INFORMAÇÕES AO PACIENTE AGENERASE

Ação esperada do medicamento: Agenerase® está indicado para o tratamento de pacientes infectados com o Vírus¹ da Imunodeficiência² Humana (HIV³), em associação com outros agentes anti-retrovirais, em adultos e crianças.

Cuidados de armazenamento: Mantenha o medicamento na embalagem original, em local fresco. As cápsulas devem conservadas abaixo de 30°C, e a solução oral abaixo de 25 °C. Mantenha o frasco bem fechado após a sua abertura.

Prazo de validade: O prazo de validade é de 18 meses para cápsulas e 12 meses para a solução oral, contados a partir da data de fabricação (vide cartucho). Não utilize medicamentos fora do prazo de validade, pois o efeito desejado pode não ser obtido.

Gravidez⁴ e lactação⁵: Informe ao seu médico a ocorrência de gravidez⁴ na vigência do tratamento ou após o seu término. Este medicamento só deve ser usado durante a  gravidez⁴ se o benefício para a mãe justificar o possível risco para o feto⁶. Recomenda-se que as pacientes em tratamento com este medicamento não amamentem ao seio⁷.

Cuidados de administração: Siga a orientação de seu médico respeitando sempre os horários, as doses, e a duração do tratamento.

Interrupção do tratamento: Não interrompa o tratamento sem o conhecimento do seu médico.

Reações adversas: Informe ao seu médico o aparecimento de reações desagradáveis, tais como diarréia⁸, vômito⁹, flatulência, irritações na pele¹⁰, dor de cabeça¹¹ e cansaço.

TODO MEDICAMENTO DEVE SER MANTIDO FORA DO ALCANCE DAS CRIANÇAS.

Ingestão concomitante de outras substâncias: Informe ao seu médico sobre qualquer outro medicamento que esteja usando, antes ou durante o tratamento.

Contra-indicações: O uso de Agenerase® é contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade conhecida a qualquer componente da fórmula.

Habilidade de dirigir e operar máquinas: Não existem estudos sobre o efeito deste medicamento na habilidade de dirigir e operar máquinas.

NÃO TOME REMÉDIO SEM O CONHECIMENTO DO SEU MÉDICO. PODE SER PERIGOSO PARA SUA SAÚDE¹².

Atenção: O tratamento com Agenerase® não previne o risco de transmissão do HIV³ pelo contato sexual ou contaminação sangüínea. As precauções apropriadas devem continuar sendo tomadas.

INFORMAÇÕES TÉCNICAS

- MODO DE AÇÃO
O amprenavir é um inibidor competitivo não-peptídico da protease do HIV³. Ele bloqueia a habilidade da protease viral de clivar as poliproteínas precursoras necessárias na replicação viral. Os inibidores da protease¹³ exibem maior potência contra o HIV³ in vitro, que os análogos de nucleosídeos atualmente disponíveis que agem sobre a transcriptase reversa do HIV³.

O amprenavir é um inibidor altamente seletivo e potente da replicação do HIV³-1 e do HIV³-2, que demonstrou sinergismo, in vitro, quando em associação com análogos de nucleosídeos, incluindo didanosina, zidovudina e abacavir e com o  inibidor da protease¹⁴, saquinavir. Demonstrou ser aditivo em associação com indinavir, ritonavir e nelfinavir.

Isolados de HIV³ resistentes ao amprenavir foram selecionados in vitro. Sob tais condições, foram necessárias, no mínimo, três mutações nos aminoácidos nas posições 46, 47 e 50 da protease do HIV³ para produzir uma cepa¹⁵ com um aumento maior que 10 vezes na CI₅₀. A mutação¹⁶ chave I50V, associada com a resistência ao amprenavir, não foi observada como uma variante natural ou em pacientes previamente tratados com inibidores da protease¹³. Foi observada pouca resistência cruzada entre variantes selecionadas resistentes ao amprenavir e outros inibidores da protease¹³, sugerindo um potencial para a terapêutica¹⁷ de resgate com inibidor da protease¹⁴. Outras mutações associadas com resistência ao amprenavir (I54V e I84V) foram raramente selecionadas durante o tratamento com amprenavir.

Na prática clínica, o perfil de resistência observado com amprenavir é diferente do observado com outros inibidores da protease¹³. In vitro, isolados resistentes ao amprenavir são altamente suscetíveis ao indinavir, saquinavir e nelfinavir mas mostram suscetibilidade reduzida ao ritonavir. De 55 isolados clínicos com mutação¹⁶ conferindo resistência aos inibidores da protease¹³, in vivo, 55% foram sensíveis ao amprenavir.

Estudos Clínicos

Foi demonstrado que a associação do Agenerase® com outros agentes anti-retrovirais, incluindo análogos de nucleosídeo, não-análogos de nucleosídeo e inibidores da protease¹³, é eficaz no tratamento de adultos infectados pelo HIV³. Nos estudos clínicos com pacientes sem tratamento anterior, a eficácia do Agenerase® em associação com zidovudina e lamivudina foi superior a esta associação isolada. Efeitos antivirais similares àqueles observados em adultos, foram também observados em crianças. A eficácia do Agenerase® foi demonstrada durante todo o espectro da infecção¹⁸ pelo HIV³ incluindo estágios iniciais e avançados da doença, tanto em pacientes sem tratamento anterior quanto em pacientes com tratamento prévio com anti-retrovirais.

- PROPRIEDADES FARMACOCINÉTICAS

Absorção: Após a administração oral, o amprenavir é bem e rapidamente absorvido. A biodisponibilidade absoluta é desconhecida devido à falta de uma formulação intravenosa aceitável para uso humano, mas estima-se ser de aproximadamente 90%. Após a administração oral, o tempo médio (t_max) para a concentração sérica máxima de amprenavir  é de 1 a 2 horas para as cápsulas e de aproximadamente 0,75 horas para a solução oral. Um segundo pico é observado após 10 a 12 horas e pode representar uma absorção tardia ou uma recirculação entero-hepática¹⁹.

Em doses terapêuticas (1200 mg, duas vezes ao dia) a C_max média no "steady state" do amprenavir cápsulas é 5,36 (0,92 - 9,81) mg/mL e a C_min é 0,28 (0,12 - 0,51) mg/mL. A AUC²⁰ média durante um intervalo de administração de 12 horas é 18,46 (3,02 - 32,95) mg.h/ml. Foi demonstrado que as cápsulas de 50 mg e 150 mg são bioequivalentes. A solução oral em doses equivalentes é menos biodisponível se comparada às cápsulas, com uma AUC²⁰ e C_max aproximadamente 14% e 19% mais baixas, respectivamente. A significância clínica desta diferença provavelmente é mínima.

A administração de amprenavir com alimento tem um efeito modesto na concentração plasmática total (AUC²⁰), reduzindo a AUC²⁰ do amprenavir entre 14 - 25% e reduzindo a C_max em aproximadamente 33%. Este fato não é considerado clinicamente significante e,  portanto, o Agenerase® pode ser administrado com ou sem alimento.

Distribuição: O volume aparente de distribuição é de aproximadamente 430 litros (6 L/kg considerando um peso corporal de 70 kg) sugerindo um amplo volume de distribuição, com livre penetração de amprenavir nos tecidos além da circulação²¹ sistêmica. A concentração de amprenavir no líquor²² é menor que 1% da concentração plasmática.

Aproximadamente 90% do amprenavir está ligado às proteínas²³ plasmáticas. Ele liga-se principalmente à glicoproteína alfa₁ ácida (GAA) mas também à albumina²⁴. Foi demonstrado que as concentrações de GAA diminuem durante o tratamento anti-retroviral. Esta alteração diminuirá a concentração total do fármaco²⁵ no plasma²⁶, no entanto, a concentração de amprenavir livre , que é a porção ativa, provavelmente não se alterará.

Geralmente não são observadas interações clinicamente significantes relacionadas ao deslocamento envolvendo fármacos principalmente ligados à GAA. Assim, interações medicamentosas com amprenavir devido ao deslocamento da ligação à proteína são altamente improváveis.

Metabolismo²⁷: O amprenavir é metabolizado principalmente pelo fígado²⁸ com menos de 3% de fármaco²⁵ excretado inalterado pela urina²⁹. A via metabólica primária é a via da enzima³⁰ CYP3A4 do citocromo P450. Amprenavir é um substrato da CYP3A4 e a inibe. Desta forma, fármacos que são indutores, inibidores ou substratos da CYP3A4 devem ser usados com precaução quando administrados concomitantemente com Agenerase (ver Contra-indicações e Interações Medicamentosas).

Eliminação: A meia-vida de eliminação plasmática do amprenavir varia de 7,1 a 10,6 horas. Após doses orais múltiplas de amprenavir de 1200 mg, duas vezes ao dia, não há acúmulo significativo do fármaco²⁵. A via de eliminação primária do amprenavir é através do metabolismo²⁷ hepático com menos de 3% do fármaco²⁵ sendo excretado inalterado pela urina²⁹. Os metabólitos³¹ e o amprenavir inalterado constituem-se em aproximadamente 14% da dose do amprenavir eliminada pela urina²⁹ e 75% da dose eliminada nas fezes.

Populações Especiais:

Crianças:  A farmacocinética em crianças é similar à dos adultos. Doses de 20 mg/kg, duas vezes ao dia, e 15 mg/kg, três vezes ao dia, de Agenerase® produziram concentrações plasmáticas similares quando comparadas àquelas obtidas com 1200 mg, duas vezes ao dia, em adultos.

Idosos: A farmacocinética do amprenavir não foi estudada em pacientes acima de 65 anos. Ao se tratar de pacientes idosos deve-se considerar  a possibilidade de distúrbios cardíacos, renais e hepáticos, doenças concomitantes ou outros tratamentos.

Insuficiência Renal³²: Pacientes com insuficiência renal³² não foram estudados especificamente . Menos que 3% da dose terapêutica¹⁷ de amprenavir é excretada inalterada na urina²⁹. O efeito da insuficiência renal³² na eliminação do amprenavir deve ser mínimo, e portanto, não é necessário nenhum ajuste na dose inicial.

Insuficiência Hepática³³: A farmacocinética do amprenavir é significativamente alterada em pacientes com insuficiência hepática³³ de intensidade moderada a grave. A AUC²⁰ aumentou em 3 vezes em pacientes com insuficiência³⁴ moderada e em 4 vezes em pacientes com insuficiência hepática³³ grave. O clearance também diminuiu de forma equivalente à alteração da  AUC²⁰. A dose deve ser, portanto, reduzida nesses pacientes (Ver Posologia).                                                                


- DADOS DE SEGURANÇA PRÉ-CLÍNICOS

Estudos de carcinogenicidade  a longo prazo com amprenavir, em ratos e camundongos, estão em andamento. O amprenavir não demonstrou ser mutagênico ou genotóxico em testes in vitro e in vivo, incluindo mutação¹⁶ reversa bacteriana (Ames), linfoma³⁵ em camundongos, micronúcleo em ratos e aberrações cromossômicas em linfócitos humanos.

Em animais adultos, o amprenavir foi geralmente bem tolerado. Os achados clinicamente relevantes foram restritos ao fígado²⁸. A toxicidade³⁶ hepática¹⁹ consistiu no aumento de enzimas hepáticas³⁷, peso do fígado²⁸ e achados microscópicos³⁸ incluindo necrose³⁹ de hepatócitos. Esta toxicidade³⁶ hepática¹⁹ pode ser monitorizada e detectada em uso clínico com medidas da TGO, TPG  e  da atividade da fosfatase alcalina⁴⁰. Entretanto, não tem  sido observada toxicidade³⁶ hepática¹⁹ significativa em pacientes tratados durante os estudos clínicos, tanto durante a administração de Agenerase® como após sua interrupção.

Estudos da toxicidade³⁶ em animais jovens tratados a partir de 4 dias de idade resultaram em alto índice de mortalidade⁴¹ tanto no grupo controle quanto no grupo que recebeu amprenavir. Estes resultados mostram que animais jovens não apresentam as vias metabólicas completamente desenvolvidas e não podem metabolizar ou excretar amprenavir ou alguns componentes da formulação. Em estudos clínicos, o Agenerase® foi administrado em crianças a partir de 4 anos de idade e mostrou ser bem tolerado. A segurança e a eficácia do Agenerase® em crianças menores de 4 anos de idade ainda não foram estabelecidas.