicação em pacientes submetidos à cirurgia de revascularização. Frequentemente, a linfa não extravasada fica contida pelos tecidos vizinhos e o processo inflamatório desencadeado pela sua presença favorece o desenvolvimento de uma cápsula ao seu redor, dando origem a uma linfocele. Em geral, as pequenas linfoceles regridem espontaneamente dentro de 2 a 3 dias. Entretanto, o aumento da pressão linfática, inflamação, infecção e a presença de próteses podem levar ao aumento do volume das linfoceles, tornando imperioso o seu tratamento para evitar a infecção da ferida operatória e da restauração vascular local.
46 Colesterol: Tipo de gordura produzida pelo fígado e encontrada no sangue, músculos, fígado e outros tecidos. O colesterol é usado pelo corpo para a produção de hormônios esteróides (testosterona, estrógeno, cortisol e progesterona). O excesso de colesterol pode causar depósito de gordura nos vasos sangüíneos. Seus componentes são: HDL-Colesterol: tem efeito protetor para as artérias, é considerado o bom colesterol. LDL-Colesterol: relacionado às doenças cardiovasculares, é o mau colesterol. VLDL-Colesterol: representa os triglicérides (um quinto destes).
47 Mg/dL: Miligramas por decilitro, unidade de medida que mostra a concentração de uma substância em uma quantidade específica de fluido.
48 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
49 Hipercolesterolemia: Aumento dos níveis de colesterol do sangue. Está associada a uma maior predisposição ao desenvolvimento de aterosclerose.
50 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
51 Prevalência: Número de pessoas em determinado grupo ou população que são portadores de uma doença. Número de casos novos e antigos desta doença.
52 Hiperlipidemia: Condição em que os níveis de gorduras e colesterol estão mais altos que o normal.
53 Rabdomiólise: Síndrome caracterizada por destruição muscular, com liberação de conteúdo intracelular na circulação sanguínea. Atualmente, a rabdomiólise é considerada quando há dano secundário em algum órgão associado ao aumento das enzimas musculares. A gravidade da doença é variável, indo de casos de elevações assintomáticas de enzimas musculares até situações ameaçadoras à vida, com insuficiência renal aguda ou distúrbios hidroeletrolíticos. As causas da rabdomiólise podem ser classificadas em quatro grandes grupos: trauma ou lesão muscular direta, excesso de atividade muscular, defeitos enzimáticos hereditários ou outras condições clínicas.
54 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
55 Imunossupressão: Supressão das reações imunitárias do organismo, induzida por medicamentos (corticosteroides, ciclosporina A, etc.) ou agentes imunoterápicos (anticorpos monoclonais, por exemplo); que é utilizada em alergias, doenças autoimunes, etc. A imunossupressão é impropriamente tomada por alguns como sinônimo de imunodepressão.
56 Pneumonia: Inflamação do parênquima pulmonar. Sua causa mais freqüente é a infecção bacteriana, apesar de que pode ser produzida por outros microorganismos. Manifesta-se por febre, tosse, expectoração e dor torácica. Em pacientes idosos ou imunodeprimidos pode ser uma doença fatal.
57 Citomegalovírus: Citomegalovírus (CMV) é um vírus pertence à família do herpesvírus, a mesma dos vírus da catapora, herpes simples, herpes genital e do herpes zóster.
58 Sarampo: Doença infecciosa imunoprevenível, altamente transmissível por via respiratória, causada pelo vírus do sarampo e de imunidade permanente. Geralmente ocorre na infância, mas pode afetar adultos susceptíveis (não imunes). As manifestações clínicas são febre alta, tosse seca persistente, coriza, conjuntivite, aumento dos linfonodos do pescoço e manchas avermelhadas na pele. Em cerca de 30% das pessoas com sarampo podem ocorrer complicações como diarréia, otite, pneumonia e encefalite.
59 Caxumba: Também conhecida como parotidite. É uma doença infecciosa imunoprevenível de transmissão respiratória. Causada pelo vírus da caxumba, resulta em manifestações discretas ou é assintomática. Quando ocorrem, as manifestações clínicas mais comuns são febre baixa, dor no corpo, perda de apetite, fadiga e dor de cabeça. Cerca de 30 a 40% dos indivíduos infectados apresentam dor e aumento uni ou bilateral das glândulas salivares (mais comumente, das parótidas). Geralmente tem evolução benigna, é mais comum em crianças e resulta em imunidade permanente. Em alguns casos pode complicar causando meningite, encefalite, surdez, orquite, ooferite, miocardite ou pancreatite.
60 Rubéola: Doença infecciosa imunoprevenível de transmissão respiratória. Causada pelo vírus da rubéola. Resulta em manifestações discretas ou é assintomática. Quando ocorrem, as manifestações clínicas mais comuns são febre baixa, aumento dos gânglios do pescoço, manchas avermelhadas na pele, 70% das mulheres apresentam artralgia e artrite. Geralmente tem evolução benigna, é mais comum em crianças e resulta em imunidade permanente. Durante a gravidez, a infecção pelo vírus da rubéola pode resultar em aborto, parto prematuro e mal-formações congênitas.
61 Poliomielite: Doença viral que afeta as raízes anteriores dos nervos motores, produzindo paralisia especialmente em crianças pequenas e adolescentes. Sua incidência tem diminuído muito graças ao descobrimento de uma vacina altamente eficaz (Sabin), e de seu uso difundido no mundo inteiro.
62 BCG: Vacina utilizada para prevenir a tuberculose. Esta é composta por bacilos vivos e atenuados, que não produzem doença em pessoas com imunidade normal.
63 Febre Amarela: Doença infecciosa aguda, de curta duração (no máximo 10 dias), gravidade variável, causada pelo vírus da febre amarela, que ocorre na América do Sul e na África. Os sintomas são: febre, dor de cabeça, calafrios, náuseas, vômito, dores no corpo, icterícia (a pele e os olhos ficam amarelos) e hemorragias (de gengivas, nariz, estômago, intestino e urina). A única forma de prevenção é a vacinação contra a doença.
64 Varicela: Doença viral freqüente na infância e caracterizada pela presença de febre e comprometimento do estado geral juntamente com a aparição característica de lesões que têm vários estágios. Primeiro são pequenas manchas avermelhadas, a seguir formam-se pequenas bolhas que finalmente rompem-se deixando uma crosta. É contagiosa, mas normalmente não traz maiores conseqüências à criança. As bolhas e suas crostas, se não sofrerem infecção secundária, não deixam cicatriz.
65 Mutação: 1. Ato ou efeito de mudar ou mudar-se. Alteração, modificação, inconstância. Tendência, facilidade para mudar de ideia, atitude etc. 2. Em genética, é uma alteração súbita no genótipo de um indivíduo, sem relação com os ascendentes, mas passível de ser herdada pelos descendentes.
66 Ovário: Órgão reprodutor (GÔNADAS) feminino. Nos vertebrados, o ovário contém duas partes funcionais Sinônimos: Ovários
67 Linfoma: Doença maligna que se caracteriza pela proliferação descontrolada de linfócitos ou seus precursores. A pessoa com linfoma pode apresentar um aumento de tamanho dos gânglios linfáticos, do baço, do fígado e desenvolver febre, perda de peso e debilidade geral.
68 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
69 Adenoma: Tumor do epitélio glandular de características benignas.
70 Carcinoma: Tumor maligno ou câncer, derivado do tecido epitelial.
71 Leucemia: Doença maligna caracterizada pela proliferação anormal de elementos celulares que originam os glóbulos brancos (leucócitos). Como resultado, produz-se a substituição do tecido normal por células cancerosas, com conseqüente diminuição da capacidade imunológica, anemia, distúrbios da função plaquetária, etc.
72 Testículos: Os testículos são as gônadas sexuais masculinas que produzem as células de fecundação ou espermatozóides. Nos mamíferos ocorrem aos pares e são protegidos fora do corpo por uma bolsa chamada escroto. Têm função de glândula produzindo hormônios masculinos.
73 Lesões: 1. Ato ou efeito de lesar (-se). 2. Em medicina, ferimento ou traumatismo. 3. Em patologia, qualquer alteração patológica ou traumática de um tecido, especialmente quando acarreta perda de função de uma parte do corpo. Ou também, um dos pontos de manifestação de uma doença sistêmica. 4. Em termos jurídicos, prejuízo sofrido por uma das partes contratantes que dá mais do que recebe, em virtude de erros de apreciação ou devido a elementos circunstanciais. Ou também, em direito penal, ofensa, dano à integridade física de alguém.
74 Histológicas: Relativo à histologia, ou seja, relativo à disciplina biomédica que estuda a estrutura microscópica, composição e função dos tecidos vivos.
75 Atrofia: 1. Em biologia, é a falta de desenvolvimento de corpo, órgão, tecido ou membro. 2. Em patologia, é a diminuição de peso e volume de órgão, tecido ou membro por nutrição insuficiente das células ou imobilização. 3. No sentido figurado, é uma debilitação ou perda de alguma faculdade mental ou de um dos sentidos, por exemplo, da memória em idosos.
76 Espermatozóides: Células reprodutivas masculinas.
77 Toxicidade: Capacidade de uma substância produzir efeitos prejudiciais ao organismo vivo.
78 Mortalidade: A taxa de mortalidade ou coeficiente de mortalidade é um dado demográfico do número de óbitos, geralmente para cada mil habitantes em uma dada região, em um determinado período de tempo.
79 Feto: Filhote por nascer de um mamífero vivíparo no período pós-embrionário, depois que as principais estruturas foram delineadas. Em humanos, do filhote por nascer vai do final da oitava semana após a CONCEPÇÃO até o NASCIMENTO, diferente do EMBRIÃO DE MAMÍFERO prematuro.
80 Esqueleto:
81 Teratogênese: Formação e desenvolvimento no útero de anomalias que levam a malformações; teratogenia.
82 Lactação: Fenômeno fisiológico neuro-endócrino (hormonal) de produção de leite materno pela puérpera no pós-parto; independente dela estar ou não amamentando.Toda mulher após o parto tem produção de leite - lactação; mas, infelizmente nem todas amamentam.
83 Amamentação: Ato da nutriz dar o peito e o lactente mamá-lo diretamente. É um fenômeno psico-sócio-cultural. Dar de mamar a; criar ao peito; aleitar; lactar... A amamentação é uma forma de aleitamento, mas há outras formas.
84 Lactentes: Que ou aqueles que mamam, bebês. Inclui o período neonatal e se estende até 1 ano de idade (12 meses).
85 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
86 Infecções: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
87 Câncer: Crescimento anormal de um tecido celular capaz de invadir outros órgãos localmente ou à distância (metástases).
88 Sistema imunológico: Sistema de defesa do organismo contra infecções e outros ataques de micro-organismos que enfraquecem o nosso corpo.
89 Estudo randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle - o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
90 Psoríase: Doença imunológica caracterizada por lesões avermelhadas com descamação aumentada da pele dos cotovelos, joelhos, couro cabeludo e costas juntamente com alterações das unhas (unhas em dedal). Evolui através do tempo com melhoras e pioras, podendo afetar também diferentes articulações.
91 Aciclovir: Substância análoga da Guanosina, que age como um antimetabólito, à qual os vírus são especialmente susceptíveis. É usado especialmente contra o herpes.
92 Hipoglicemiante: Medicamento que contribui para manter a glicose sangüínea dentro dos limites normais, sendo capaz de diminuir níveis de glicose previamente elevados.
93 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
94 HIV: Abreviatura em inglês do vírus da imunodeficiência humana. É o agente causador da AIDS.
95 Hipertensão: Condição presente quando o sangue flui através dos vasos com força maior que a normal. Também chamada de pressão alta. Hipertensão pode causar esforço cardíaco, dano aos vasos sangüíneos e aumento do risco de um ataque cardíaco, derrame ou acidente vascular cerebral, além de problemas renais e morte.
96 Cutâneas: Que dizem respeito à pele, à cútis.
97 Acne: Doença de predisposição genética cujas manifestações dependem da presença dos hormônios sexuais. As lesões começam a surgir na puberdade, atingindo a maioria dos jovens de ambos os sexos. Os cravos e espinhas ocorrem devido ao aumento da secreção sebácea associada ao estreitamento e obstrução da abertura do folículo pilosebáceo, dando origem aos comedões abertos (cravos pretos) e fechados (cravos brancos). Estas condições favorecem a proliferação de microorganismos que provocam a inflamação característica das espinhas, sendo o Propionibacterium acnes o agente infeccioso mais comumente envolvido.
98 Anemia: Condição na qual o número de células vermelhas do sangue está abaixo do considerado normal para a idade, resultando em menor oxigenação para as células do organismo.
99 Artralgia: Dor em uma articulação.
100 Diarréia: Aumento do volume, freqüência ou quantidade de líquido nas evacuações.Deve ser a manifestação mais freqüente de alteração da absorção ou transporte intestinal de substâncias, alterações estas que em geral são devidas a uma infecção bacteriana ou viral, a toxinas alimentares, etc.
101 Hipocalemia: Concentração sérica de potássio inferior a 3,5 mEq/l. Pode ocorrer por alterações na distribuição de potássio (desvio do compartimento extracelular para intracelular) ou de reduções efetivas no conteúdo corporal de potássio por uma menor ingesta ou por perda aumentada. Fraqueza muscular e arritimias cardíacas são os sinais e sintomas mais comuns, podendo haver também poliúria, polidipsia e constipação. Pode ainda ser assintomática.
102 Trombocitopenia: É a redução do número de plaquetas no sangue. Contrário de trombocitose. Quando a quantidade de plaquetas no sangue é inferior a 150.000/mm³, diz-se que o indivíduo apresenta trombocitopenia (ou plaquetopenia). As pessoas com trombocitopenia apresentam tendência de sofrer hemorragias.
103 Plaquetas: Elemento do sangue (não é uma célula porque não apresenta núcleo) produzido na medula óssea, cuja principal função é participar da coagulação do sangue através da formação de conglomerados que tamponam o escape do sangue por uma lesão em um vaso sangüíneo.
104 Hemoglobina: Proteína encarregada de transportar o oxigênio desde os pulmões até os tecidos do corpo. Encontra-se em altas concentrações nos glóbulos vermelhos.
105 Leucopenia: Redução no número de leucócitos no sangue. Os leucócitos são responsáveis pelas defesas do organismo, são os glóbulos brancos. Quando a quantidade de leucócitos no sangue é inferior a 6000 leucócitos por milímetro cúbico, diz-se que o indivíduo apresenta leucopenia.
106 Febre: É a elevação da temperatura do corpo acima dos valores normais para o indivíduo. São aceitos como valores de referência indicativos de febre: temperatura axilar ou oral acima de 37,5°C e temperatura retal acima de 38°C. A febre é uma reação do corpo contra patógenos.
107 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
108 Mucosas: Tipo de membranas, umidificadas por secreções glandulares, que recobrem cavidades orgânicas em contato direto ou indireto com o meio exterior.
109 Olhos:
110 Eritrócitos: Células vermelhas do sangue. Os eritrócitos maduros são anucleados, têm forma de disco bicôncavo e contêm HEMOGLOBINA, cuja função é transportar OXIGÊNIO. Sinônimos: Corpúsculos Sanguíneos Vermelhos; Corpúsculos Vermelhos Sanguíneos; Corpúsculos Vermelhos do Sangue; Glóbulos Vermelhos; Hemácias
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