CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS DIOVAN
Farmacodinâmica
Grupo farmacoterapêutico: bloqueadores do receptor da angiotensina II simples.
Código ATC: C09C A03.
O hormônio1 ativo do SRAA é a angiotensina II, formada a partir da angiotensina I pela ECA. A angiotensina II se liga a receptores específicos localizados na membrana das células2 de vários tecidos, exercendo diversos efeitos fisiológicos, inclusive em particular no envolvimento direto e indireto na regulação da pressão arterial3. Como um potente vasoconstritor, a angiotensina II exerce uma resposta pressora direta. Além disso, promove retenção de sódio e estimulação da secreção de aldosterona.
Diovan® (valsartana) é um potente e específico antagonista4 dos receptores de angiotensina II (Ang II) ativo por via oral. Ele atua seletivamente no receptor subtipo AT1, responsável pelas conhecidas ações da angiotensina II. As concentrações plasmáticas aumentadas de Ang II seguindo-se ao bloqueio do receptor AT1 com valsartana pode estimular o receptor AT2 não-bloqueado, o que parece contrabalançar o efeito do receptor AT1. A valsartana não apresenta atividade agonista5 parcial sobre os receptores AT1 e tem afinidade muito maior (cerca de 20.000 vezes) para com receptores AT1 do que para com receptores AT2.
A valsartana não inibe a ECA, também conhecida como cininase II, que converte Ang I em Ang II e degrada a bradicinina6. Uma vez que não existe efeito sobre a ECA e nenhuma potencialização da bradicinina6 ou substância P, é improvável que os antagonistas de angiotensina II estejam associados à tosse. Em estudos clínicos em que a valsartana foi comparada aos inibidores da ECA, a incidência7 de tosse seca foi significativamente menor (P < 0,05) em pacientes tratados com valsartana do que naqueles tratados com inibidores da ECA (2,6% versus 7,9%, respectivamente). Em um estudo clínico em pacientes com história de tosse seca durante terapêutica8 com inibidores da ECA, 19,5% dos pacientes que recebiam valsartana e 19,0% desses que recebiam um diurético9 tiazídico apresentaram episódios de tosse, comparados a 68,5% daqueles tratados com inibidores da ECA (P < 0,05). A valsartana não se liga ou bloqueia outros receptores hormonais10 ou canais de íons11 conhecidos, importantes na regulação cardiovascular.
Farmacocinética
Absorção
Após a administração oral de valsartana isolada o pico da concentração plasmática da valsartana é atingido em 2-4 horas. A biodisponibilidade absoluta média é de 23%. Quando a valsartana é administrada com alimentos, a área sob a curva de concentração plasmática (AUC12) de valsartana sofre redução de 48%, embora cerca de 8 horas após a administração, as concentrações plasmáticas de valsartana sejam similares em pacientes que ingeriram o produto em jejum ou com alimentos. Entretanto, esta redução da AUC12 não se acompanha de redução clinicamente significativa nos efeitos terapêuticos, podendo a valsartana ser administrada com ou sem alimentos.
Distribuição
O volume de distribuição no steady-state (estado de equilíbrio) da valsartana após administração intravenosa, é cerca de 17 litros, indicando que a valsartana não é distribuída extensivamente pelos tecidos. A valsartana tem alta taxa de ligação às proteínas13 séricas (94 – 97%), principalmente à albumina14 sérica.
Biotransformação
A valsartana não é biotransformada em grande extensão uma vez que apenas cerca de 20% da dose é recuperada como metabolitos15. Um metabólito16 hidróxi foi identificado no plasma17 em baixas concentrações (menos de 10% da AUC12 de valsartana). Este metabólito16 é farmacologicamente inativo.
Eliminação
A valsartana apresenta um decaimento cinético multiexponencial (t1/2 alfa < 1h e t1/2 beta cerca de 9 h). A valsartana é eliminada principalmente nas fezes (cerca de 83% da dose) e urina18 (cerca de 13% da dose), principalmente como fármaco19 inalterado. Após administração intravenosa, o clearance (depuração) plasmático da valsartana é cerca de 2 L/h e seu clearance (depuração) renal20 é de 0,62 L/h (cerca de 30% do clearance total). A meia-vida da valsartana é de 6 horas.
A farmacocinética de valsartana é linear no intervalo de dose testada. Não ocorrem alterações na cinética21 de valsartana em administrações repetidas e há pouco acúmulo quando administrado uma vez ao dia. As concentrações plasmáticas observadas foram similares em homens e mulheres.
O tempo médio para o pico de concentração e a meia-vida de eliminação da valsartana em pacientes com insuficiência cardíaca22 é similar ao observado em pacientes sadios. Os valores AUC12 e Cmax da valsartana aumentam linearmente e são praticamente proporcionais com o aumento da dose dentro da faixa clínica (40 a 160 mg duas vezes ao dia). O fator de acumulação médio é aproximadamente 1,7. O clearance (depuração) aparente da valsartana após uma administração oral é aproximadamente 4,5 L/h. A idade não afeta o clearance (depuração) aparente em pacientes com insuficiência cardíaca22.
Populações especiais de pacientes
Idosos
Maior exposição sistêmica à valsartana foi observada em indivíduos idosos comparados com indivíduos jovens; entretanto, isso não apresentou nenhum significado clínico.
Insuficiência renal23
Como esperado para um composto no qual o clearance (depuração) renal20 contribui com apenas 30% do clearance (depuração) plasmático total, não existe correlação entre a função renal20 e a exposição sistêmica à valsartana. Portanto, não é necessário ajuste de dose em pacientes com insuficiência renal23. Nenhum estudo foi realizado em pacientes sob diálise24. No entanto, valsartana possui alta taxa de ligação às proteínas13 plasmáticas, sendo improvável sua remoção por diálise24.
Insuficiência hepática25
Cerca de 70% da dose absorvida são excretadas na bile26, principalmente como composto inalterado. Valsartana não sofre biotransformação extensiva e, como esperado, a exposição sistêmica à valsartana não se relaciona com o grau de disfunção hepática27. Portanto, nenhum ajuste de dose é necessário em pacientes com insuficiência hepática25 de origem não biliar e sem colestase28. Observou-se que a AUC12 da valsartana é aproximadamente o dobro em pacientes com cirrose29 biliar ou obstrução biliar (vide “Advertências e precauções”).
Dados de segurança pré-clínicos
Em diversos estudos pré-clínicos de segurança realizados com várias espécies de animais, não houve resultados que excluem o uso de doses terapêuticas de valsartana em humanos. Em estudos de segurança pré-clínicos, altas doses de valsartana (200 a 600 mg/kg de peso corporal) em ratos, causou uma redução dos parâmetros dos glóbulos vermelhos (eritrócitos30, hemoglobina31, hematócrito32) e evidência de alterações na hemodinâmica33 renal20 (ureia34 plasmática ligeiramente aumentada, hiperplasia35 tubular renal20 e basofilia nos machos). Estas doses em ratos (200 e 600 mg/kg/dia) são aproximadamente 6 e 18 vezes a dose humana máxima recomendada com base em mg/m2 (cálculos assumem uma dose oral de 320 mg/dia e um paciente de 60 kg). Em macacos saguis em doses semelhantes, as alterações foram semelhantes, embora mais graves, particularmente nos rins36 onde as alterações desenvolveram para uma nefropatia37, a qual incluiu aumento de ureia34 e creatinina38. A hipertrofia39 das células2 justaglomerulares renais também foi observada em ambas as espécies. Todas as alterações foram consideradas como sendo causadas pela ação farmacológica da valsartana que produziu hipotensão40 prolongada, particularmente nos macacos saguis. Para doses terapêuticas de valsartana em humanos, a hipertrofia39 das células2 justaglomerulares renais não parece ter qualquer relevância. Em estudos de desenvolvimento embriofetal (segmento II) em camundongos, ratos e coelhos, foi observada toxicidade41 fetal em associação com toxicidade41 materna em ratos com doses de valsartana ≥ 200 mg/kg/dia e em coelhos com doses de ≥ 10 mg/kg/dia. Em estudo de toxicidade41 de desenvolvimento peri e pós-natal (segmento III), proles de ratos descendentes de ratas que receberam 600 mg/kg durante o último trimestre de gravidez42 e durante a lactação43 mostraram índice de sobrevivência44 levemente reduzido, bem como leve retardo no desenvolvimento (vide “Gravidez e lactação”). Os principais achados pré-clínicos de segurança são atribuídos à ação farmacológica do fármaco19 e não demonstraram qualquer significado clínico.
Não houve evidência de mutagenicidade, clastogenicidade, desempenho reprodutivo anormal em ratos ou carcinogenicidade em camundongos e ratos.