ocasionalmente ocorreu febre¹ dentro das 3 primeiras semanas de administração de Metildopa. Em alguns casos essa febre¹ tem-se associado à eosinofilia² ou anormalidades numa ou mais provas funcionais hepáticas³, tais como, a da fosfatase alcalina⁴ sérica das transaminases séricas (TGO, TGP), da bilirrubina⁵, da floculação da cefalina-colesterol⁶, do tempo de protrombina⁷, e de retenção de bromossulfaleína. Também pode ocorrer icterícia⁸ com ou sem febre¹, geralmente iniciando-se dentro dos primeiros 2 ou 3 meses de tratamento. Em alguns pacientes esses achados são compatíveis com os de colestase⁹. Têm sido relatados raros casos de necrose¹⁰ hepática¹¹ fatal. A biópsia¹² do fígado¹³, realizada em vários pacientes com disfunção hepática¹¹, mostrou necrose¹⁰ focal microscópica, compatível com hipersensibilidade medicamentosa. Durante as 6 a 12 primeiras semanas de tratamento, ou sempre que venha a ocorrer febre¹ inexplicada, devem ser feitas, a intervalos, provas de função hepática¹¹, leucometria e contagem dos glóbulos sangüíneos. Se aparecerem febre¹, anormalidades nas provas funcionais hepáticas³ ou icterícia⁸, deve-se suspender o tratamento com a metildopa. Quando relacionadas com a metildopa, a temperatura e as anormalidades da função hepática¹¹ têm retornado caracteristicamente ao normal ao suspender-se o uso do medicamento. Esta deve ser utilizada com cautela em pacientes com antecedentes pessoais de doença ou disfunção hepática¹¹. Foi relatada uma resposta pressora paradoxal¹⁴ com cloridrato de metildopa intravenoso. Pode suceder que durante o uso de Metildopa o paciente necessite submeter-se a anestésico em doses reduzidas. Se durante a anestesia¹⁵ ocorrer hipotensão¹⁶, esta em geral poderá ser controlada por vasopressores. Durante o tratamento com a metildopa, os receptores adrenérgicos¹⁷ permanecem sensíveis. A diálise¹⁸ remove a metildopa; portanto, a hipertensão¹⁹ pode retornar após este processo. Raramente observam-se movimentos coreoatetóticos durante o tratamento com a metildopa em pacientes com grave doença cerebrovascular²⁰ bilateral. Se ocorrerem estes movimentos, suspenda-se o tratamento. - Gravidez²¹ e lactação²²: Metildopa foi usado sob estreita supervisão clínica e obstétrica no tratamento de hipertensão¹⁹ durante a gravidez²¹. Não houve evidência clínica de que Metildopa causasse anormalidades fetais ou que o recém-nascido fosse afetado. A metildopa atravessa a barreira placentária e aparece no sangue²³ umbilical e no leite materno. Embora não tenham sido relatados manifestos efeitos teratogênicos²⁴, a possibilida-de de dano fetal não pode ser excluída e o uso da substância em grávidas ou em mulheres que podem engravidar ou que estão amamentando os recém-nascidos, requer sejam os benefícios previstos pesados contra os possíveis riscos. - Interferência em exames laboratoriais: a metildopa pode interferir no dosagem do ácido úrico urinário pelo método do fosfotungstato, na da creatinina²⁵ sérica pelo método do picrato alcalino e na da TGO pelo método colorimétrico. Não há menção de interferência na análise da TGO pelos métodos espectrofotométricos. Uma vez que a metildopa causa fluorescência em amostras de urina²⁶ nos mesmos comprimentos de onda que as catecolaminas, podem relatar-se concentrações falsamente elevadas de catecolaminas urinárias. Isto interfere no diagnóstico²⁷ de feocromocitoma²⁸. É importante tomar-se conhecimento deste fenômeno antes de submeter-se à cirurgia paciente com possível feocromocitoma²⁸. A metildopa não interfere na dosagem do AVM (ácido vanililmandélico) pelos métodos que convertem o AVM em vanilina. A metildopa não se recomenda no tratamento de pacientes com feocromocitoma²⁸. Raramente, quando exposta ao ar após a micção²⁹, a urina²⁶ pode escurecer como resultado da decomposição da metildopa ou de seus metabólitos³⁰. - Advertências: raramente ocorrreu anemia hemolítica³¹ adquirida em associação com a terapia pela metildopa. Se os sintomas³² clínicos indicarem a possibilidade de anemia³³, devem ser feitas determinações da hemoglobina³⁴ e/ou do hematócrito³⁵. Se houver anemia³³ deve-se proceder a adequadas provas de laboratório, para determinar se há hemólise³⁶. A evidência de anemia hemolítica³¹ é indicação para suspender o uso do medicamento. A cessação de Metildopa isoladamente ou a iniciação dos esteróides adrenocorticais geralmente suscita pronta remissão de anemia³³. Raramente, porém, têm ocorrido óbitos. Se a anemia³³ não regredir, corticosteróides poderão ser administrados, e deverão ser consideradas ainda outras causas de anemia³³. Se a anemia hemolítica³¹ for relacionada à metildopa, seu uso não deve ser reiniciado. Alguns pacientes em tratamento contínuo com a metildopa desenvolvem teste de Coombs direto positivo. O teste de Coombs positivo raramente ocorre nos primeiros seis meses de tratamento com a metildopa e, se não se verificar dentro de 12 meses, é improvável que ocorra com a administração continuada. Este fenômeno é dependente da dose, ocorrendo a mais baixa incidência³⁷ em pacientes que recebem diariamente 1 g de Metildopa ou menos. A inversão do Coombs positivo pode ocorrer dentro de semanas ou meses após a interrupção do medicamento. Se houver necessidade de transfusão³⁸, o prévio conhecimento da reação de Coombs positivo ajudará na avaliação da prova cruzada. Pacientes com testes de Coombs positivo, por ocasião da prova cruzada, podem apresentar incompatibilidade na prova cruzada menor. Quando isto ocorrer, deve-se realizar teste de Coombs indireto. Se este for negativo, realizar a transfusão³⁸ com esse sangue²³, bastando que ele seja compatível na prova cruzada maior. Contudo, se o teste for positivo, a conveniência da transfusão³⁸ com sangue²³ compatível na prova cruzada maior deve ser determinada por hematologista ou perito em problemas transfusionais. Raramente verificou-se leucopenia³⁹ reversível, com efeito primário nos granulócitos⁴⁰. Ao suspender o medicamento, o número de granulócitos⁴⁰ retornou prontamente ao normal. Raramente tem ocorrido trombocitopenia⁴¹ reversível.