PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS AGENERASE

O amprenavir, assim como os outros inibidores da protease¹ do HIV², é um inibidor da enzima³ CYP3A4 do citocromo P450. O Agenerase® não deve ser administrado concomitantemente com medicamentos com janelas terapêuticas estreitas que sejam substratos da CYP3A4. Há também outros agentes que podem resultar em interações medicamentosas graves e/ou com risco de vida, por isso aconselha-se cuidado sempre que o Agenerase® for  administrado concomitantemente com medicamentos indutores, inibidores ou substratos da CYP3A4 (Ver Interações Medicamentosas).

A segurança e a eficácia do Agenerase® em crianças menores de 4 anos de idade ainda não foram estabelecidas.

O Agenerase® contém vitamina⁵ E, por isso suplementos adicionais desta vitamina⁵ não são recomendados.

Os pacientes devem ser advertidos de que o  Agenerase®, ou qualquer outra terapêutica⁶ anti - retroviral existente não cura a AIDS, e que eles podem ainda desenvolver infecções⁷ oportunistas e outras complicações da infecção⁸ por HIV². Não foi provado que as terapêuticas anti-retrovirais atuais, incluindo o Agenerase®, previnem o risco de transmissão do HIV² para outras pessoas através do contato sexual ou contaminação sangüínea. As precauções apropriadas devem ser mantidas.

Pacientes hemofílicos: Foram relatados aumento de sangramento, incluindo hematomas⁹ cutâneos espontâneos e hemartrose em pacientes hemofílicos do tipo A e B tratados com inibidores da protease¹. Alguns pacientes receberam adicionalmente fator VIII. Em mais da metade dos casos relatados, o tratamento com inibidores da protease¹ foi mantido ou reiniciado se o tratamento tivesse sido interrompido. Embora o mecanismo de ação não tenha sido elucidado, acredita-se que exista uma relação causal. Por isso  pacientes hemofílicos devem ser alertados da possibilidade de aumento do sangramento com o uso de Agenerase®.

Pacientes hepatopatas: A principal via de metabolismo¹⁰ e excreção do amprenavir é a via hepática¹¹. O Agenerase® deve ser administrado com cuidado em pacientes com insuficiência hepática¹² devendo a dose ser reduzida em pacientes que apresentem insuficiência hepática¹² moderada ou grave (Ver Posologia).

Gravidez¹³ e lactação¹⁴: A segurança do uso de Agenerase® na gravidez¹³ não foi estabelecida. Foi demonstrada a ocorrência, em animais, de transferência placentária do amprenavir e/ou de seus metabólitos¹⁵. Em ratas e coelhas prenhes não houve nenhum efeito sobre o desenvolvimento embrio-fetal. Algumas alterações menores, incluindo alongamento tímico e variações esqueléticas menores foram vistas, indicando um atraso no desenvolvimento. A exposição plasmática sistêmica (AUC¹⁶) do amprenavir em coelhas prenhes foi significativamente menor em todas as doses, se comparada à exposição plasmática encontrada em pacientes em estudos clínicos. O amprenavir poderá ser usado durante a gravidez¹³ somente se os benefícios potenciais justificar em  o risco potencial para o feto¹⁷, pois estudos sobre os efeitos na reprodução¹⁸ animal não são sempre indicativos da resposta humana.

Substâncias relacionadas ao amprenavir foram encontradas no leite de ratas mas não se sabe se o amprenavir é excretado no leite humano. Um estudo de reprodução¹⁸ em ratas prenhes recebendo a medicação do momento da implantação uterina até a lactação¹⁴, mostrou peso corporal reduzido nos descendentes. A exposição sistêmica das progenitoras associada a este dado foi aproximadamente duas vezes a exposição em humanos após administração da dose recomendada. O desenvolvimento subsequente da prole , incluindo fertilidade e desempenho reprodutivo, não foi afetado pela administração materna de amprenavir (Ver Dados de Segurança Pré-clínicos). É, portanto, recomendado que mães que estejam sendo tratadas com Agenerase® não amamentem seus filhos. Recomenda-se também que os profissionais de saúde¹⁹ orientem, sempre que possível, as mães infectadas pelo HIV² a não amamentarem seus filhos para evitar o risco de transmissão do HIV².

- INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS

O amprenavir é metabolizado principalmente no fígado²⁰ pela enzima³ CYP3 A4 do citocromo P450. Por isso, fármacos que também utilizem esta via metabólica ou  modifiquem a atividade da CYP3A4, podem alterar a farmacocinética do amprenavir. Similarmente, o amprenavir pode também modificar a farmacocinética de outros fármacos que utilizem esta via metabólica.

O uso de terfenadina, cisaprida ou astemizol são contra-indicados em pacientes sob tratamento com Agenerase®. A administração concomitante pode resultar em inibição competitiva do metabolismo¹⁰ desses produtos, levando a arritmias²¹ cardíacas graves com risco de vida. Embora não tenham sido realizados estudos específicos, a administração concomitante com potentes sedativos metabolizados pela CYP3A4 (por exemplo triazolam, midazolam) deve ser evitada devido ao potencial de provocar uma sedação²² prolongada. O Agenerase® também não deve ser administrado concomitantemente com derivados do ergot.

O amprenavir apresenta um baixo potencial para interações medicamentosas clinicamente significativas devido ao deslocamento da ligação às proteínas²³ plasmáticas. Ele se liga primariamente à glicoproteína alfa₁ ácida, e interações de deslocamento de ligação com esta proteína são raras.

Foram realizados estudos de interação medicamentosa com uma variedade de fármacos prováveis de serem administrados em associação com Agenerase® e os resultados são mostrados na tabela a seguir.

  Farmacocinética do amprenavir Fármaco²⁴ administrado concomitante    Farmacocinética do fármaco²⁴ administrado concomitante
      C _max AUC¹⁶    C _min        C _max AUC¹⁶    C _min    
«    «    ND    Zidovudina     40%     31%    ND    
«    «    ND    Lamivudina    ¯ 16%    ¯ 9%    ND    
«    «    «    Abacavir    «    «    «    
18%     33%     25%    Indinavir    ¯ 22%    ¯ 38%    ¯ 27%    
¯ 37%    ¯ 32%    ¯ 14%    Saquinavir     21%    ¯ 19%    ¯ 48%    
¯ 14%     9%     189%    Nelfinavir     12%     15%     14%    
¯ 16%     32%    ND    Cetoconazol     19%     44%    ND    
¯ 70%    ¯ 82%    ¯ 92%    Rifampicina    «    «    «    
¯ 7%    ¯ 15%    ¯ 15%    Rifabutina     127%     204%     349%    
15%     18%     39%    Claritromicina    ¯ 10%    «    «    
= Aumento;  ¯ = Decréscimo;  « = sem efeito; ND = Não disponível

Não são considerados necessários ajustes de doses quando zidovudina, lamivudina, abacavir, indinavir, saquinavir ou nelfinavir são utilizados em combinação com Agenerase®. Foi demonstrado nos estudos clínicos que, nos casos de alterações farmacocinéticas, como ocorre com a associação de  dois inibidores da protease¹, a eficácia antiviral é mantida.

A rifampicina reduz a concentração plasmática de amprenavir em aproximadamente 80%  e não pode ser usada concomitantemente com Agenerase® (Ver Contra-indicação).

A administração concomitante de amprenavir com rifabutina resulta em um aumento de 200% na AUC¹⁶ plasmática da rifabutina e um aumento nos eventos adversos relacionados a este fármaco²⁴. É necessária a redução de pelo menos metade da dose recomendada de rifabutina, se for clinicamente necessária sua administração concomitante com Agenerase®.

Não é necessário ajuste de dosagem quando cetoconazol ou claritromicina são administrados com Agenerase®.


Outras interações potenciais: Outras medicações listadas abaixo são exemplos de substratos, inibidores ou indutores da CYP3A4 que podem apresentar interações potenciais, quando usados concomitantemente com Agenerase®. A significância clínica destas interações potenciais são desconhecidas e não foram estudadas. Os pacientes devem ser monitorizados para toxicidades associadas com tais fármacos quando estes são usados em associação com Agenerase®.

* Antibióticos: Dapsona e eritromicina podem ter suas concentrações plasmáticas aumentadas pelo amprenavir. A eritromicina pode também aumentar as concentrações séricas do amprenavir.

* Antifúngicos: O itraconazol pode ter suas concentrações plasmáticas aumentadas pelo amprenavir e pode aumentar a concentração sérica do mesmo.

* Benzodiazepínicos: Alprazolam, clorazepato, diazepam e flurazepam podem ter suas concentrações séricas aumentadas pelo amprenavir, podendo aumentar suas atividades.

* Bloqueadores do Canal de Cálcio: Diltiazem, nicardipina, nifedipina e nimodipina podem ter suas concentrações séricas aumentadas pelo amprenavir, podendo aumentar suas atividades.

* Agentes Redutores do Colesterol²⁵: Atorvastatina, fluvastatina, lovastatina, pravastatina e simvastatina podem ter suas concentrações séricas aumentadas pelo amprenavir, o que pode aumentar sua atividade ou toxicidade²⁶.

* Inibidores da transcriptase reversa não-nucleosídeos: Baseado nos seus efeitos em outros fármacos desta classe, o efavirenz e a nevirapina podem diminuir as concentrações séricas do amprenavir. A delavirdina pode aumentar as concentrações séricas do amprenavir.

* Esteróides: Estrogênios e progestogênios e  alguns glicocorticóides podem apresentar uma interação com o amprenavir, mas não há informações suficientes para predizer a natureza da interação. Devido a estas interações metabólicas potenciais com amprenavir, a eficácia dos contraceptivos hormonais pode ser reduzida. Métodos de contracepção⁴ de barreira confiáveis adicionais ou alternativos são recomendados para mulheres com potencial de engravidar.

* Outros Agentes: Há outros agentes que podem ter suas concentrações plasmáticas aumentadas pelo amprenavir, incluindo a clozapina, carbamazepina, cimetidina, loratadina, pimozida e warfarina. A cimetidina e o ritonavir podem aumentar as concentrações plasmáticas do amprenavir.

Antiácidos²⁷ (e a didanosina, devido ao seu componente antiácido²⁸) não foram especificamente estudados. Baseados em dados com outros inibidores da protease¹, é aconselhável que antiácidos²⁷ não sejam administrados ao mesmo tempo que o Agenerase® devido à interferência potencial na absorção. Recomenda-se que a administração dos dois seja separada pelo menos em uma hora.

- REAÇÕES ADVERSAS

Foram relatados eventos adversos durante o tratamento com Agenerase®, embora para muitos deles não esteja claro se estão relacionados ao tratamento com Agenerase®, ao tratamento concomitante com outros vários fármacos usados no controle da doença HIV², ou como resultado da própria  doença.

O Agenerase® foi geralmente bem tolerado. A maioria dos eventos adversos associados com o tratamento com Agenerase® foram leves ou moderados em intensidade, de início precoce, e raramente limitantes do tratamento. Em crianças, o perfil de segurança é similar em natureza ao observado em adultos.

Os eventos adversos mais frequentemente relatados em estudos clínicos foram de natureza gastrintestinal (náuseas²⁹, diarréia³⁰, flatulência e vômitos³¹). Houve também relatos de parestesia³² oral/perioral, erupção³³ cutânea³⁴, cefaléia³⁵ e fadiga³⁶, que foram considerados relacionados ao tratamento com Agenerase®.

O rash³⁷ cutâneo³⁸ ocorreu durante a 2^a semana de tratamento e normalmente resolveu-se espontaneamente dentro de 2 semanas, sem interrupção do tratamento. No entanto, ocasionalmente o rash³⁷ cutâneo³⁸ pode ser grave e foi relatado um caso de síndrome³⁹ de Stevens Johnson. Somente 3% dos pacientes descontinuaram o Agenerase® devido ao rash³⁷ cutâneo³⁸.

Anormalidades nos exames laboratoriais ocorreram com pouca frequência e principalmente em pacientes com valores iniciais anormais. De maneira geral, a maioria das anormalidades laboratoriais clinicamente significativas, frequentemente relatadas e consideradas relacionadas  ao tratamento com Agenerase®, foi relacionada à elevação das transaminases e dos triglicerídeos.

- POSOLOGIA

O Agenerase® é administrado por via oral e pode ser ingerido com ou sem alimentos.

Adultos e adolescentes (com 13 anos ou mais): A dose recomendada de Agenerase® é de 1200 mg, duas vezes ao dia.

Crianças maiores de 4 anos de idade: A dose recomendada de Agenerase® é 20 mg/kg, duas vezes ao dia, não ultrapassando uma dose máxima diária de 2400 mg.

Crianças menores de 4 anos de idade: A segurança e a eficácia de Agenerase® em crianças menores de 4 anos de idade não foram ainda estabelecidas (Ver Dados de Segurança Pré-clínicos).

Insuficiência Renal⁴⁰: Nenhum ajuste da dose inicial é considerado necessário em pacientes com insuficiência renal⁴⁰.

Insuficiência Hepática¹²: A principal via de metabolização e excreção do amprenavir é a via hepática¹¹. O Agenerase® deverá ser usado com precaução em pacientes com insuficiência hepática¹². A dose de Agenerase® deverá ser reduzida para 450 mg, duas vezes por dia em pacientes com insuficiência hepática¹² moderada e para 300 mg duas vezes ao dia em pacientes com insuficiência hepática¹² grave (Ver Propriedades Farmacocinéticas).

PACIENTES IDOSOS

A farmacocinética do amprenavir não foi estudada em pacientes acima de 65 anos de idade. Ao se tratar pacientes idosos deve-se considerar a possibilidade de distúrbios cardíacos, renais e hepáticos, doenças concomitantes ou outros tratamentos.

- SUPERDOSAGEM

Há relatos limitados de superdosagem com Agenerase®. Em caso de superdosagem o paciente deverá ser monitorizado para avaliar evidências de toxicidade²⁶ (Ver Efeitos Colaterais⁴¹), e providenciado um tratamento suporte de padrão, se necessário. Como o amprenavir é altamente ligado a proteína, a diálise⁴² provavelmente não terá utilidade na redução dos níveis sangüíneos.

ESTE PRODUTO É UM MEDICAMENTO NOVO E EMBORA AS PESQUISAS TENHAM INDICADO EFICÁCIA E SEGURANÇA, QUANDO CORRETAMENTE INDICADO, PODEM OCORRER REAÇÕES ADVERSAS IMPREVISÍVEIS, AINDA NÃO DESCRITAS OU CONHECIDAS. EM CASO DE SUSPEITA DE REAÇÃO ADVERSA, O MÉDICO RESPONSÁVEL DEVE SER NOTIFICADO.