deve-se proceder a exame fisico e história clínica completos antes de prescrever Premarin MPA. Antes do tratamento e periodicamente, deve ser dedicada atenção especial à pressão arterial¹, mamas², abdômen e órgãos pélvicos³, incluindo esfregaços de Papanicolaou. As pacientes com útero⁴ intacto devem ser examinadas periodicamente quanto a indícios de hiperplasia⁵ ou câncer⁶ endometrial. Algumas pacientes podem desenvolver manifestações indesejáveis pela estimulação estrogênica excessiva, tais como, hemorragia⁷ uterina anormal ou excessiva, mastodinia⁸, etc. Deve-se adotar medidas diagnósticas apropriadas, incluindo biópsia⁹ endometrial, para excluir a possibilidade de doença maligna no caso de hemorragia⁷ genital anormal recorrente. Sob o uso de estrogênios, leiomiomas uterinos podem aumentar de tamanho. Não há evidência de que os estrogênios sejam efetivos nos sintomas¹⁰ nervosos ou na depressão não associada a sintomas¹⁰ vasomotores. Os estrogênios não devem ser usados no tratamento dessas condições. Se possível, o estrogênio deve ser interrompido pelo menos quatro semanas antes de cirurgias associadas a risco aumentado de tromboembolismo¹¹, ou durante períodos de imobilização prolongada. Uma vez que os componentes de Premarin MPA podem causar algum grau de retenção hídrica, condições que possam ser adversamente influenciadas por este efeito, como asma¹², epilepsia¹³, enxaqueca¹⁴, disfunção cardíaca ou renal¹⁵, requerem cuidadosa observação. Os estrogênios e os progestogênios podem ser deficientemente metabolizados em pacientes com disfunção hepática¹⁶. Portanto, devem ser administrados com cautela em tais pacientes. Um decréscimo na tolerância à glicose¹⁷ foi observado numa pequena percentagem de pacientes em terapia combinada¹⁸ de estrogênios-progestogênios. O mecanismo desse decréscimo ainda não é totalmente conhecido. Por esta razão, pacientes diabéticas devem ser cuidadosamente monitorizadas enquanto receberem terapia com progestogênios. O uso prolongado de estrogênios pode alterar o metabolismo¹⁹ do cálcio e do fósforo. Os estrogênios devem ser usados com cautela em pacientes com doenças ósseas metabólicas. Premarin MPA não é um contraceptivo e não deve ser usado como tal. Mulheres com potencial para engravidar devem ser aconselhadas para uso de métodos contraceptivos não hormonais. Tem sido descrito que os estrogênios aumentam o risco de carcinoma²⁰ endometrial. Esse risco parece depender tanto da dose quanto da duração do tratamento. Quando um tratamento prolongado for indicado, a paciente deverá ser reavaliada pelo menos a cada seis meses. Não existem evidências que os estrogênios naturais sejam mais ou menos perigosos que os sintéticos, em doses equivalentes. Um maior risco de litíase²¹ biliar tem sido descrito em mulheres menopausadas que recebem estrogênios. Existem vários efeitos colaterais²² sérios com o uso de contraceptivos orais, muitos dos quais, até o momento, não foram documentados como conseqüentes à estrogenioterapia pós-menopausa²³. Isto pode ser devido às doses de estrogênios comparativamente menores que são utilizadas nas mulheres pós-menopausadas. Em um amplo estudo prospectivo²⁴ em homens, grandes doses de estrogênio (5 mg de estrogênios conjugados por dia), comparáveis àquelas utilizadas no tratamento do câncer⁶ de próstata²⁵ e de mama²⁶, aumentaram o risco de infarto do miocárdio²⁷ não fatal, embolia²⁸ pulmonar e tromboflebite²⁹. Esses resultados não podem, necessariamente, ser extrapolados para mulheres. Entretanto, para evitar o risco teórico causado por altas doses de estrogênios, as doses na estrogenioterapia de reposição não devem exceder a menor dose efetiva. Amplos estudos prospectivos em mulheres mostraram que baixas doses em mulheres, como as usadas na terapia de reposição estrogênica, não produziram efeitos semelhantes, e tem, pelo contrário, diminuído o risco de doença coronariana³⁰ nessas pacientes. Mulheres em uso de contraceptivos orais podem eventualmente apresentar aumento da pressão arterial¹, que retorna ao normal com a interrupção de medicação. Não existem evidências que isto possa ocorrer com o uso de estrogênios na menopausa²³; entretanto a pressão arterial¹ deve ser monitorada. A medicação deve ser interrompida e exames devem ser realizados caso ocorra perda repentina da visão³¹ (parcial ou completa) ou de começar a ocorrer proptose, diplopia³² ou enxaqueca¹⁴. Se os exames revelarem papiledema ou lesões³³ vasculares³⁴ retinianas, a medicação deve ser interrompida. - Uso durante a gravidez³⁵: os estrogênios e progestogênios não devem ser usados durante a gravidez³⁵. O tratamento estrogênico durante a gravidez³⁵ está associado a risco aumentado de malformações³⁶ congênitas³⁷ nos órgãos reprodutores de fetos masculinos e femininos e risco aumentado de adenose vaginal, displasia³⁸ cervical e câncer⁶ vaginal na mulher. Não há indicação de tratamento estrogênico durante a gravidez³⁵. Os estrogênios são inefetivos na prevenção ou tratamento de ameaça de abortamento³⁹. Progestogênios têm sido usados, no primeiro trimestre da gravidez³⁵, na tentativa de prevenir abortamento³⁹ habitual ou para tratamento de abortamento³⁹. Não existem evidências adequadas que essa medida seja eficaz e existem evidências de risco potencial para o feto⁴⁰ quando essas drogas são administradas durante os primeiros quatro meses da gravidez³⁵. Por outro lado, na grande maioria das mulheres, a principal causa de abortamento³⁹ é um ovo⁴¹ defeituoso, não sendo esperado que os progestogênios possam influir nessa situação. Além disso, por suas propriedades relaxantes uterinas, o uso de progestogênios em pacientes com ovos fertilizados defeituosos podem retardar um abortamento³⁹ espontâneo. Assim, o uso dessas drogas durante os primeiros meses da gravidez³⁵ não é recomendado. Vários estudos sugerem uma associação entre a exposição intra-uterina a agentes progestogênios no primeiro trimestre da gravidez³⁵ e malformações³⁶ genitais em fetos masculinos e femininos. O risco de hipospadia⁴², que é de aproximadamente 5 a 8 em 1000 recém-nascidos homens na população geral, pode ser duplicado pela exposição aos progestogênios. Os dados disponíveis são insuficientes para avaliar o risco dos fetos femininos expostos. Entretanto, considerando que algumas dessas drogas podem produzir algum grau de virilização da genitália⁴³ externa em fetos femininos e devido à maior associação de hipospadias em fetos masculinos, e aconselhável evitar o uso dessas drogas durante o primeiro trimestre de gestação. Se a pacientes for exposta ao MPA (acetato de medroxiprogesterona) durante os primeiros quatro meses da gestação, ou se engravidar enquanto usando este produto, deverá ser notificada dos riscos potenciais para o feto⁴⁰. Não existem evidências conclusivas de que os estrogênios aumentem o risco de câncer⁶ de mama²⁶ em mulheres menopausadas. Alguns estudos relataram um aumento do risco de câncer⁶ de mama²⁶ com o uso prolongado de estrogênio. Entretanto, a maioria dos estudos não confirma essa correlação. Mulheres recebendo terapia estrogênica devem ser submetidas a exame das mamas² regularmente e, devidamente instruídas para procederem auto-exame das mamas² nos intervalos entre as consultas. Uso durante a lactação⁴⁴: não está estabelecido se Premarin MPA é excretado no leite materno. Como muitas drogas são excretadas no leite materno e devido ao potencial de reações adversas graves em lactentes⁴⁵ devidas ao estrogênio, a decisão de interromper a amamentação⁴⁶ ou o tratamento deve ser feita levando-se em consideração a importância do medicamento para a mãe e o risco potencial para a criança. Quantidades detectáveis de progestogênios têm sido identificadas no leite de nutrizes⁴⁷ que recebem essa droga. O efeito sobre a criança não está estabelecido. Interações medicamentosas: a rifampicina comprovadamente diminui a atividade dos estrogênios quando administrada concomitantemente. Este efeito tem sido atribuído ao aumento da metabolização do estrogênio, provavelmente por indução de enzimas microssomiais hepáticas⁴⁸. O uso concomitante de progestogênios e bromocriptina não é recomendado, uma vez que os progestogênios podem causar amenorréia⁴⁹ e/ou galactorréia⁵⁰, interferindo com os efeitos da bromocriptina. As seguintes interações medicamentosas foram relatadas quando em emprego simultâneo com contraceptivos orais, podendo ocorrer durante o uso isolado de estrogênios: interferência na eficácia de alguns agentes anti-hipertensivos, anticoagulantes⁵¹ orais, anticonvulsivantes e hipoglicemiantes⁵²; alteração na eficácia de outras drogas, tais como, teofilina, fenotiazidas, corticosteróides, antagonistas beta-adrenérgicos⁵³, antidepressivos tricíclicos, cafeína e ciclosporina, seja por potencialização/aumento dos efeitos farmacológicos ou pela diminuição dos mesmos; interferência no metabolismo¹⁹ oxidativo do diazepan e clordiazepóxido, provocando acumulação plasmática dos mesmos. Pacientes utilizando tais drogas ou em tratamento prolongado com benzodiazepínicos devem ser monitorizados quanto à possível diminuição dos efeitos das mesmas ou intensificação dos efeitos sedativos. Os efeitos benzodiazepínicos no metabolismo¹⁹ de contraceptivos orais ainda não foram determinados.