CARACTERÍSTICAS FUMARATO DE CETOTIFENO - GOTAS
O cetotifeno é um fármaco1 antiasmático não broncodilatador2, que inibe os efeitos de certas substâncias endógenas conhecidas por serem mediadoras inflamatórias e, portanto, exerce atividade antialérgica. As experiências laboratoriais revelaram as seguintes propriedades do cetotifeno, que podem contribuir para sua atividade antiasmática:
- inibição da liberação de mediadores alérgicos, como a histamina3 e os leucotrienos4;
- supressão da ativação dos eosinófilos5 pelas citocinas6 recombinantes humanas e conseqüente supressão da entrada de eosinófilos5 nos locais de inflamação7;
- inibição do desenvolvimento da hiperatividade das vias aéreas associada à ativação das plaquetas8 pelo PAF (Fator de Ativação de Plaquetas8) ou causada pela ativação neural que se segue à administração de fármacos simpatomiméticos ou à exposição a um alérgeno9.
O cetotifeno é uma substância antialérgica potente que possui propriedades bloqueadoras não competitivas dos receptores H1 da histamina3. Portanto, também pode ser administrado em lugar dos antagonistas clássicos dos receptores H1 da histamina3.
Farmacocinética:
Absorção e biodisponibilidade:
Após administração oral, a absorção de Fumarato de cetotifeno é quase completa. A biodisponibilidade chega a 50% pelo efeito de primeira passagem de cerca de 50% no fígado10. As concentrações plasmáticas máximas são atingidas em 2 a 4 horas.
Distribuição:
A ligação a proteínas11 é de 75%.
Biotransformação:
O metabólito12 principal na urina13 é o cetotifeno-N-glicuronídio, praticamente inativo. O padrão do metabolismo14 em crianças é idêntico ao dos adultos, porém a depuração é mais alta em crianças. Portanto, crianças com mais de 3 anos de idade requerem a mesma dose diária de adultos.
Eliminação:
O cetotifeno é eliminado bifasicamente, com meia-vida curta de 3 a 5 horas e meia-vida mais longa de 21 horas. Na urina13 de 48 horas, cerca de 1% da substância é excretada inalterada e 60% a 70% como metabólitos15.
Efeito da alimentação:
A biodisponibilidade não é influenciada pela ingestão de alimentos.
Dados de segurança pré-clínicos:
Toxicidade16 aguda:
Estudos de toxicidade16 aguda de cetotifeno em camundongos, ratos e coelhos, revelaram valores de DL50 acima de 300 mg/kg de peso corpóreo, e entre 5 e 20 mg/kg por via intravenosa. As reações adversas causadas por superdosagem foram dispnéia17 e excitação motora, seguidas por espasmos18 e sonolência. Os sinais19 de toxicidade16 apareceram rapidamente e desapareceram dentro de horas; não houve evidência de efeitos cumulativos ou retardados. Outros estudos apresentaram um valor de DL50 de cetotifeno em ratos de 161 mg/kg. Não se observou nenhuma evidência do potencial do cetotifeno de sensibilização da pele20 em cobaias por injeção21 intracutânea.
Mutagenicidade:
O cetotifeno e/ou seus metabólitos15 foram desprovidos de potencial genotóxico, quando investigados in vitro para indução da mutação22 do gene em Salmonella typhimurium, por aberrações cromossômicas em células23 V79 de hamsters chineses ou para danos primários no DNA em culturas de hepatócitos de ratos. Não se observou atividade clastrogênica in vivo (análises citogenéticas de células23 de medula óssea24 em hamsters chineses, ensaios de micronúcleos de medula óssea24 em camundongos). Igualmente, não houve evidências de efeitos mutagênicos nas células germinativas25 de camundongos machos no teste de dominância letal.
Carcinogenicidade:
Em ratos tratados continuamente por 24 meses, doses máximas toleradas de cetotifeno de 71 mg/kg por dia não revelaram potencial carcinogênico. Nenhuma evidência de tumor26 foi observada em camundongos tratados com um regime de dose de até 88 mg/kg de peso corpóreo em um período de 74 semanas.
Toxicidade16 na reprodução27:
Não se observou potencial embriotóxico ou teratogênico28 de cetotifeno em ratos ou coelhos. Em ratos machos tratados por 10 semanas (i.e., mais do que um ciclo de espermatogênese completo) antes do acasalamento, a fertilidade não foi afetada com uma dose de 10 mg/kg por dia. A fertilidade de ratos fêmeas, bem como o desenvolvimento pré-natal, gravidez29 e desmame da prole, não foram afetados pelo tratamento com cetotifeno em dose oral com níveis de até 50 mg/kg por dia, embora toxicidade16 não específica de fêmeas grávidas tenham sido observadas na dose de 10 mg/kg e acima da mesma. Igualmente, não se encontrou nenhuma reação adversa do tratamento na fase perinatal. Por causa da toxicidade16 materna houve decréscimo na sobrevivência30 dos filhotes e observou-se ganho de peso durante os primeiros dias de desenvolvimento pós-natal, com nível de dose alta de 50 mg/kg por dia.