FARMACOLOGIA CLÍNICA AVANDIA

Farmacodinâmica

Mecanismo de Ação

A rosiglitazona, um membro da classe tiazolidinediona de agentes antidiabéticos, melhora o controle glicêmico, aumentando a sensibilidade à insulina¹. A rosiglitazona é um agonista² potente e altamente seletivo para os receptores gama ativados pelo proliferador de peroxissomo (PPARγ). Em seres humanos, os receptores PPARγ são encontrados em tecidos-alvo importantes para a ação da insulina¹, como tecido adiposo³, músculo-esquelético e fígado⁴. A ativação dos receptores nucleares PPARγ regula a transcrição de genes responsivos à insulina¹ envolvidos no controle da produção, transporte e utilização de glicose⁵. Além disso, os genes responsivos a PPARγ também participam da regularização do metabolismo⁶ de ácidos graxos.

A resistência à insulina⁷ é um aspecto comum que caracteriza a patogênese⁸ do diabetes tipo 2⁹. A atividade antidiabética de rosiglitazona foi demonstrada em modelos animais de diabetes tipo 2⁹, nos quais hiperglicemia¹⁰ e/ou tolerância prejudicada à glicose⁵ é uma conseqüência da resistência à insulina⁷ em tecidos-alvo. A rosiglitazona reduz as concentrações de glicose⁵ no sangue¹¹ e reduz a hiperinsulinemia¹² em camundongos obesos ob/ob, camundongos diabéticos db/db e rato Zucker obeso fa/fa. A rosiglitazona também previne o desenvolvimento de diabetes¹³ evidente em modelos de camundongos db/db e ratos gordos diabéticos Zucker fa/fa. Além disso, a rosiglitazona previne o desenvolvimento de proteinúria¹⁴ e dano renal¹⁵ em ratos Zucker e aumenta o teor de insulina¹ pancreática em camundongos db/db e ratos ZDF tratados.

Esses dados foram preditores do efeito clínico em pacientes com diabetes tipo 2⁹ que foram tratados com Avandia®, seja como monoterapia ou em combinação com sulfoniluréias¹⁶ ou metformina¹⁷. Observou-se um aumento da sensibilidade à insulina¹ (redução da resistência à insulina⁷) e um aumento da função das células¹⁸ beta após 26 semanas de tratamento com Avandia® utilizando o modelo de avaliação da homeostase (HOMA). Nesses estudos, reduções nas concentrações plasmáticas médias do produto da divisão pró-insulina¹ também foram observadas.

Em modelos animais, a atividade antidiabética da rosiglitazona demonstrou ser mediada pela sensibilidade aumentada à ação da insulina¹ nos tecidos do fígado⁴, músculo e tecido adiposo³. A expressão do transportador GLUT-4 de glicose⁵ regulada pela insulina¹ aumentou no tecido adiposo³. A rosiglitazona não induziu hipoglicemia¹⁹ em modelos animais de diabetes tipo 2⁹ e/ou intolerância oral à glicose⁵.

Farmacocinética e Metabolismo⁶ da Droga

A concentração plasmática máxima (Cmáx) e a área sob a curva (AUC²⁰) da rosiglitazona aumentam de maneira proporcional à dose ao longo da faixa de doses terapêuticas (Tabela 1). A meia-vida de eliminação é de 3 a 4 horas e é independente da dose.

Tabela 1. Parâmetros Farmacocinéticos Médios (DP) para Rosiglitazona após Doses Orais

Únicas (n = 32)

Absorção

A biodisponibilidade absoluta da rosiglitazona é 99%. As concentrações plasmáticas máximas são observadas cerca de 1 hora após a administração. A administração de rosiglitazona com a alimentação não resultou em alterações na exposição total (AUC²⁰), mas houve uma redução de aproximadamente 28% em Cmáx e um prolongamento em Tmáx (1,75 hora). Estas alterações provavelmente não são clinicamente significativas; portanto, Avandia® pode ser administrado com ou sem alimentos.

Distribuição

O volume de distribuição oral (Vss/F) médio (CV%) da rosiglitazona é de aproximadamente 17,6 (30%) litros com base na análise farmacocinética da população. A rosiglitazona liga-se em aproximadamente 99,8% a proteínas²¹ plasmáticas, principalmente à albumina²².

Metabolismo⁶

A rosiglitazona é extensivamente metabolizada, e nenhuma droga inalterada é eliminada na urina²³. As principais vias de metabolismo⁶ foram N-desmetilação e hidroxilação, seguidas por conjugação com sulfato e ácido glucurônico. Todos os metabólitos²⁴ circulantes são consideravelmente menos potentes do que o composto original e, portanto, não se espera que contribuam para a atividade sensibilizante à insulina¹ de rosiglitazona. Dados in vitro demonstram que a rosiglitazona é metabolizada principalmente pela isoenzima 2C8 do citocromo P450 (CYP), com CYP2C9 contribuindo como uma via de menor importância.

Um estudo conduzido em dez voluntários sadios normais mostrou que genfibrozila (um inibidor de CYP2C8), administrada na dose de 600 mg duas vezes ao dia, aumentou a exposição sistêmica à rosiglitazona em duas vezes mais no estado de equilíbrio. Outros inibidores de CYP2C8 demonstraram causar um aumento moderado na exposição sistêmica à rosiglitazona.

Um estudo conduzido em dez voluntários sadios normais mostrou que rifampicina (um indutor  de CYP2C8), administrada na dose de 600 mg ao dia, diminuiu a exposição sistêmica à rosiglitazona em 65%.

Um estudo de interação de 22 pacientes adultos com psoríase²⁵ examinou o efeito de doses repetidas de rosiglitazona (8 mg como dose única por 8 dias) sobre a farmacocinética de metotrexato oral, administrado em doses orais únicas de 5 a 25 mg por semana. Após 8 dias de administração de rosiglitazona, a Cmáx e a AUC²⁰(0-inf) de metotrexato aumentaram em 18% (IC 90%: 11% a 26%) e 15% (IC 90%: 8% a 23%), respectivamente, quando comparadas às mesmas doses de metotrexato administradas na ausência de rosiglitazona.

Eliminação

Após administração oral ou intravenosa do maleato de rosiglitazona [C14], aproximadamente 64% e 23% da dose foram eliminados na urina²³ e nas fezes, respectivamente. A meia-vida plasmática do material relacionado ao [C14] variou de 103 a 158 horas.

Farmacocinética da População em Pacientes com Diabetes Tipo 2⁹

As análises farmacocinéticas da população de três grandes estudos clínicos, incluindo 642 homens e 405 mulheres com diabetes tipo 2⁹ (idades de 35 a 80 anos), mostraram que a farmacocinética de rosiglitazona não é influenciada pela idade, raça, tabagismo ou consumo de álcool. Tanto o clearance oral (CL/F) quanto o volume de distribuição (Vss/F) no estado de equilíbrio demonstraram aumentar com aumentos de peso corporal. Ao longo da faixa de peso observada nestas análises (50 a 150 kg), a faixa de valores previstos de CL/F e Vss/F variou em < 1,7 vez e < 2,3 vezes, respectivamente. Além disso, o CL/F de rosiglitazona demonstrou ser influenciado pelo peso e sexo, sendo mais baixo (cerca de 15%) em pacientes do sexo feminino.

Populações Especiais de Pacientes

• Insuficiência Renal²⁶

Não há diferenças clinicamente relevantes na farmacocinética da rosiglitazona em pacientes com insuficiência renal²⁶ leve a grave ou em pacientes dependentes de hemodiálise²⁷, em comparação com indivíduos com função renal¹⁵ normal. Portanto, nenhum ajuste da dose é necessário nesses pacientes recebendo Avandia®. Uma vez que a metformina¹⁷ é contra-indicada em pacientes com insuficiência renal²⁶, a co-administração de metformina¹⁷ com Avandia® é contra-indicada nesses pacientes.

• Insuficiência Hepática²⁸

O clearance oral livre de rosiglitazona foi significativamente mais baixo em pacientes com doença hepática²⁹ moderada a grave (Classe B/C Child-Pugh), em comparação com indivíduos sadios. Em conseqüência, a Cmáx e a AUC²⁰(0-inf) aumentaram 2 e 3 vezes, respectivamente. A meia-vida de eliminação para a rosiglitazona foi cerca de 2 horas mais longa em pacientes com doença hepática²⁹, em comparação com indivíduos sadios.

O tratamento com Avandia® não deve ser iniciado se o paciente exibir evidências clínicas de doença hepática²⁹ ativa ou níveis séricos aumentados de transaminase (ALT > 2,5x o limite superior da faixa normal) na avaliação basal.

• Idosos

Os resultados da análise farmacocinética da população (n = 716 < 65 anos; n = 331 ≥ 65 anos) mostraram que a idade não afeta de maneira significativa a farmacocinética da rosiglitazona.

• Sexo

Os resultados da análise farmacocinética da população mostraram que o clearance oral médio de rosiglitazona em pacientes do sexo feminino (n = 405) foi aproximadamente 6% mais baixo em comparação com pacientes do sexo masculino com o mesmo peso corporal (n = 642).

Como monoterapia e em combinação com metformina¹⁷, Avandia® melhorou o controle glicêmico em homens e mulheres. Em estudos da combinação com metformina¹⁷, a eficácia foi demonstrada, sem diferenças entre os sexos na resposta glicêmica.

Em estudos de monoterapia, uma resposta terapêutica³⁰ maior foi observada em mulheres. No entanto, em pacientes mais obesos as diferenças entre os sexos foram menos evidentes. Para um determinado índice de massa corpórea (IMC³¹), as mulheres tendem a ter uma massa de gordura³² maior do que os homens. Como o PPARγ alvo molecular é expresso em tecidos adiposos, essa característica diferenciadora pode explicar, pelo menos em parte, a maior resposta a Avandia® em mulheres. Como o tratamento deve ser individualizado, nenhum ajuste da dose é necessário com base unicamente no sexo.

• Raça

Os resultados de uma análise farmacocinética da população, incluindo indivíduos caucasianos, negros e de outras origens étnicas, indicam que a etnia não tem influência sobre a farmacocinética da rosiglitazona.