insuficiência renal¹: estudos com dose única em pacientes sob diálise² mostram uma duplicação da fração livre do M1 no plasma³. Não existe experiência clínica sobre o uso de Arava em pacientes com insuficiência renal¹. Deve-se ter cuidado quando se administra esta droga nesta população. - Potencial de imunossupressão⁴: ainda que não exista evidência clínica nesta população de pacientes, não se recomenda o uso de Arava em pacientes com imunodeficiência⁵ grave, displasia⁶ medular óssea ou infecções⁷ graves não controladas devido ao teórico potencial de imunossupressão⁴. Não se dispõe de dados clínicos sobre a eficácia e segurança de vacinas durante tratamento com Arava. A utilização de vacinas ativas não é recomendada. A meia-vida prolongada de Arava deve ser considerada quando se contempla a administração de uma vacina⁸ ativa após interrupção de Arava. - Uso em homens: a informação disponível não sugere que Arava possa associar-se com aumento de risco de toxicidade⁹ fetal mediada pelo homem. Entretanto, não houve estudos em animais para avaliar este risco específico. Para minimizar qualquer possível risco, homens que desejam ter filhos devem interromper o uso de Arava, administrando-se colestiramina na dose de 8 g, 3 vezes ao dia, durante 11 dias. - Hepatotoxicidade¹⁰: Arava foi associado com elevação das enzimas hepáticas¹¹; a maior parte de elevações de transaminases foram leves e geralmente se resolveram apesar da continuidade do tratamento. Elevações marcantes (acima de 3 vezes o normal) ocorreram pouco freqüentemente e reverteram ao se reduzir a dose ou suspender o tratamento. Deve-se avaliar TGP e TGO basais e monitorar mensalmente no início, e depois de estabilizado, a intervalos determinados pela situação clínica individual. Em caso de elevação da TGP de até 2 vezes o valor normal, a redução da dose geralmente possibilita a manutenção do tratamento. Elevações > 2 e < 3 do valor limite normal, apesar da redução da dose, recomenda-se biópsia¹² hepática¹³ quando se deseja manter o tratamento. Se elevações > 3 vezes o valor normal persistirem, mesmo com a administração de colestiramina (ver Superdosagem) e redução da dose, Arava deve ser descontinuado e a colestiramina deve ser administrada novamente, com monitoração de perto. Foram observadas raras elevações de fosfatase alcalina¹⁴ e bilirrubina¹⁵. Tumores malignos: não foi relatado aumento na incidência¹⁶ de neoplasias¹⁷ nos ensaios clínicos¹⁸ com Arava; porém são necessários estudos mais amplos em longo prazo para avaliar este risco. Uso em mulheres com possibilidade de engravidar: leflunomide pode aumentar o risco de morte fetal ou de efeitos teratogênicos¹⁹. As mulheres com potencial para engravidar devem ser informadas sobre o potencial sério de risco para o feto²⁰ e não devem iniciar tratamento com Arava até que se tenha excluída gravidez²¹ e se confirme que estão usando um método contraconceptivo efetivo. A paciente deve ser informada que caso ocorra um atraso menstrual ou qualquer outra razão para se suspeitar de gravidez²¹, deve notificar imediatamente o médico para que seja feito um teste de gravidez²¹. É possível que a redução rápida do nível sangüíneo do metabólito²² ativo, instituindo-se o procedimento de eliminação da droga, descrito abaixo, possa reduzir o risco de Arava para o feto²⁰. Após a suspensão do tratamento, recomenda-se que todas as mulheres com possibilidade de engravidar sejam submetidas ao processo de eliminação da droga. As mulheres que estejam em tratamento com Arava e que desejem engravidar, devem suspender o tratamento e ser submetida ao processo de eliminação da droga. - Uso na lactação²³: não é recomendado o uso de Arava em lactantes²⁴. Não se sabe se Arava é excretado no leite materno. - Interações medicamentosas: há deficiência significativa de interação entre leflunomide e os contraceptivos orais trifásicos e a cimetidina; a varfarina não apresenta efeito na ligação protéica de M1; rifampicina: a administração de dose única de Arava em pacientes que recebendo rifampicina, aumentou o nível de M1(~40%) em relação aos observados quando Arava foi administrado isoladamente. Devido ao risco de aumento dos níveis de Arava continuarem com doses repetidas, deve-se ter cautela em pacientes que fizerem uso concomitante de Arava e rifampicina. Colestiramina e carvão ativado: a administração de colestiramina ou carvão ativado em pacientes e voluntários resultou em uma rápida e significativa redução na concentração plasmática de M1. Drogas hepatotóxicas: pode ocorrer aumento na incidência¹⁶ de efeitos colaterais²⁵ quando leflunomide é administrado concomitantemente com substâncias hepatotóxicas. Isto também deve ser considerado quando o tratamento com leflunomide é seguido por tais drogas sem um processo de eliminação da droga. Antiinflamatórios não esteroidais: em estudos in vitro, demonstrou-se que M1 causa aumento que variam de 13% a 50% na fração livre de diclofenaco e ibuprofeno. O significado clínico destes achados é desconhecido, uma vez que houve uso concomitante de antiinflamatórios não esteroidais nos estudos clínicos e nenhum efeito diferencial foi observado. Tolbutamida: M1 causa aumento na fração livre de tolbutamida em concentrações clínicas habituais. O significado clínico destes achados é desconhecido.