Etanol: Existe evidência de que o etanol induz a produção de enzimas microssômicas hepáticas¹ resultando em metabolismo² realçado da fenitoína. Os pacientes epilépticos que ingerem muito álcool devem ser rigorosamente observados quanto ao decréscimo dos efeitos anticonvulsivantes.
Barbituratos: Pacientes mantidos com fenitoína e um barbiturato devem ser observados quanto a sinais³ de intoxicação com fenitoína se o barbiturato for retirado.
O fenobarbital pode reduzir a absorção oral da fenitoína.
Cloranfenicol: Pacientes recebendo simultaneamente fenitoína e cloranfenicol devem ser rigorosamente observados quanto a sinais³ de intoxicação com fenitoína. A dose anticonvulsiva deve ser reduzida, se necessário. A possibilidade de se usar um antibiótico alternativo deve ser considerada. O cloranfenicol diminui o metabolismo² da fenitoína.
Corticosteróides: Se necessário o uso de corticosteróides em pacientes recebendo anticonvulsivantes, deve-se estar alerta para o caso de uma resposta terapêutica⁴ inadequada ao corticosteróide.
Dissulfiram: Esta droga inibe o metabolismo² hepático da fenitoína. Os níveis sangüíneos de fenitoína são aumentados e a excreção urinária diminuída dentro das quatro horas da administração da primeira dose de dissulfiram. Os pacientes que recebem as duas drogas devem ser monitorados. A redução da dose de fenitoína pode ser necessária em alguns pacientes.
Isoniazida: Pacientes recebendo ambas as drogas devem ser rigorosamente observados quanto a sinais³ de toxicidade⁵ pela fenitoína. A quantidade da dose anticonvulsivante deve ser reduzida, se necessário.
Fenilbutazona: Esta droga e um de seus metabólitos⁶ competem com a fenitoína no metabolismo² hepático. Além disso, estudos " in vitro"  demonstraram que a fenilbutazona pode deslocar a fenitoína da fixação às proteínas⁷ plasmáticas.
Pacientes recebendo ambas as drogas devem ser observados quanto a sinais³ de intoxicação pela fenitoína.
Salicilatos: Podem deslocar a fenitoína por fixação da proteína plasmática, aumentando assim a concentração da fenitoína livre (ativa) no plasma⁸. Altas doses de salicilatos devem ser administradas com cautela a pacientes em tratamento com fenitoína, especialmente se os pacientes parecem propensos à intoxicação.
Sulfonamidas: Podem inibir o metabolismo² da fenitoína e também deslocá-la por mecanismos de fixação às proteínas⁷ plasmáticas.
Folatos: Fenitoína tem potencial em diminuir os níveis plasmáticos de folato.
Hidróxido de alumínio: Administração simultânea da fenitoína com hidróxido de alumínio pode acarretar a diminuição na concentração sérica da fenitoína.