FarmacodinâmicaA nateglinida é um derivado de um aminoácido (a fenilalanina¹), que é química e farmacologicamente diferente de outros agentes antidiabéticos. A nateglinida restabelece a secreção precoce de insulina², resultando numa redução da glicemia pós-prandial³ e da HbA1c⁴.
A secreção precoce de insulina² é um mecanismo essencial para a manutenção do controle glicêmico normal. A nateglinida, quando tomada antes das refeições, restabelece a fase precoce ou primeira fase de secreção de insulina², a qual foi perdida nos pacientes com diabetes tipo 2⁵. Esta ação é mediada por uma interação rápida e transitória com o canal de K+ ATP⁶ nas células⁷ beta do pâncreas⁸. Estudos eletrofisiológicos demonstraram que a nateglinida tem uma seletividade 300 vezes superior para as células⁷ beta do pâncreas⁸ em relação aos canais de K+ ATP⁶ cardiovasculares.
Ao contrário de outros agentes antidiabéticos orais⁹, a nateglinida induz uma significativa secreção de insulina² durante os primeiros 15 minutos após uma refeição. Isto atenua os picos da glicose¹⁰ pósprandial. Os níveis de insulina² retornam aos valores basais em 3 a 4 horas, reduzindo a
hiperinsulinemia¹¹ pós-prandial, a qual tem sido associada com hipoglicemia¹² retardada. A nateglinida é rapidamente eliminada. A secreção de insulina² pelas células⁷ beta do pâncreas⁸ induzida pela nateglinida é sensível à glicose¹⁰, de tal forma que é secretada menos insulina² à medida que os níveis de glicose¹⁰ baixam. Inversamente, a administração concomitante de alimentos ou de uma perfusão de glicose¹⁰ resulta num claro aumento da secreção de insulina². O reduzido potencial de STARLIX para estimular a secreção de insulina² emambientes de baixas concentrações de glicose¹⁰ proporciona proteção adicional contra ahipoglicemia, tal como quando se deixa de ingerir uma refeição.Em estudos clínicos, o tratamento monoterápico com STARLIX resultou num aperfeiçoamento do controle da glicemia¹³ conforme medido pela HbA1c⁴ e pela glicose¹⁰ pós-prandial. Em associação coma¹⁴ metformina¹⁵, que afetou principalmente a glicemia¹³ em jejum, o efeito na HbA1c⁴ foi sinérgico, em comparação com qualquer dos agentes isolados, devido ao modo de ação complementar das substâncias.
Num estudo de associação com o agente sensibilizador de insulina², troglitazona, foi observada uma
melhoria estatisticamente significativa na HbA1c⁴ em pacientes tratados com STARLIX em
associação com troglitazona, em comparação com STARLIX isolado e troglitazona isolada.
Num estudo de 24 semanas, pacientes que estavam estabilizados com doses elevadas de
sulfoniluréias¹⁶ durante pelo menos 3 meses e que mudaram diretamente para monoterapia com
STARLIX apresentaram reduzido controle da glicemia¹³, tal como foi evidenciado pelos aumentos da glicemia¹³ em jejum e HbA1c⁴.
Farmacocinética
Absorção e biodisponibilidade
A nateglinida é rapidamente absorvida após a administração oral de comprimidos de STARLIX
antes de uma refeição, sendo a concentração máxima média da nateglinida ocorrendo geralmente emmenos de uma hora. A nateglinida é rápida e quase completamente absorvida ( 90 %) a partir de uma solução oral. Calcula-se que a biodisponibilidade oral absoluta seja de 72 %. Em pacientes diabéticos tipo 2, aos quais foi administrado STARLIX no intervalo de doses de 60 a 240 mg antes das três refeições diárias, durante uma semana, a nateglinida apresentou uma farmacocinética linear tanto para a AUC¹⁷ quanto para a Cmáx. ,e o tmáx. foi independente da dose.
Distribuição
Calcula-se que o volume de distribuição da nateglinida em estado de equilíbrio, com base em dado sintravenosos, seja de aproximadamente 10 litros. Estudos in vitro mostram que a nateglinida está extensivamente ligada (97-99 %) as proteínas¹⁸ séricas, principalmente à albumina¹⁹ sérica e, em menor extensão, à glicoproteína ácida alfa 1. A extensão da ligação as proteínas¹⁸ séricas é independente da concentração do fármaco²⁰ no intervalo de teste de 0,1-10 mcg de STARLIX/ml.
Metabolismo²¹
A nateglinida é extensivamente metabolizada pelo sistema de oxidases de função mista antes da
eliminação. Os principais metabólitos²² encontrados em humanos resultam da hidroxilação da cadeia
lateral isopropil, ou no carbono metil ou num dos grupos metil. A atividade dos principais
metabólitos²² é, respectivamente, cerca de 5-6 e 3 vezes menos potente do que a da nateglinida. Os
metabólitos²² menores identificados foram um diol, um isopropeno e acil-glucorónido(s) da
nateglinida. Apenas o metabólito²³ menor isopropeno possui atividade, que é quase tão potente como a da nateglinida. O citocromo P450 2C9 é o principal catalisador do metabolismo²¹ da nateglinida, seguido pelo CYP 3A4, com base em experiências in vitro com microssomas hepáticos humanos e com microssomas contendo isoenzimas CYP humanas expressas isoladamente.
Excreção
A nateglinida e os seus metabólitos²² são rápido e completamente eliminados. Aproximadamente
75 % da nateglinida [14C] administrada é recuperada na urina²⁴ em seis horas após a dose. A maioria da nateglinida [14C] é excretada na urina²⁴ (83 %), com um adicional de 10 % eliminada nas fezes. Aproximadamente 6-16 % da dose administrada foi excretada na urina²⁴ como fármaco²⁰ inalterado. As concentrações plasmáticas diminuem rapidamente e a meia-vida de eliminação da nateglinida foi em média de 1,5 horas em todos os estudos de STARLIX em voluntários e pacientes diabéticos tipo 2. De forma consistente com a sua curta meia-vida de eliminação, não há acúmulo aparente de nateglinida com doses múltiplas de até 240 mg três vezes por dia.
Efeito dos alimentos
Quando administrado pós-prandialmente, a extensão da absorção da nateglinida (AUC¹⁷) permanece inalterada. No entanto, verifica-se um atraso na taxa de absorção caracterizado por uma diminuição na Cmáx. e um atraso no tempo para atingir a concentração plasmática máxima (tmáx.). Recomenda-se que STARLIX seja administrado antes das refeições. Normalmente é tomado imediatamente (1 minuto) antes de uma refeição mas pode ser tomado até 30 minutos antes das refeições.
Sexo
Não foram observadas diferenças clinicamente significativas na farmacocinética da nateglinida entre homens e mulheres.
Dados de segurança pré-clínicos
Os dados pré-clínicos não revelaram risco especial para os humanos, com base nos estudos
convencionais de farmacologia²⁵ de segurança, toxicidade²⁶ de doses repetidas, genotoxicidade,
potencial carcinogênico e toxicidade²⁶ na reprodução²⁷.
Indicações
Tratamento de pacientes com diabetes tipo 2⁵ (diabetes mellitus²⁸ não-insulino-dependente, DMNID)
nos quais a hiperglicemia²⁹ não pode ser controlada por dieta e exercício físico.
STARLIX pode ser utilizado em monoterapia ou em associação com outros agentes antidiabéticos
orais com um modo de ação complementar, tal como a metformina¹⁵.
Contra-indicações
STARLIX está contra-indicado em pacientes com hipersensibilidade à nateglinida ou a qualquer
componente da formulação, em pacientes com diabetes tipo 1³⁰ (diabetes mellitus²⁸ insulinodependente,
DMID), pacientes com cetoacidose diabética³¹ e na gravidez³² e lactação³³ (veja "Gravidez³²
e lactação³³").
Advertências e precauções
Foi observada hipoglicemia¹² em pacientes com diabetes tipo 2⁵ que estavam fazendo dieta e
exercícios e em pacientes tratados com agentes antidiabéticos orais⁹ ( veja "Reações adversas).
Pacientes idosos, pacientes desnutridos e pacientes com insuficiência³⁴ adrenal ou pituitária são mais susceptíveis ao efeito redutor da glicose¹⁰ destes tratamentos. O risco de hipoglicemia¹² em pacientes diabéticos tipo 2 pode ser aumentado pelo exercício físico vigoroso ou pela ingestão de álcool. A associação com outros agentes antidiabéticos orais⁹ pode aumentar o risco de hipoglicemia¹². Pode ser difícil reconhecer a hipoglicemia¹² em pacientes que estejam sendo medicados com â bloqueadores.
Gravidez³² e lactação³³
A nateglinida não foi teratogênica³⁵ em ratos e coelhos. Não existe experiência em mulheres grávidas, portanto, a segurança de STARLIX na gravidez³² humana não pode ser estabelecida. Assim como outros agentes antidiabéticos orais⁹, não se recomenda a utilização de STARLIX durante a gravidez³². A nateglinida é excretada no leite após a administração de uma dose oral a ratas lactantes³⁶. Apesar de não se saber se a nateglinida é excretada no leite humano, pode existir o risco de ocorrer hipoglicemia¹² em lactentes³⁷ e, portanto, a nateglinida não deve ser utilizado em mulheres que estejam amamentando.
Interações medicamentosas
Estudos in vitro indicam que a nateglinida é metabolizada principalmente pela enzima³⁸ CYP 2C9 do citocromo P450 (70 %) e, em menor extensão, pela CYP 3A4 (30 %). A nateglinida é um potencial inibidor da CYP 2C9 in vivo, tal como se deduz da sua capacidade de inibição do metabolismo²¹ da tolbutamida in vitro. Com base nas experiências in vitro, não é esperada nenhuma inibição das reações metabólicas da CYP 3A4. De uma forma geral, estes resultados sugerem um baixo potencial para interações medicamentosas farmacocinéticas clinicamente significativas.
A nateglinida não tem efeito clinicamente relevante nas propriedades farmacocinéticas da varfarina (um substrato para CYP 3A4 e CYP 2C9), diclofenaco (um substrato para CYP 2C9), troglitazona (um indutor da CYP 3A4) ou digoxina. Desta forma, nenhum ajuste de dose é necessário para STARLIX, digoxina, varfarina ou diclofenaco em conseqüência da administração concomitante com STARLIX. De forma semelhante, também não se verificou interação farmacocinética clinicamente significativa de STARLIX com outros agentes antidiabéticos orais⁹, tais como a metformina¹⁵ ou glibenclamida.
A nateglinida está muito ligada as proteínas¹⁸ plasmáticas (98 %), principalmente à albumina¹⁹. Estudos de deslocação in vitro com fármacos muito ligados as proteínas¹⁸, tais como furosemida, propranolol, captopril, nicardipina, pravastatina, glibenclamida, varfarina, fenitoína, ácido acetilsalícilico, tolbutamida e metformina¹⁵, não mostram influência na extensão da ligação da nateglinida as proteínas¹⁸.
Da mesma forma, a nateglinida não tem influência nas ligações do propranolol, glibenclamida,
nicardipina, varfarina, fenitoína, ácido acetilsalícilico e tolbutamida, as proteínas¹⁸ séricas.
Algumas drogas influenciam o metabolismo²¹ da glicose¹⁰ e, portanto, possíveis interações devem ser
consideradas pelo médico.
A ação hipoglicêmica dos agentes antidiabéticos orais⁹ pode ser potencializada por determinados
fármacos, incluindo agentes antiinflamatórios não esteróides, salicilatos, inibidores da
monoaminoxidase e agentes bloqueadores beta adrenérgicos³⁹ não seletivos.
A ação hipoglicêmica dos agentes antidiabéticos orais⁹ pode ser reduzida por certas drogas,
incluindo tiazidas, corticosteróides, produtos para a tiróide e simpatomiméticos.
Quando estes fármacos são administrados a pacientes ou retirados de pacientes medicados com
nateglinida, o doente deve ser cuidadosamente observado quanto a alterações no controle da
glicemia¹³.