Características químicas e farmacológicasMecanismo de ação
Trastuzumab é um anticorpo¹ monoclonal humanizado derivado da tecnologia do DNA-recombinante, que atinge seletivamente o domínio extracelular da proteína do receptor-2 do fator de crescimento epidérmico humano (HER2).
O anticorpo¹ é uma IgG1 que contém regiões de estrutura humana e regiões que determinam a complementaridade, provenientes de um anticorpo¹ murino anti-p185 HER2, que se liga ao HER2.
O proto-oncogene HER2 ou c-erbB2 codifica uma proteína transmembrana de 185 kDa, semelhante ao receptor, que está estruturalmente relacionada ao receptor do fator de crescimento epidérmico. A superexpressão do HER2 é observada em 25% - 30% dos cânceres de mama² primários. Uma conseqüência da amplificação do gene HER2 é um aumento da expressão da proteína HER2 na superfície destas células³ tumorais resultando em um receptor HER2 constitutivamente ativado.
Os estudos indicam que os pacientes que apresentam tumores com amplificação ou superexpressão do HER2 demonstram uma menor sobrevida⁴ livre de doença comparados àqueles pacientes que não apresentam amplificação ou superexpressão do HER2.
Trastuzumab demonstrou, tanto nos estudos in vitro quanto nos animais, inibir a proliferação das células³ tumorais humanas com superexpressão HER2. in vitro, a citotoxicidade mediada pela célula⁵ anticorpo¹ dependente (ADCC) mediada pelo trastuzumab demonstrou ser preferencialmente exercida nas células³ cancerígenas com superexpressão do HER2 comparada às células³ cancerígenas sem superexpressão do HER2.
Eficácia
Herceptin®(Trastuzumab) como monoterapia foi usado em estudos clínicos para pacientes⁶ com câncer⁷ de mama² metastático que apresentavam tumores com superexpressão do HER2 e que fracassaram em um ou mais tratamentos de quimioterapia⁸ para essas doenças metastáticas.
O Herceptin®(Trastuzumab) também foi usado em estudos clínicos em combinação com paclitaxel ou com uma antraciclina (doxorrubicina ou epirrubicina) mais ciclofosfamida (AC) como terapia de primeira escolha para pacientes⁶ com câncer⁷ de mama² metastático que apresentavam tumores com superexpressão HER2.
As pacientes que receberam previamente quimioterapia⁸ adjuvante baseada em antraciclina foram tratadas com paclitaxel (175 mg/m2, com infusão durante 3 horas) com ou sem Herceptin®(Trastuzumab).
As pacientes podem ser tratadas com Herceptin®(Trastuzumab) até a progressão da doença.
Herceptin®(Trastuzumab) como monoterapia, quando utilizado no tratamento de segunda ou terceira linha em mulheres com câncer⁷ de mama² metastático com superexpressão do HER2, resultou em uma taxa de resposta tumoral global de 15% e uma sobrevida⁴ mediana de 13 meses.
A utilização do Herceptin®(Trastuzumab) em combinação com paclitaxel, como tratamento de primeira linha de mulheres com câncer⁷ de mama² metastático com superexpressão do HER2, prolonga significativamente o tempo mediano para a progressão da doença em comparação com as pacientes tratadas somente com paclitaxel. O aumento no tempo médio de progressão da doença para as pacientes tratadas com paclitaxel é 3,9 meses (6,9 meses vs 3,0 meses). A resposta tumoral e a taxa de sobrevida⁴ após um ano também aumentaram com Herceptin®(Trastuzumab) em combinação com paclitaxel versus paclitaxel isolado.
Imunogenicidade
Foram detectados anticorpos⁹ anti-trastuzumab em uma paciente, que não apresentou manifestações alérgicas.
Farmacocinética
Eliminação
A farmacocinética de trastuzumab foi estudada em pacientes com câncer⁷ de mama² com doença metastática¹⁰. As infusões intravenosas de trastuzumab de curta duração com 10, 50, 100, 250 e 500 mg uma vez por semana em pacientes demonstraram que a farmacocinética depende da dose. A mediana da meia-vida aumentou e o clearance diminuiu com o nível de dose aumentado.
Em estudos clínicos nos quais foi usada uma dose de ataque de 4 mg/kg de trastuzumab seguida de uma dose semanal de manutenção de 2 mg/kg, foi observada uma meia-vida mediana de 5,8 dias (faixa = 1 a 32 dias).
Entre as semanas 16 e 32, as concentrações séricas de trastuzumab alcançaram estado de equilíbrio com uma concentração mediana e uma concentração de pico de aproximadamente 79 m g/ml e 123 m g/ml, respectivamente.
As concentrações séricas medianas e de pico do trastuzumab na semana 20, nas pacientes do estudo de combinação H0648g, foram 85,2 m g/ml e 131,5 m g/ml, respectivamente. As concentrações séricas medianas e de pico do trastuzumab para as pacientes tratadas com Herceptin®(Trastuzumab) em combinação com AC foram 70,8 m g/ml e 115,2 m g/ml e em combinação com paclitaxel 99,8 m g/ml e 147,7 m g/ml, respectivamente.
Farmacocinética em populações especiais
Idosos
Foi demonstrado que a idade não tem efeito sobre a disponibilidade do trastuzumab (vide "Posologia" )