INFORMAÇÃO TÉCNICA TAMIFLU
Atualizado em 28/05/2016
Propriedades e efeitos
O fosfato de oseltamivir é uma pró-droga do metabólito1 ativo. O metabólito1 ativo é um inibidor potente e seletivo das enzimas neuraminidase do vírus2 da gripe3, que são glicoproteínas achadas na superfície do vírion. A atividade da enzima4 viral, neuraminidase, é essencial para a liberação de partículas virais formadas recentemente de células5 infectadas e a expansão posterior do vírus2 infeccioso no organismo.
O metabólito1 ativo inibe a neuraminidase do vírus2 da gripe3 de ambos os tipos: Influenza6 A e B. As concentrações inibitórias in vitro encontram-se na faixa nanomolar inferior. O metabólito1 ativo também inibe o crescimento in vitro do vírus2 da gripe3 e inibe a replicação e patogenicidade in vivo do mesmo.
O Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) reduz a proliferação de ambos os vírus2 da gripe3 A e B pela inibição da liberação de vírus2 infecciosos de células5 infectadas.
A eficácia clínica de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) foi demonstrada em estudos de infecção7 experimental em humanos e em estudos clínicos fase III, com gripe3 adquirida naturalmente.
Em estudos em gripe3 adquirida naturalmente e experimentalmente, o tratamento com Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) não prejudica a resposta humoral8 normal. Não é esperado que o tratamento com Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) afete a resposta dos anticorpos9 à vacina10 inativa.
Estudos em gripe3 adquirida naturalmente
Tratamento da gripe3 em adultos
Em estudos clínicos fase III, realizados na estação da gripe3 de 1997 - 1998 no Hemisfério Norte, os pacientes foram tratados com Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) até 40 horas após o aparecimento dos sintomas11. Nestes estudos, 97% dos pacientes estavam infectados pelo vírus2 Influenza6 A e 3% pelo vírus2 Influenza6 B. O tratamento com Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) reduziu significativamente a duração dos sinais12 e sintomas11 clinicamente significativos da gripe3 em 32 horas. A severidade da doença em pacientes com gripe3 confirmada laboratorialmente, recebendo Tamiflu (Fosfato de oseltamivir), também foi reduzida em 38% comparado a placebo13. Além disso, Tamiflu (Fosfato de oseltamivir), reduziu a incidência14 de complicações, tratadas com antibioticoterapia, associadas, à gripe3 em adultos jovens saudáveis sem nenhuma outra doença, em aproximadamente 50%. Estas complicações incluem bronquite, pneumonia15, sinusite16 e otite média17. Nestes estudos clínicos fase III ficou constatada a eficácia também em relação aos objetivos secundários dos estudos, relacionados à atividade antiviral, tanto na redução da duração da disseminação do vírus2, quanto na redução da área-sob-a-curva dos títulos virais.
Os dados de um estudo de tratamento na população idosa, demonstraram que Tamiflu (Fosfato de oseltamivir), 75 mg duas vezes ao dia, durante cinco dias, foi associado
a uma redução na média da duração da doença, a qual foi clinicamente relevante e similar àquela observada nos estudos de tratamento de adultos mais jovens. Em um estudo separado, pacientes com idade superior a 13 anos, com gripe3 e doença cardíaca crônica e/ou doença respiratória coexistentes, receberam o mesmo regime de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) ou placebo13. Não foram observadas diferenças na média do tempo para alívio de todos os sintomas11 entre os pacientes recebendo Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) ou placebo13; porém, a duração da doença febril foi reduzida em aproximadamente um dia ao receber Tamiflu (Fosfato de oseltamivir). A proporção de pacientes que se encontrava disseminando o vírus2 nos dias 2 e 4 também foi significativamente reduzida pelo tratamento com a droga ativa. Não foi observada diferença no perfil de segurança de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) nas populações de alto risco, quando comparado à população de adultos em geral.
Profilaxia da gripe3 em adultos e adolescentes
A eficácia de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) na prevenção da gripe3 causada pelos vírus2 Influenza6 A e B, de ocorrência natural, foi comprovada separadamente em três estudos fase III.
Em um estudo fase III, envolvendo adultos e adolescentes contactantes de um caso doméstico de gripe3, Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) foi iniciado dentro de até 2 dias após o aparecimento dos sintomas11 no caso doméstico e continuado durante sete dias, reduzindo significativamente a incidência14 de gripe3 ocorrida nos contactantes em 92%.
Em um estudo duplo-cego18, controlado com placebo13, realizado em adultos saudáveis não vacinados e sem nenhuma outra doença, com idades entre 18 - 65 anos, Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) reduziu significativamente a incidência14 de gripe3 em 76% durante um surto na comunidade. Os indivíduos deste estudo receberam Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) por um período de 42 dias.
Em um estudo duplo-cego18, controlado com placebo13 e incluindo idosos residentes em centros geriátricos, onde 80% deles havia recebido vacina10 naquele inverno; Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) reduziu significativamente a incidência14 de gripe3 em 92%. No mesmo estudo, Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) reduziu significativamente a incidência14 de bronquite, pneumonia15 e sinusite16 associadas à gripe3, em 86%. Os indivíduos deste estudo receberam Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) por um período de 42 dias.
Em todos os três estudos clínicos, aproximadamente 1% dos indivíduos recebendo Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) para profilaxia, desenvolveu gripe3 durante o período de medicação.
Nestes estudos clínicos fase III, Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) também reduziu significativamente a incidência14 da disseminação do vírus2 e preveniu com sucesso a transmissão do vírus2 entre os familiares.
Resistência viral
Nos estudos clínicos realizados até esta data, na profilaxia da gripe3, pós-exposição (7 dias) e sazonal (42 dias), não foi observada evidência de resistência à droga associada ao uso de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir).
O risco de aparecimento de resistência à droga, quando do uso clínico para o tratamento da gripe3, foi extensivamente examinado. Em estudos clínicos com infecção7 adquirida naturalmente, 0,4% (4/1019) dos adultos e 4% (10/248) dos adolescentes e das crianças com idade 1 - 12 anos, constatou-se que os mesmos tornaram-se portadores temporários do vírus2 da gripe3, com susceptibilidade19 diminuída da neuraminidase ao carboxilato de oseltamivir. Estes pacientes portadores de vírus2 resistentes, eliminaram o mesmo normalmente e não apresentaram deterioração clínica. Todos os genótipos resistentes apresentam-se em desvantagem, quando comparados ao vírus2 correspondente tipo selvagem, sendo provável que sejam menos contagiosos no homem. Não há evidência de resistência do vírus2 Influenza6 B in vitro ou em isolados clínicos.
Farmacocinética
Absorção
O oseltamivir é absorvido rapidamente no trato gastrintestinal após a administração oral de fosfato de oseltamivir, sendo convertido extensivamente pelas esterases intestinal e/ou hepática20 para o metabólito1 ativo. As concentrações plasmáticas do metabólito1 ativo são mensuráveis após 30 minutos, atingindo níveis máximos em 2 ou 3 horas após a dose, excedendo substancialmente (> 20 vezes) aqueles da pró-droga. Pelo menos 75% de uma dose oral atinge a circulação21 sistêmica como metabólito1 ativo. A exposição à pró-droga é menor que 5% em relação ao metabólito1 ativo. As concentrações plasmáticas do metabólito1 ativo são proporcionais à dose e não são afetadas pela co-administração com alimentos (vide "Posologia").
Distribuição
O volume médio de distribuição (Vss) do metabólito1 ativo é de aproximadamente 23 litros, em humanos.
A porção ativa atinge todos os sítios chave da infecção7 por gripe3, como demonstrado pelos estudos em furões, ratos e coelhos. Nesses estudos, as concentrações antivirais de metabólitos22 ativos foram constatadas no pulmão23, lavado bronquioalveolar, mucosa24 nasal, ouvido médio25 e traquéia26 após a administração oral de doses de fosfato de oseltamivir.
A ligação do metabólito1 ativo às proteínas27 plasmáticas é desprezível (aproximadamente 3%). A ligação da pró-droga às proteínas27 plasmáticas é de 42%. Estes níveis são insuficientes para causar interações medicamentosas significativas.
Metabolismo28
O fosfato de oseltamivir é extensivamente convertido para o metabólito1 ativo pelas esterases localizadas predominantemente no fígado29. Nem o oseltamivir, nem o metabólito1 ativo, são substratos ou inibidores das principais isoformas do citocromo P450 (vide "Interações medicamentosas").
Eliminação
O oseltamivir absorvido é eliminado principalmente (> 90%) pela conversão para o metabólito1 ativo. O metabólito1 ativo não é metabolizado adicionalmente, sendo eliminado na urina30. As concentrações plasmáticas de pico do metabólito1 ativo diminuem com a meia-vida de 6 a 10 horas na maioria dos pacientes. A droga ativa é eliminada completamente (> 99%) por excreção renal31. O clearance renal31 (18,8 L/h) excede a taxa de filtração glomerular (7,5 L/h), indicando que ocorre secreção tubular além da filtração glomerular. Menos do que 20% da dose oral radiomarcada é eliminada nas fezes.
Farmacocinética em situações clínicas especiais
Pacientes com insuficiência renal32
A administração de 100 mg de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) duas vezes ao dia durante cinco dias para pacientes33 com vários graus de insuficiência renal32 mostrou que a exposição ao metabólito1 ativo é inversamente proporcional ao declínio da função renal31.
Tratamento da gripe3: não são necessários ajustes de dose para pacientes33 com clearance de creatinina34 superior a 30 mL/min. Em pacientes com clearance de creatinina34 entre 10 - 30 mL/min, recomenda-se que a dose seja reduzida para 75 mg de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) uma vez ao dia, durante 5 dias. Não se encontram disponíveis recomendações de dose para pacientes33 submetidos a hemodiálise35 de rotina e diálise peritoneal36 contínua, com doença renal31 em estágio terminal, e para pacientes33 com clearance de creatinina34 £ 10 mL/min (vide "Precauções" e "Instruções especiais de dosagem").
Prevenção da gripe3: Em pacientes com clearance de creatinina34 entre 10 e 30 mL/min recebendo Tamiflu (Fosfato de oseltamivir), recomenda-se que a dose seja reduzida para 75 mg de Tamiflu em dias alternados. Não se encontram disponíveis recomendações de dose para pacientes33 submetidos à hemodiálise35 de rotina e diálise peritoneal36 contínua, com doença renal31 em estágio terminal e para pacientes33 com clearance de creatinina34 £ 10 mL/min (vide "Precauções" e "Instruções especiais de dosagem").
Pacientes com insuficiência hepática37
Estudos in vitro demonstraram que não é esperado aumento significativo da exposição ao oseltamivir, ou exposição significativamente diminuída ao metabólito1 ativo, em pacientes com insuficiência hepática37. (vide "Instruções especiais de dosagem").
Idosos
A exposição ao metabólito1 ativo em estado de equilíbrio foi 25-35% maior em idosos (faixa etária 65-78) comparado com adultos jovens aos quais foram administradas doses comparáveis de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir). A meia-vida observada em idosos foi similar àquela observada em adultos jovens. Com base na exposição à droga e tolerabilidade, não foi requerido ajuste de dose para pacientes33 idosos, tanto para o tratamento quanto para a profilaxia da gripe3. (vide "Instruções especiais de dosagem").
Crianças
A farmacocinética de Tamiflu (Fosfato de oseltamivir) foi avaliada em estudo de uma única dose, em crianças de 5 a 16 anos de idade, e em pequeno número, em um estudo clínico com crianças entre 3 e 12 anos. Crianças com menos idade eliminaram ambos, a pró-droga e o metabólito1 ativo, mais rapidamente do que adultos, resultando em menor exposição para a administração de uma dose determinada de mg/kg. Doses de 2 mg/kg proporcionam exposição ao carboxilato de oseltamivir comparáveis àquelas alcançadas em adultos recebendo uma dose única de 75 mg (aproximadamente 1 mg/kg), foi constatada exposição comparável às atingidas em adultos recebendo uma cápsula de dose única de 75 mg (aproximadamente 1 mg/kg). A farmacocinética do oseltamivir em crianças acima de 12 anos de idade foi similar àquela observada em adultos.
Antes de consumir qualquer medicamento, consulte seu médico (http://www.catalogo.med.br).
Complementos
1 Metabólito: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
2 Vírus: Pequeno microorganismo capaz de infectar uma célula de um organismo superior e replicar-se utilizando os elementos celulares do hospedeiro. São capazes de causar múltiplas doenças, desde um resfriado comum até a AIDS.
3 Gripe: Doença viral adquirida através do contágio interpessoal que se caracteriza por faringite, febre, dores musculares generalizadas, náuseas, etc. Sua duração é de aproximadamente cinco a sete dias e tem uma maior incidência nos meses frios. Em geral desaparece naturalmente sem tratamento, apenas com medidas de controle geral (repouso relativo, ingestão de líquidos, etc.). Os antibióticos não funcionam na gripe e não devem ser utilizados de rotina.
4 Enzima: Proteína produzida pelo organismo que gera uma reação química. Por exemplo, as enzimas produzidas pelo intestino que ajudam no processo digestivo.
5 Células: Unidades (ou subunidades) funcionais e estruturais fundamentais dos organismos vivos. São compostas de CITOPLASMA (com várias ORGANELAS) e limitadas por uma MEMBRANA CELULAR.
6 Influenza: Doença infecciosa, aguda, de origem viral que acomete o trato respiratório, ocorrendo em epidemias ou pandemias e frequentemente se complicando pela associação com outras infecções bacterianas.
7 Infecção: Doença produzida pela invasão de um germe (bactéria, vírus, fungo, etc.) em um organismo superior. Como conseqüência da mesma podem ser produzidas alterações na estrutura ou funcionamento dos tecidos comprometidos, ocasionando febre, queda do estado geral, e inúmeros sintomas que dependem do tipo de germe e da reação imunológica perante o mesmo.
8 Humoral: 1. Relativo a humor. 2. Em fisiologia, relativo a ou próprio do conjunto de líquidos do organismo (sangue, linfa, líquido cefalorraquidiano).
9 Anticorpos: Proteínas produzidas pelo organismo para se proteger de substâncias estranhas como bactérias ou vírus. As pessoas que têm diabetes tipo 1 produzem anticorpos que destroem as células beta produtoras de insulina do próprio organismo.
10 Vacina: Tratamento à base de bactérias, vírus vivos atenuados ou seus produtos celulares, que têm o objetivo de produzir uma imunização ativa no organismo para uma determinada infecção.
11 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
12 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
13 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
14 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
15 Pneumonia: Inflamação do parênquima pulmonar. Sua causa mais freqüente é a infecção bacteriana, apesar de que pode ser produzida por outros microorganismos. Manifesta-se por febre, tosse, expectoração e dor torácica. Em pacientes idosos ou imunodeprimidos pode ser uma doença fatal.
16 Sinusite: Infecção aguda ou crônica dos seios paranasais. Podem complicar o curso normal de um resfriado comum, acompanhando-se de febre e dor retro-ocular.
17 Otite média: Infecção na orelha média.
18 Estudo duplo-cego: Denominamos um estudo clínico “duplo cego†quando tanto voluntários quanto pesquisadores desconhecem a qual grupo de tratamento do estudo os voluntários foram designados. Denominamos um estudo clínico de “simples cego†quando apenas os voluntários desconhecem o grupo ao qual pertencem no estudo.
19 Susceptibilidade: 1. Ato, característica ou condição do que é suscetível. 2. Capacidade de receber as impressões que põem em exercício as ações orgânicas; sensibilidade. 3. Disposição ou tendência para se ofender e se ressentir com (algo, geralmente sem importância); delicadeza, melindre. 4. Em física, é o coeficiente de proporcionalidade entre o campo magnético aplicado a um material e a sua magnetização.
20 Hepática: Relativa a ou que forma, constitui ou faz parte do fígado.
21 Circulação: 1. Ato ou efeito de circular. 2. Facilidade de se mover usando as vias de comunicação; giro, curso, trânsito. 3. Movimento do sangue, fluxo de sangue através dos vasos sanguíneos do corpo e do coração.
22 Metabólitos: Qualquer composto intermediário das reações enzimáticas do metabolismo.
23 Pulmão: Cada um dos órgãos pareados que ocupam a cavidade torácica que tem como função a oxigenação do sangue.
24 Mucosa: Tipo de membrana, umidificada por secreções glandulares, que recobre cavidades orgânicas em contato direto ou indireto com o meio exterior.
25 Ouvido médio: Atualmente denominado orelha média, é constituído pela membrana timpânica, cavidade timpânica, células mastoides, antro mastoide e tuba auditiva. Separa-se da orelha externa através da membrana timpânica e se comunica com a orelha interna através das janelas oval e redonda.
26 Traquéia: Tubo cartilaginoso e membranoso que desce a partir da laringe e ramifica-se em brônquios direito e esquerdo.
27 Proteínas: Um dos três principais nutrientes dos alimentos. Alimentos que fornecem proteína incluem carne vermelha, frango, peixe, queijos, leite, derivados do leite, ovos.
28 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
29 Fígado: Órgão que transforma alimento em energia, remove álcool e toxinas do sangue e fabrica bile. A bile, produzida pelo fígado, é importante na digestão, especialmente das gorduras. Após secretada pelas células hepáticas ela é recolhida por canalículos progressivamente maiores que a levam para dois canais que se juntam na saída do fígado e a conduzem intermitentemente até o duodeno, que é a primeira porção do intestino delgado. Com esse canal biliar comum, chamado ducto hepático, comunica-se a vesícula biliar através de um canal sinuoso, chamado ducto cístico. Quando recebe esse canal de drenagem da vesícula biliar, o canal hepático comum muda de nome para colédoco. Este, ao entrar na parede do duodeno, tem um músculo circular, designado esfíncter de Oddi, que controla o seu esvaziamento para o intestino.
30 Urina: Resíduo líquido produzido pela filtração renal no organismo, estocado na bexiga e expelido pelo ato de urinar.
31 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
32 Insuficiência renal: Condição crônica na qual o corpo retém líquido e excretas pois os rins não são mais capazes de trabalhar apropriadamente. Uma pessoa com insuficiência renal necessita de diálise ou transplante renal.
33 Para pacientes: Você pode utilizar este texto livremente com seus pacientes, inclusive alterando-o, de acordo com a sua prática e experiência. Conheça todos os materiais Para Pacientes disponíveis para auxiliar, educar e esclarecer seus pacientes, colaborando para a melhoria da relação médico-paciente, reunidos no canal Para Pacientes . As informações contidas neste texto são baseadas em uma compilação feita pela equipe médica da Centralx. Você deve checar e confirmar as informações e divulgá-las para seus pacientes de acordo com seus conhecimentos médicos.
34 Creatinina: Produto residual das proteínas da dieta e dos músculos do corpo. É excretada do organismo pelos rins. Uma vez que as doenças renais progridem, o nível de creatinina aumenta no sangue.
35 Hemodiálise: Tipo de diálise que vai promover a retirada das substâncias tóxicas, água e sais minerais do organismo através da passagem do sangue por um filtro. A hemodiálise, em geral, é realizada 3 vezes por semana, em sessões com duração média de 3 a 4 horas, com o auxílio de uma máquina, dentro de clínicas especializadas neste tratamento. Para que o sangue passe pela máquina, é necessária a colocação de um catéter ou a confecção de uma fístula, que é um procedimento realizado mais comumente nas veias do braço, para permitir que estas fiquem mais calibrosas e, desta forma, forneçam o fluxo de sangue adequado para ser filtrado.
36 Diálise peritoneal: Ao invés de utilizar um filtro artificial para “limpar“ o sangue, é utilizado o peritônio, que é uma membrana localizada dentro do abdômen e que reveste os órgãos internos. Através da colocação de um catéter flexível no abdômen, é feita a infusão de um líquido semelhante a um soro na cavidade abdominal. Este líquido, que chamamos de banho de diálise, vai entrar em contato com o peritônio, e por ele será feita a retirada das substâncias tóxicas do sangue. Após um período de permanência do banho de diálise na cavidade abdominal, este fica saturado de substâncias tóxicas e é então retirado, sendo feita em seguida a infusão de novo banho de diálise. Esse processo é realizado de uma forma contínua e é conhecido por CAPD, sigla em inglês que significa diálise peritoneal ambulatorial contínua. A diálise peritoneal é uma forma segura de tratamento realizada atualmente por mais de 100.000 pacientes no mundo todo.
37 Insuficiência hepática: Deterioração grave da função hepática. Pode ser decorrente de hepatite viral, cirrose e hepatopatia alcoólica (lesão hepática devido ao consumo de álcool) ou medicamentosa (causada por medicamentos como, por exemplo, o acetaminofeno). Para que uma insuficiência hepática ocorra, deve haver uma lesão de grande porção do fígado.
