PRECAUÇÕES E ADVERTÊNCIAS REUTREXATO

PrecauçõesO metotrexato tem potencial para toxicidade¹ séria, normalmente nas doses relacionadas. O médico deve estar familiarizado com as características diversas da droga e com sua utilização clínica estabelecida. Pacientes em terapia com metotrexato devem ser submetidos a uma supervisão apropriada, sendo assim os sinais² e sintomas³ de possíveis efeitos tóxicos ou reações adversas devem ser detectados e avaliados imediatamente. Pré-tratamento, testes periódicos e estudos hematológicos são essenciais para utilização do REUTREXATO. A supressão hematopoiética pode ocorrer abruptamente, mesmo com a dose segura aparente. Qualquer profunda diminuição da contagem das células⁴ sangüíneas indicam imediata interrupção da droga e adotada terapia apropriada.

Em todas as circunstâncias em que o uso de REUTREXATO é considerado para terapia, o médico deve avaliar a necessidade e utilidade do fármaco⁵ contra os riscos de efeitos tóxicos ou reações adversas. A maioria das reações adversas são reversíveis, se detectadas no início. Na ocorrência de tais reações, a dose deverá ser reduzida ou o tratamento ser interrompido, e devem ser adotadas medidas apropriadas de correção, de acordo com a opinião clínica do médico. Se a terapia com metotrexato for reiniciada, deve ser iniciada com cautela, considerando-se a necessidade de tratamento e com especial atenção às possíveis recidivas⁶ de toxicidade¹.

O perfil de toxicidade¹ do metotrexato foi estudada em idosos. Devido ao potencial para diminuição da função hepática⁷ e renal⁸ nesta população, estes pacientes devem ser monitorados de perto para sinais² iniciais de toxicidade¹.

Quando o metotrexato é descontinuado, a artrite⁹ normalmente piora dentro de 3 a 6 semanas.

Tanto o médico quanto o farmacêutico devem enfatizar ao paciente que a dose recomendada é administrada semanalmente em artrite reumatóide¹⁰ e que o uso diário equivocado da dose recomendada pode levar à toxicidade¹ fatal.

O metotrexato é excretado principalmente pelos rins¹¹. O uso do medicamento na presença de disfunção renal⁸ pode resultar no acúmulo de quantidades tóxicas ou mesmo ocorrer uma lesão¹² renal⁸ adicional. O quadro renal⁸ destes pacientes deve ser determinado antes e durante a terapia com metotrexato e a deve ser tomada cautela adequada quando revelado prejuízo da função renal⁸. A dose de metotrexato deve ser reduzida ou a terapia suspensa até a função renal⁸ ser melhorada ou restaurada.

Se ocorrer vômito¹³, diarréia¹⁴, estomatite¹⁵ ou diminuição dos níveis sangüíneos, que pode resultar em desidratação¹⁶, o tratamento com metotrexato deve ser interrompido até que ocorra a recuperação.

O metotrexato deve ser utilizado com extrema cautela na presença de infecção¹⁷, úlcera péptica¹⁸, colite¹⁹ ulcerativa, debilidade, em crianças e idosos, e na presença de terceiro espaço significante (por exemplo, derrame²⁰ pleural).

O tratamento com REUTREXATO deve ser interrompido se houver uma queda significante na contagem sangüínea. Pacientes com granulocitopenia importante e febre²¹ devem ser avaliados imediatamente, e normalmente, requerem terapia parenteral de antibiótico de amplo espectro. Em depressão de medula óssea²² grave, pode ser necessário transfusão²³ de sangue²⁴ ou plaquetas²⁵.

Sintomas³ pulmonares (especialmente tosse seca) ou pneumonite²⁶ não específica, ocorrendo durante a terapia com metotrexato, podem ser indicativos de lesão¹² potencialmente perigosa e requer interrupção do tratamento e cuidadosa investigação. Embora clinicamente variável, o paciente típico com doença pulmonar induzida pelo metotrexato apresenta febre²¹, tosse, dispnéia²⁷, hipoxemia²⁸ e infiltração intersticial²⁹ aos raios-X de tórax³⁰, devendo-se excluir o processo infeccioso. Essa lesão¹² pode ocorrer em quaisquer das doses.

Desde que é relatado que o metotrexato pode ter uma ação imunossupressora, este fator deve ser levado em consideração na avaliação do uso de REUTREXATO quando a resposta imunológica do paciente pode ser importante ou essencial. Portanto, a imunização³¹ pode ser ineficaz e a imunização³¹ com vacinas de vírus³² é contra-indicada.

Exames laboratoriais: pacientes em terapia com metotrexato devem ser monitorados de perto para que os efeitos tóxicos sejam detectados rapidamente. A avaliação antes do início da terapia deve incluir hemograma, contagem de plaquetas²⁵, enzimas hepáticas³³, avaliação da função renal⁸ e raios X de tórax³⁰. Na terapia da artrite reumatóide¹⁰, a monitoração desses parâmetros é recomendada, com exames hematológicos pelo menos uma vez por mês e avaliação da função renal⁸ e hepática⁷ a cada 1 ou 3 meses. Durante a dose inicial ou na mudança de dose, ou durante os períodos de maior risco de níveis sangüíneos elevados de metotrexato (ex. desidratação¹⁶), monitoração mais freqüente também é indicada.

Relação entre alteração nos exames de função hepática⁷ e fibrose³⁴ ou cirrose³⁵ hepática⁷ não foi estabelecida. Anormalidades transitórias em exames de avaliação de função hepática⁷ foram observadas com freqüência após a administração de metotrexato, não havendo necessidade, normalmente, para se modificar a terapia.

Persistentes anormalidades nesses exames antes de nova dose e/ou diminuição dos níveis séricos de albumina³⁶ podem ser indicadores de séria toxicidade¹ hepática⁷ e requerem avaliação. Testes de função hepática⁷, incluindo albumina³⁶ sérica, devem ser realizados periodicamente antes de estabelecer posologia, mas são freqüentemente normais diante do desenvolvimento de fibrose³⁴ ou cirrose³⁵. Essas lesões³⁷ podem somente ser detectadas por biópsia³⁸.

Não foi estabelecido quando realizar biópsia³⁸ hepática⁷ em pacientes com artrite reumatóide¹⁰, tanto em termos de dose cumulativa quanto em termos de duração da terapia. Há uma experiência descrita com 217 pacientes com artrite reumatóide¹⁰ com biópsia³⁸ de fígado³⁹ antes e durante o tratamento (após uma dose cumulativa de pelo menos 1500 mg) e com 714 pacientes com biópsia³⁸ somente durante o tratamento. Foram diagnosticados 64 (7%) casos de fibrose³⁴, e 1 (0,1%) caso de cirrose³⁵. Dos 64 casos de fibrose³⁴, 60 eram leves. A coloração com reticulina é mais sensível na fase inicial de fibrose³⁴ e seu uso pode aumentar esses números. É desconhecido o uso mais prolongado que aumentará esses riscos.

Testes da função pulmonar podem ser úteis se houver suspeita de doença pulmonar induzida pelo metotrexato, especialmente se as condições necessárias estiverem disponíveis. Advertências Metotrexato deve ser somente utilizado por médicos que possuem conhecimento e experiência em terapia antimetabólica.

Devido à possibilidade de sérias reações tóxicas, o paciente deve ser informado pelo médico sobre os riscos envolvidos e deve estar sob constante supervisão médica. Foram relatadas mortes com o uso de metotrexato no tratamento de artrite reumatóide¹⁰. No tratamento de artrite reumatóide¹⁰, o uso do metotrexato deve restringir-se a pacientes com doença severa, recalcitrante ou debilitante, que não respondem adequadamente a outras formas de terapia e, somente, quando o diagnóstico⁴⁰ for estabelecido e após consulta apropriada.

Monitoramento periódico de toxicidade¹, incluindo testes das funções hepática⁷ e renal⁸, contagem sangüínea completa com diferencial e contagem de plaquetas²⁵, é uma parte obrigatória da terapia com metotrexato. Biópsias⁴¹ hepáticas⁴² periódicas podem ser indicadas em algumas situações. Os pacientes com risco aumentado de comprometimento na eliminação de metotrexato (ex. disfunção renal⁸, derrames pleurais ou ascite⁴³) devem ser monitorados mais freqüentemente (vide Precauções).

O metotrexato causa hepatotoxicidade⁴⁴, fibrose³⁴ e cirrose³⁵ mas, em geral, somente após o uso prolongado. Elevações agudas das enzimas hepáticas³³ são observadas freqüentemente; normalmente são transitórias e assintomáticas, e também não parecem ser prevista da doença hepática⁷ subsequente. A biópsia³⁸ hepática⁷, após uso contínuo, pode apresentar alterações histológicas⁴⁵, e foram relatados fibrose³⁴ e cirrose³⁵; muitas vezes essas últimas lesões³⁷ não são precedidas por sintomas³ ou exames anormais da função hepática⁷.

O uso concomitante de medicamentos com potencial hepatotóxico deve ser evitado.

A terapia com metotrexato não deve ser iniciada em pacientes que ingerem álcool em excesso.

O metotrexato é tóxico para o sistema hematopoiético⁴⁶ e pode produzir depressão da medula óssea²², anemia⁴⁷, leucopenia⁴⁸, trombocitopenia⁴⁹ e sangramento.

Supressão severa inesperada da medula⁵⁰ (algumas vezes fatal) e toxicidade¹ gastrintestinal foram relatadas com administração concomitante de metotrexato (normalmente em dose alta) juntamente com algumas drogas antiinflamatórias não-esteroidais (AINE).

Para homens e mulheres na idade fértil, devem ser tomadas medidas apropriadas para evitar a concepção⁵¹ durante a terapia com metotrexato. O metotrexato tem sido relatado em causar morte fetal e/ou anomalias congênitas⁵². Após a suspensão da terapia com metotrexato, o risco de anormalidades genéticas ainda pode persistir. Assim, tanto os homens e as mulheres devem ser orientados em evitar relações sexuais que podem levar a concepção⁵¹ por um período não definido (no mínimo 8 semanas), após o tratamento para garantir o restabelecimento da produção normal das células germinais⁵³.

Diarréia¹⁴ e estomatite¹⁵ ulcerativa requerem a interrupção da terapia; do contrário, enterites hemorrágicas⁵⁴ e morte por perfuração do intestino podem ocorrer.

A terapia com metotrexato em pacientes com função renal⁸ deficiente deve ser realizada com extrema cautela e em doses reduzidas porque a disfunção renal⁸ poderá prolongar a eliminação do metotrexato.

A interrupção da terapia com metotrexato deve ser considerada como conseqüência da toxicidade¹ nas seguintes situações: Sintomas³ pulmonares (especialmente tosse seca), evidência persistente da função hepática⁷ prejudicada, supressão do sistema hematopoiético⁴⁶, estomatite¹⁵ ulcerativa, fibrose³⁴ hepática⁷ significante, função renal⁸ prejudicada, diarréia¹⁴ severa, gravidez⁵⁵.