pacientes em tratamento com Depakene devem ser cuidadosamente acompanhados com exame clínico detalhado e provas de função hepática¹. Como grande parte da droga é metabolizada pelo fígado², deve-se ter cuidado na administração de Depakene a paciente com distúrbios hepáticos, mesmo que em graus leves. Tem ocorrido insuficiência hepática³ fatal em pacientes recebendo a medicação. Tais incidências têm-se registrado geralmente nos seis primeiros meses de tratamento. Hepatotoxicidade⁴ grave ou fatal tem sido precedida por sintomas⁵ inespecíficos, tais como, perda de controle das crises, mal-estar, astenia⁶, letargia⁷ ou anorexia⁸ e vômitos⁹. Devem-se fazer testes de função hepática¹ antes do tratamento e a intervalos freqüentes daí em diante, especialmente durante os seis primeiros meses. No entanto, os médicos não devem confiar unicamente na bioquímica sérica, de vez que estes testes podem não estar anormais em todas as circunstâncias, mas devem considerar também os resultados de história clínica e exame físico cuidadoso. Deve-se ter cautela ao administrar a droga a pacientes com história anterior de doença hepática¹. Pacientes em politerapia, crianças, aqueles com distúrbios metabólicos congênitos¹⁰, aqueles com graves distúrbios convulsivos acompanhados por retardamento mental e aqueles com encefalopatia¹¹ orgânica, podem estar particularmente em risco. A experiência tem indicado que crianças com idade abaixo de dois anos têm risco consideravelmente aumentado de desenvolverem hepatotoxicidade⁴ fatal, especialmente aquelas com as condições acima mencionadas. Deve-se interromper imediatamente a medicação na presença de disfunção hepática¹ significativa, suspeita ou aparente. A freqüência de reações adversas (principalmente elevação de enzimas hepáticas¹²) pode aumentar com elevação da dose. Portanto, deve-se pesar o benefício obtido pelo maior controle das crises contra a incidência¹³ aumentada de efeitos adversos que se observa, às vezes, com doses mais altas. Pelo fato de terem sido relatados casos de alterações na agregação plaquetária, trombocitopenia¹⁴ e elevação das enzimas hepáticas¹², recomenda-se a utilização de exames iniciais e periódicos para detecção de possíveis anormalidades sangüíneas. Tem-se relatado hiperamonemia com ou sem letargia⁷ ou coma¹⁵ que pode estar presente na ausência de anormalidades das provas de função hepática¹. Caso ocorra elevação deve-se interromper o tratamento. A droga é eliminada parcialmente pela urina¹⁶ como metabólito¹⁷ cetônico, o qual pode prejudicar a interpretação correta dos resultados do teste de corpos cetônicos na urina¹⁶. Uso durante a gravidez¹⁸ e lactação¹⁹: há múltiplos relatos na literatura clínica, que indicam que o uso de drogas anticonvulsivantes em geral, durante a gravidez¹⁸, resulta em um aumento da incidência¹³ de defeitos congênitos²⁰ no concepto. Embora os dados sejam mais extensos com respeito à trimetadiona, parametadiona, difenil-hidantoína e fenobarbital, relatos indicam uma possível associação similar com o uso de outras drogas anticonvulsivantes. Portanto, medicações anticonvulsivantes só devem ser administradas a mulheres com potencial para engravidar se demonstrarem claramente serem essenciais no tratamento de suas crises. Segundo informações recentes da literatura médica, ácido valpróico e seus sais podem produzir efeitos teratogênicos²¹ no concepto de mulheres que recebam esta medicação durante a gestação. A incidência¹³ de defeitos no canal neural (por ex.: espinha bífida²²) no feto²³ pode ser aumentada em gestantes que recebam ácido valpróico e seus sais durante o primeiro trimestre da gravidez¹⁸. Como para toda droga anticonvulsivante, antes de determinar administração ou suspensão do medicamento em casos de gravidez¹⁸, o médico deverá ponderar os possíveis riscos contra os benefícios proporcionados pela droga e avaliar se a gravidade e a freqüência dos distúrbios convulsivos não irão implicar em perigo maior para a gestante e o concepto. Pelo fato do valproato ser eliminado pelo leite materno e devido à inexistência de dados conclusivos sobre a ação da droga em recém-nascidos, recomenda-se o não aleitamento materno²⁴ por pacientes sob tratamento com essa droga. - Interações medicamentosas: o valproato pode potencializar a atividade do álcool sobre o SNC²⁵. Existem evidências de possível elevação dos níveis séricos de fenobarbital pelo valproato. Apesar de não se conhecer o mecanismo de interação, devem-se observar cuidadosamente todos os pacientes que recebam terapêutica²⁶ barbitúrica concomitante, em relação à toxicidade²⁷ neurológica e a níveis séricos de barbiturato para, se necessário, diminuir as doses administradas. Esta evidência conflitiva em relação à interação de valproato com hidantoína. Não se sabe se existe mudança na concentração de hidantoína livre (não ligada à proteína) no soro²⁸. Se necessário, deve-se ajustar a dose de hidantoína de acordo com a situação clínica. O uso concomitante de valproato de sódio e clonazepam pode produzir estados de ausência. Recomenda-se precaução quando se administra o medicamento com drogas que afetam a coagulação²⁹, tais como, aspirina, warfarina, etc. Pode haver aumento dos efeitos do diazepam e da etossuximida quando associados ao valproato.