FARMACOLOGIA CLÍNICA MONOPRIL
Mecanismo de Ação
Fosinopril, um pró-fármaco1 estérico, é hidrolisado por estearases para sua forma farmacologicamente ativa, o fosinoprilato. O fosinopril impede a conversão de angiotensina I para a substância vasoconstritora angiotensina II. A redução de angiotensina II leva a uma diminuição da atividade vasopressora e da secreção de aldosterona. A diminuição da secreção de aldosterona pode resultar em um pequeno aumento de potássio sérico (média = 0,1mEq/L) juntamente com perda de sódio e fluidos.
A inibição da ECA também interfere na degradação da bradicinina2, um potente peptídeo vasodepressor, que pode contribuir para o efeito anti-hipertensivo; o fosinopril tem um efeito terapêutico em pacientes com hipertensão3 por renina baixa.
Farmacocinética e Metabolismo4
Após a administração oral de MONOPRIL, a extensão da absorção do fosinopril é de 30 - 40%. O fosinopril é hidrolisado por estearases, principalmente no fígado5, para o fosinoprilato, forma farmacologicamente ativa. O grau de conversão de fosinopril a fosinoprilato pode estar reduzido em pacientes com insuficiência hepática6; entretanto, a extensão desta conversão é constante. O tempo para atingir os picos de concentração plasmática de fosinoprilato é aproximadamente 3 horas, independente da dose administrada de fosinopril. Após a administração de doses orais únicas e múltiplas, os parâmetros farmacocinéticos (Cmáx., AUC7) são diretamente proporcionais à dose administrada de fosinopril.
O fosinoprilato se liga às proteínas8 plasmáticas em grandes proporções (> 95%), mas possui uma ligação desprezível a componentes celulares sangüíneos.
Estudos em animais indicam que fosinopril e fosinoprilato não atravessam a barreira hemoliquórica, mas o fosinoprilato atravessa a placenta de animais prenhes.
Após administração intravenosa, o fosinoprilato é eliminado pelo fígado5 e rim9 em proporções quase iguais.
Em pacientes hipertensos com funções hepática10 e renal11 normais, que tomaram doses repetidas de fosinopril, o t½ efetivo para acúmulo de fosinoprilato foi em média de 11,5 horas.
O fosinopril não é muito dialisável. O "clearance" de fosinoprilato por hemodiálise12 e diálise peritoneal13 é, em média, de 2% e 7%, respectivamente, dos "clearances" de uréia14.
Em pacientes com insuficiência renal15 ("clearance" de creatinina16 < 80 mL/min/1,73m2
Em pacientes com insuficiência hepática6 (cirrose18 alcoólica ou biliar), a extensão da hidrólise do fosinopril não é reduzida apreciavelmente, embora a taxa de hidrólise possa ser retardada; o "clearance" corporal total aparente do fosinoprilato é aproximadamente metade daquele em pacientes com função hepática10 normal.
Farmacodinâmica
Hipertensão3 :
MONOPRIL abaixou a pressão sangüínea19 em 1 hora. O pico de redução da pressão arterial20 foi atingido 2 - 6 horas após a dosagem e o efeito anti-hipertensivo persistiu por 24 horas.A pressão sangüínea19 é reduzida na mesma extensão em ambas as posições, supina e em pé.
Efeitos ortostáticos e taquicardia21 são infreqüentes mas podem ocorrer em pacientes que são sal e/ou volume depletados.
A redução na pressão sangüínea19 pode ser progressiva, de forma que várias semanas de terapia podem ser necessárias para se alcançar o efeito terapêutico máximo.
Os efeitos de fosinopril e diuréticos22 tiazídicos são aditivos na redução da pressão sangüínea19.
- INDICAÇÕES
MONOPRIL
é indicado para o tratamento da hipertensão3. Pode ser usado isolado ou em combinação com outro agente anti-hipertensivo (diuréticos22 tiazídicos).
- CONTRA-INDICAÇÕES
MONOPRIL
é contra-indicado em pacientes que são hipersensíveis ao fosinopril , a qualquer outro inibidor da enzima23 conversora de angiotensina ou qualquer outro componente da formulação de MONOPRIL.
- ADVERTÊNCIAS
Angiedema
Angiedema envolvendo as extremidades, face24, lábios, membranas mucosas25, língua26, glote27 ou laringe28 foi relatado em pacientes tratados com inibidores da eca, incluindo o fosinopril. Se o angiedema envolver a língua26, glote27 ou laringe28, pode ocorrer obstrução das vias aéreas e ser fatal.
Terapia de emergência29, incluindo (mas não necessariamente limitada) a administração subcutânea30 de solução de epinefrina 1 : 1000 deve ser instituída imediatamente. edema31 da face24, membranas mucosas25 da boca32, lábio33 e extremidades têm melhorado geralmente com a descontinuação de fosinopril; alguns casos necessitam de terapia médica.
Reações Anafiláticas34 durante dessensibilização35
Dois pacientes sob tratamento com outro inibidor da eca, o enalapril, submetendo-se a um tratamento de dessensibilização35 com veneno de
hymenoptera, sofreram reações anafiláticas34 com risco de vida. Nestes mesmos pacientes, as reações foram evitadas quando a administração do inibidor da eca foi temporariamente interrompida, mas elas reapareceram quando de uma nova administração. Portanto, cuidado é necessário em pacientes tratados com inibidores da eca e sob tais procedimentos de dessensibilização35.Reações Anafiláticas34 durante diálise36 de alto fluxo/exposição a membranas de aferese lipoprotéica
Relata-se reações anafiláticas34 em pacientes hemodialisados com membranas de diálise36 de alto fluxo. Reações anafiláticas34 também têm sido relatadas em pacientes sob aferese de lipoproteínas de baixa densidade com absorção de sulfato de dextrano. Nestes pacientes, deve-se considerar a utilização de um tipo diferente de membrana de diálise36 ou uma diferente classe de medicamentos.
Neutropenia37 / Agranulocitose38
relata-se raramente que os inibidores da eca causam agranulocitose38 e depressão da medula39; isto ocorre com maior freqüência em pacientes com insuficiência renal15, especialmente aqueles que sofrem também de doença vascular40 do colágeno41, tal como lupus42 eritematoso43 sistêmico44 ou escleroderma.
Monitoração da contagem de glóbulos brancos deve ser considerada em tais pacientes.
Hipotensão45
fosinopril tem sido relacionado raramente com hipotensão45 em pacientes com hipertensão3 não complicada. Assim como com outros inibidores da eca, é mais provável que ocorra hipotensão45 sintomática46 em pacientes sal/volume depletados, como Resultado de terapia diurética prolongada e/ou restrição de sal na dieta ou aqueles sob diálise36 renal11. A depleção47 de volume e/ou sal deverá ser corrigida antes de se iniciar a terapia com fosinopril. Uma resposta hipotensiva transitória não é contra-indicação para doses adicionais que podem ser administradas sem dificuldade após a reposição de volume e/ou sal.
Nos pacientes com insuficiência cardíaca congestiva48, com ou sem insuficiência renal15 associada, a terapia com inibidor da eca pode provocar hipotensão45 excessiva, que pode estar associada com oligúria49 ou azotemia e, raramente, com insuficiência renal15 aguda e morte. Em tais pacientes, a terapia com MONOPRIL
Consideração deve ser dada na redução da dose de diuréticos22 em pacientes com pressão sangüínea19 normal ou baixa, que tenham sido tratados vigorosamente com diuréticos22 ou que são hiponatrêmicos. A hipotensão45 não é por si só razão para a descontinuidade do fosinopril. Algum decréscimo da pressão sangüínea19 sistêmica é uma observação comum e desejável no início do tratamento da insuficiência cardíaca51 com MONOPRIL. O grau da queda de pressão é maior no início do tratamento; este efeito se estabiliza em 1 ou 2 semanas e geralmente retorna aos níveis de pré-tratamento sem a redução da eficácia terapêutica52.
Morbidade53 e Mortalidade54 Fetal/Neonatal
Quando usados na gravidez55 durante o segundo e terceiro trimestres, os inibidores da eca podem causar danos ao desenvolvimento e mesmo morte fetal. Foram reportados 12 casos graves na literatura mundial. Quando a gravidez55 for detectada, monopril
deve ser o quanto antes descontinuado.Insuficiência Hepática6
Em raras ocasiões, os inibidores da eca têm sido associados com uma síndrome56 que se inicia com icterícia57 colestática e progride para Necrose58 hepática10 fulminante e morte (algumas vezes). Os mecanismos desta síndrome56 não são conhecidos. Pacientes recebendo inibidores da eca que desenvolveram icterícia57 ou elevações acentuadas das enzimas hepáticas59 devem descontinuar o tratamento com inibidores da eca e receber acompanhamento médico apropriado.
- PRECAUÇÕES
Gerais
Insuficiência Renal15
Em pacientes hipertensos com estenose60 da artéria renal61 num rim9 único ou estenose60 da artéria renal61 bilateral, podem ocorrer aumentos da uréia14 no sangue62 e creatinina16 no soro63 durante o tratamento com inibidores da eca. Esses aumentos são normalmente reversíveis a partir
da descontinuação da terapia. Em tais pacientes, a função renal11 deverá ser monitorada durante as primeiras semanas de terapia. Alguns pacientes hipertensos sem nenhuma doença renal11 vascular40 aparente pré-existente desenvolveram aumentos da uréia14 do sangue62 e creatinina16 sérica, geralmente mínimas ou transitórias, quando fosinopril foi dado concomitantemente com um diurético50. Isto é mais provável de acontecer em pacientes com insuficiência renal15 prexistente. Redução da dosagem do MONOPRIL pode ser necessária.Em pacientes com insuficiência cardíaca congestiva48 grave, nos quais a função renal11 depende da atividade do sistema renina-angiotensina-aldosterona, o tratamento com inibidores da eca pode estar associado com oligúria49 e/ou azotemia progressiva e raramente com insuficiência renal15 aguda e /ou morte.
Insuficiência Hepática6
Pacientes com insuficiência hepática6 podem desenvolver níveis plasmáticos elevados de fosinopril inalterado. Num estudo com pacientes com cirrose18 alcoólica ou biliar, o "clearance" corporal total aparente do fosinoprilato era menor e a "auc7" plasmática, aproximadamente o dobro.
Hipercalemia64
Elevações do potássio sérico foram observadas em alguns pacientes tratados com inibidores da eca, inclusive o fosinopril. Os pacientes que podem desenvolver hipercalemia64 incluem aqueles com insuficiência renal15, diabetes mellitus65 e aqueles em tratamento concomitante com diuréticos22 poupadores de potássio, suplementos de potássio, substitutos do sal contendo potássio, ou outras drogas associadas com aumentos de potássio sérico (p. ex. : heparina)
Tosse
Relata-se tosse com o uso de inibidores da eca, inclusive com o fosinopril. Caracteristicamente, esta não é produtiva ou persistente e desaparece após a descontinuação da terapia.
A tosse induzida por inibidor da eca deve ser considerada como parte do diagnóstico66 diferencial da tosse.
Cirurgia/Anestesia67
Em pacientes submetidos à cirurgia ou durante anestesia67 com agentes que produzem hipotensão45, o fosinopril pode aumentar a resposta hipotensora.
Interações com Testes Laboratoriais
o fosinopril pode acarretar em um doseamento erroneamente diminuído dos níveis séricos de digoxina com testes utilizando o método de absorção com carvão. outros kits que utilizam o método do tubo revestido com anticorpos68 podem ser usados no lugar daquele. A terapia com MONOPRIL
deve ser interrompida alguns dias antes de efetuar o teste funcional da paratireóide.Gravidez55
O uso de inibidores da eca durante o segundo e terceiro trimestres da gravidez55 tem sido associado com dano fetal e neonatal, e morte. Estes efeitos adversos não parecem resultar da exposição intrauterina aos inibidores da eca somente no primeiro trimestre. quando a gravidez55 for detectada, MONOPRIL
deve ser o quanto antes descontinuado. (vide advertências - Morbidade53 e Mortalidade54 Fetal/Neonatal).Mães Lactantes69
o fosinopril é detectável no leite materno. Devido ao potencial de sérias reações adversas em lactentes70 originadas do MONOPRIL
, uma decisão deve ser tomada entre descontinuar a amamentação71 ou descontinuar a droga, levando em consideração a importância do MONOPRIL para a terapia materna.Uso Geriátrico
Do total de pacientes tratados com fosinopril em estudos clínicos nenhuma diferença global na eficácia ou segurança foi observada entre pacientes idosos (65 anos ou mais) e pacientes mais jovens; entretanto, a maior sensibilidade de alguns dos indivíduos mais idosos não pode ser excluída.
Uso Pediátrico
A segurança e eficácia em crianças não foi estabelecida.
INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Antiácidos72
Antiácidos72 (hidróxido de alumínio, hidróxido de magnésio e simeticona) podem diminuir a absorção de fosinopril sendo assim, se a administração concomitante desses agentes for indicada, a dosagem deverá ser separada por 2 horas.
Lítio
Aumento nos níveis de lítio sérico e risco de toxicidade73 do lítio foram relatados em pacientes recebendo inibidores da eca concomitante com lítio. Essas drogas devem ser co-administradas com precaução e recomenda-se monitoração freqüente dos níveis séricos de lítio.
Inibidores da Síntese de Prostaglandina74 Endógena
relata-se que a indometacina pode reduzir o efeito anti-hipertensivo de outros inibidores da eca, especialmente nos casos de pacientes hipertensos por renina baixa. Outros agentes antiinflamatórios não-esteroidais (p.ex : ácido acetilsalicílico) podem ter um efeito similar.
Diuréticos22
Pacientes sob diuréticos22 e especialmente aqueles em que a terapia foi instituída recentemente, bem como também aqueles sob dieta restritiva de sal rigorosa ou diálise36, podem ocasionalmente experimentar uma redução excessiva da pressão sangüínea19, geralmente dentro de 1 hora após a administração da dose inicial de MONOPRIL.
Suplementos de Potássio e Diuréticos22 Poupadores de Potássio
Diuréticos22 poupadores de potássio (espironolactona, amilorida, triantereno e outros) ou suplementos de potássio podem aumentar o risco de hipercalemia64. desta forma, se o uso concomitante de tais agentes é indicado, devem ser administrados com cautela e o potássio sérico do paciente deverá ser monitorado com freqüência.
Com Outros Agentes
a biodisponibilidade do fosinopril livre não foi alterada pela co-administração do fosinopril com ácido acetilsalicílico, clortalidona, cimetidina, digoxina, hidroclorotiazida, metoclopramida, nifedipina, propranolol, propantelina ou varfarina
- REAÇÕES ADVERSAS
Hipertensão3
Em estudos clínicos controlados por placebo75, a duração usual do tratamento foi de 2 a 3 meses. As descontinuações devido a qualquer evento adverso clínico ou Laboratorial representaram 3,3% dos pacientes tratados com fosinopril e 1,2% dos pacientes tratados com placebo75, respectivamente.
Durante os estudos clínicos com MONOPRIL, a incidência76 de eventos adversos em idosos (65 anos ou mais) foi similar a de pacientes jovens.
Reações adversas clínicas * em estudos de hipertensão3 controlados por placebo75
Incidência76, independente de atribuição (descontinuação) Incidência76 atribuída à terapia
SISTEMA ORGÂNICO/EVENTO Fosinopril n=633 (A) Placebo75 n=172 (B) Fosinopril n=633 (C) Placebo75 n=172 (D)
Geral fadiga77 dor no peito78 edema31 infecção79 viral dor 4,1 (0,6) 1,9 (0,3) 1,6 (0,0) 1,3 (0,2) 1,1 (0,0) 2,9 1,2 2,4 0,6 0,6 1,6 0,3 0,4 0,0 0,2 1,2 0,6 0,0 0,0 0,0
Cardiovascular distúrbios rítmicos/palpitações80 1,8 (0,2) 1,2 1,0 0,0
Dermatológico erupção81 2,2 (0,0) 0,0 0,7 0,0
Gastrintestinal náusea82/vômito83 diarréia84 dor abdominal azia85 4,3 (0,5) 4,1 (0,5) 2,0 (0,3) 1,9 (0,0) 2,9 2,9 2,4 0,6 1,3 1,6 1,1 0,8 0,6 1,7 0,6 0,0
Musculatura esquelética/ tecido conjuntivo86 Dor muscular mialgia87 6,0 (0,2) 2,8 (0,2) 3,5 1,8 0,9 0,7 0,0 0,6
Sistema nervoso88 cefaléia89 tontura90 mudança de humor ** parestesia91 distúrbios do sono 8,4 (0,9) 3,8 (0,0) 2,7 (0,7) 1,6 (0,0) 1,4 (0,2) 11,0 1,2 1,8 (1,2) 0,0 0,6 3,5 1,6 1,0 0,6 0,2 3,5 0,0 1,2 0,0 0,6
Respiratório tosse anormalidades do sinus infecção79 do trato resp. superior rinite92 faringite93 7,1 (0,2) 4,6 (0,0) 4,1 (0,0) 3,8 (0,0) 3,9 (0,2) 3,5 2,9 4,7 2,9 1,7 1,6 0,0 0,0 0,2 0,5 0,0 0,0 0,0 0,0 0,0
Sentidos distúrbios oculares, outros alterações do paladar94 distúrbios da visão95 1,6 (0,0) 1,6 (0,0) 1,0 (0,0) 1,2 0,0 1,2 0,0 1,6 0,5 0,6 0,0 0,0
Urogenital96 micção97 anormal *** disfunção sexual 1,3 (0,0) 1,7 (0,4) 1,2 1,2 (0,6) 0,5 1,2 0,0 1,2
* Sem diferença significativa entre os grupos de tratamento com MONOPRIL e placebo75.
** Inclui estresse e nervosismo.
*** Inclui alterações na freqüência urinária, poliúria98 e oligúria49.
Outras reações adversas clínicas relatadas com o uso de fosinopril e outros inibidores da ECA estão listados a seguir, por sistema orgânico :
Geral
: fraqueza, febre99, hiperidrose100, equimose101.Cardiovascular
: parada cardíaca, angina102/infarto do miocárdio103, acidente vascular cerebral104, crises hipertensivas, taquicardia21, rubor, doença vascular periférica105. Hipotensão45, hipotensão45 ortostática e síncope106 ocorreram em 0,1, 1,5 e 0,2%, respectivamente, dos pacientes tratados com fosinopril. A hipotensão45 ou síncope106 foi a razão da descontinuidade da terapia em 0,3% dos pacientes.Dermatológico
: prurido107, dermatite108, urticária109.Endócrino110/ Metabólico
: gota111.Gastrintestinal
: hemorragia112, pancreatite113, hepatite114, inchaço115 da língua26, disfagia116, lesões117 orais, distensão abdominal, alterações de apetite/ peso, constipação118, flatulência, boca32 seca.Hematológico :
linfadenopatia.Musculatura Esquelética
: artrite119, artralgia120, dor, músculo-esquelética, mialgia87, câimbra muscular.Nervoso/ Psiquiátrico :
distúrbios do equilíbrio, de memória, sonolência, confusão.Respiratórias :
dispnéia121, broncoespasmo122, pneumonia123, congestão pulmonar, laringite124, rouquidão, epistaxe125. Um sintoma126 complexo de tosse, broncoespasmo122 e eosinofilia127 foi observado em dois pacientes tratados com fosinopril.Sentidos
: tinnitus128, dor-de-ouvido.Urogenital96 :
insuficiência renal15, distúrbios da próstata129.Anormalidades De Testes Laboratoriais
: hipercalemia64, leucopenia130, neutropenia37,eosinofilia127 e aumento dos níveis séricos de transaminases, LDH, fosfatase alcalina131 e bilirrubina132 (testes da função hepática10).
- POSOLOGIA E ADMINISTRAÇÃO
A dosagem deve ser individualizada.
Hipertensão3:
O início da terapia requer considerações sobre tratamento recente com drogas anti-hipertensivas, extensão da elevação da pressão sangüínea19, restrições de sal e/ou fluido, e outras circunstâncias clínicas. Os pacientes sob regime prévio com drogas anti-hipertensivas devem descontinuar o tratamento, se possível, vários dias antes de iniciar a terapia com MONOPRIL.
A dose inicial recomendada de MONOPRIL é 10mg uma vez ao dia. A terapia deve ser ajustada de acordo com a resposta da pressão sangüínea19. A variação de dosagem usual é 10 - 40mg, uma vez ao dia. Se a pressão sanguínea não for adequadamente controlada com MONOPRIL isolado, pode ser adicionado um diurético50.
Se MONOPRIL for administrado em pacientes que continuam em tratamento com diurético50, a terapia deve ser iniciada sob cuidadosa supervisão médica por várias horas até que a pressão sangüínea19 tenha se estabilizado.
Para reduzir a probabilidade de ocorrência de hipotensão45, o diurético50 deverá ser descontinuado dois ou três dias antes do início da terapia com MONOPRIL.
Para Pacientes133 Hipertensos com Insuficiência Cardíaca51 e com Insuficiência Renal15 ou Hepática10:
Devido à dupla via de excreção do fosinoprilato, uma redução de dosagem normalmente não se faz necessária em pacientes com insuficiência renal15 ou hepática10.- SUPERDOSAGEM
nenhuma informação específica está disponível sobre
o tratamento da superdosagem com MONOPRIL. O tratamento deve ser sintomático134 e de suporte.A terapia com MONOPRIL deve ser descontinuada e o paciente deve ser monitorado rigorosamente. Sugere-se medidas que envolvam indução de emese135 e/ou lavagem gástrica136, e correção de hipotensão45 pelos procedimentos estabelecidos.
O fosinopril é pouco removido do corpo por hemodiálise12 ou diálise peritoneal13.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA