hipotensão¹ sintomática²: os agonistas da dopamina³, em estudos clínicos e na experiência clínica, parecem comprometer a regulação sistêmica da pressão arterial⁴, com hipotensão¹ ortostática resultante, especialmente durante o aumento da dose. Além disso, os pacientes com doença de Parkinson⁵ parecem ter um comprometimento da capacidade de resposta a uma provocação ortostática. Por essas razões, os pacientes com doença de Parkinson⁵ que estão sendo tratados com agonistas dopaminérgicos necessitam comumente de uma monitorização cuidadosa para detecção dos sinais⁶ e sintomas⁷ de hipotensão¹ ortostática, especialmente durante o aumento posológico, e devem ser informados deste risco. Este resultado é claramente inesperado à luz da experiência prévia com os riscos do tratamento com agonistas da dopamina³. Embora este achado possa refletir uma propriedade singular do pramipexol, ele também pode ser explicado pelas condições do estudo e pela natureza da população admitida nos estudos clínicos. As doses dos pacientes foram ajustadas muito cuidadosamente e foram excluídos os pacientes com doença cardiovascular ativa ou hipotensão¹ ortostática significativa no período basal. Alucinações⁸: em estudos em doença de Parkinson⁵ na fase inicial, foram observadas alucinações⁸ em pacientes tratados com Sifrol. A idade parece aumentar o risco de alucinações⁸ atribuíveis ao pramipexol. Não existem estudos específicos relativos à possibilidade de Sifrol afetar a habilidade de dirigir ou operar máquinas. Contudo, como Sifrol pode induzir alucinações⁸ ou sonolência, os pacientes devem evitar dirigir ou operar máquinas potencialmente perigosas até que conheçam sua sensibillidade ao medicamento. Renal⁹: como o pramipexol é eliminado através dos rins¹⁰, deve-se ter cautela na prescrição de Sifrol a pacientes com insuficiência renal¹¹. Discinesia: Sifrol pode potencializar os efeitos colaterais¹² dopaminérgicos da levodopa e pode causar ou exacerbar uma discinesia preexistente. A redução da dose de levodopa pode melhorar esse efeito colateral¹³. - Gravidez¹⁴ e lactação¹⁵: a experiência em humanos é limitada, aconselha-se evitar o uso do Sifrol durante a gestação. Não se sabe se esta droga é excretada no leite humano. Como muitas drogas são excretadas no leite humano, e em virtude do potencial de eventos adversos sérios em lactentes¹⁶ em conseqüência da administração do pramipexol, deve-se tomar uma decisão sobre a interrupção do aleitamento ou a suspensão da droga, levando-se em consideração a importância da droga para a mãe. - Interações medicamentosas: o pramipexol sofre baixa metabolização e sua ligação às proteínas¹⁷ plasmáticas se faz em pequenas proporções (< 20%). Portanto, é pouco provável que ocorra interação entre pramipexol e outras drogas que afetem a ligação às proteínas¹⁷ plasmáticas ou a eliminação por biotransformação. Carbidopa/levodopa: não influenciou a farmacocinética do pramipexol em voluntários normais (n = 10). O pramipexol não altera a magnitude da absorção ou da eliminação da carbidopa/levodopa, embora ela tenha causado um aumento na C\dn4 max da levodopa de aproximadamente 40% e uma redução na T\dn4 max de 2,5 h para 0,5 h. No tratamento concomitante com levodopa, ao se aumentar a dose de Sifrol, recomenda-se reduzir a de levodopa, ao passo que a dose de outros antiparkinsonianos deve ser mantida constante. Selegilina: em voluntários normais (n = 11), a selegilina não influenciou a farmacocinética do pramipexol. Amantadina: a análise farmacocinética da população sugere que é improvável que a amantadina altere a depuração do pramipexol (n = 54). Cimetidina: a cimetidina, assim como outros medicamentos que inibam a secreção tubular renal⁹ de bases orgânicas através do sistema de transporte catiônico, ou outras drogas que sejam eliminadas por secreção tubular renal⁹ ativa, podem interagir com Sifrol resultando numa redução da depuração de Sifrol, do outro medicamento ou de ambos. Estudos com a cimetidina demonstraram um aumento de 50% na AAC do pramipexol e um aumento de 40% na meia-vida (n = 12). No tratamento concomitante com esses tipos de medicamentos, deve-se estar atento aos sinais⁶ de superestimulação dopamínica, como discinesia, agitação ou alucinações⁸. Nestes casos, a dose deverá ser reduzida. Probenecida: a probenecida, um conhecido inibidor da secreção tubular renal⁹ de ácidos orgânicos através do transporte aniônico, não influenciou notavelmente a farmacocinética do pramipexol (n = 12). Outras drogas eliminadas por secreção renal⁹: a análise farmacocinética da população sugere que a administração concomitante de drogas que são secretadas pelo sistema de transporte catiônico (por exemplo, cimetidina, ranitidina, diltiazem, triantereno, verapamil, quinidina e quinina) diminui a depuração do pramipexol em aproximadamente 20%, enquanto é provável que as drogas secretadas pelo sistema de transporte aniônico (por exemplo, cefalosporinas, penicilinas, indometacina, hidroclorotiazida e clorpropamida¹⁸) tenham efeito pequeno na depuração do pramipexol. Interações com CYP: não se espera que os inibidores das enzimas do citocromo P450 afetem a eliminação do pramipexol, porque o pramipexol não é metabolizado significativamente por essas enzimas in vivo ou in vitro. O pramipexol não inibe as enzimas CYP CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 e CYP3A4. Foi observada uma inibição do CYP2D6 com uma K\dn4 I aparente de 30 mM, o que indica que o pramipexol não inibirá as enzimas de CYP nas concentrações plasmáticas observadas após a administração da dose clínica mais elevada recomendada (1,5 mg, três vezes por dia). Antagonistas da dopamina³: como o pramipexol é um agonista¹⁹ da dopamina³, é possível que os antagonistas da dopamina³, como os neurolépticos²⁰ (fenotiazinas, butirofenonas, tioxantenos) ou a metoclopramida, possam reduzir a eficácia do Sifrol. Anticolinérgicos: como os anticolinérgicos são eliminados por biotransformação, o potencial de interação com o pramipexol é limitado.