MODO DE AÇÃO PREVAX
PREVAX® (folinato de cálcio) é uma mistura de diasteroisômeros
do ácido tetra-hidrofólico, uma coenzima essencial para a síntese
de ácidos nucleicos. O composto biologicamente ativo é o L-isômero,
conhecido como ácido folínico ou fator citrovorum. Devido sua
rápida conversão para outros derivados do ácido tetra-hidrofólico,
o folinato de cálcio é um potente antídoto1 para os efeitos tóxicos
que atingem os sistemas hematopoiético e reticuloendotelial
causados pelos antagonistas do ácido fólico (metotrexato,
pirimetamina e trimetoprima).
Ele também demonstrou ser eficaz na correção de diversas anemias
megaloblásticas e macrocíticas por deficiência de folato.
Em alguns tipos de cânceres, postulou-se que o folinato de cálcio
entra e “resgata” células2 normais dos efeitos tóxicos dos antagonistas
do ácido fólico, preferencialmente as células2 tumorais,
devido à diferença de mecanismo de transporte de membrana;
este conceito é a base da terapia de alta dose de metotrexato
com “resgate de folinato de cálcio”.
O folinato de cálcio administrado em tempo apropriado resgata
as células da medula óssea3 e gastrintestinais do metotrexato,
mas não tem efeito aparente ou nefrotoxicidade4 preexistente ao
metotrexato.
Devido não necessitar de redução pela diidrofolato redutase como
o ácido fólico, o folinato de cálcio não é afetado pela inibição desta
enzima5 pelos antagonistas do ácido fólico (inibidores da diidrofolato
redutase). Esta permite a síntese de purina e timidina e eventualmente
podem ocorrer a síntese de proteínas6 do DNA e RNA.
FARMACOCINÉTICA
Absorção e distribuição: O folinato de cálcio é rápido e extensivamente
convertido a outros derivados do ácido tetra-hidrofólico,
incluindo o 5-metil-tetra-hidrofolato, que é a forma principal de
transporte e armazenamento do folato no organismo.
Após administração oral, o folinato de cálcio é rapidamente absorvido
e entra no conjunto dos folatos reduzidos do organismo. O
início da ação se dá em 20 a 30 minutos, com o pico sérico médio
de folato ocorrendo dentro de, aproximadamente, 1,72 horas.
Após administração intramuscular, o início da ação ocorre dentro
de 10 a 20 minutos, enquanto que, após injeção7 intravenosa, os
picos de concentração média ocorrem em 10 minutos e o início
da ação dentro ou menos que 5 minutos. A solução parenteral
fornece biodisponibilidade igual aos comprimidos.
A absorção oral de folinato de cálcio é saturável em doses superiores
a 25 mg. A biodisponibilidade aparente de folinato de cálcio
é de 97% para 25 mg, de 75% para 50 mg e 37% para 100 mg.
O ácido tetra-hidrofólico e seus derivados são distribuídos por
todos os tecidos do organismo; o fígado8 contém em torno de metade
das reservas totais de folatos do organismo. Eles também
atravessam a barreira hemato-encefálica9 em quantidades moderadas.
Metabolismo10: O folinato de cálcio é metabolizado pela rota hepática11
principalmente em 5-metil-tetra-hidrofolato (ativo). Após administração
oral, ele é substancialmente (mais que 90%) e rapidamente
(dentro de 30 minutos) metabolizado. Quando administrado
via parenteral, o metabolismo10 é menos extensivo (aproximadamente
66% após administração intravenosa e 72% após
via intramuscular).
Meia-vida: A meia-vida do folato total sérico reduzido pelas vias
intramuscular, intravenosa ou oral é de 6,2 horas. A duração da
ação é de 3 a 6 horas por quaisquer das vias de administração.
Excreção: O folinato de cálcio é excretado principalmente pela
urina12 (de 80 a 90% da dose administrada) na forma de metabólitos13.
A excreção fecal é de 5 a 8%.
- INDICAÇÕES
Este produto está indicado como antídoto1 aos efeitos provocados
pelos antagonistas do ácido fólico, tais como: metotrexato,
pirimetamina ou trimetoprima; como resgate após terapia com
altas doses de metotrexato em osteossarcoma e na prevenção
de efeitos colaterais14 graves causados por uma superdose de metotrexato.
Para tratar reações severas de doses médias e moderadas
de metotrexato usado para esquemas de tratamento de
diversas formas de câncer15 tóxico.
No tratamento de anemias megaloblásticas por deficiência de
ácido fólico associadas com deficiência nutricional, gravidez16,
alcoolismo, idosos (melhora dos sintomas17 psíquicos da deficiência
de folatos), pacientes com problemas hepáticos (cirrose18 e
hepatopatias crônicas).
O folinato de cálcio também pode ser utilizado como pré-tratamento
seguido de fluorouracila para prolongar a sobrevida19 do paciente
em tratamentos paliativos20 para câncer15 colorretal avançado.
- CONTRA-INDICAÇÕES
Este produto está contra-indicado para pacientes21 com
anemias perniciosas e outras anemias megaloblásticas
secundárias à carência de cobalaminas (vitamina22 B12).
Uma remissão hematológica parcial poderá ocorrer
enquanto manifestações neurológicas continuarem a
progredir.
- ADVERTÊNCIAS
Durante o tratamento de superdose acidental dos antagonistas
do ácido fólico, o folinato de cálcio deve ser
administrado o mais rápido possível. À medida que o intervalo
de tempo entre a administração dos antagonistas
do ácido fólico (p.e. metrotexato) e do resgate de folinato
de cálcio aumenta, a eficácia do folinato de cálcio na
contenção da toxicidade23 hematológica diminui.
Pacientes recebendo folinato de cálcio como resgate
aos efeitos tóxicos do metotrexato devem estar sob supervisão
de um médico experiente em terapias de altas
doses de metotrexato. Além disso, o folinato de cálcio
deve ser usado com cuidado na presença de disfunção
renal24 ou efusão25 peritoneal ou pleural, devido tais problemas
poderem afetar a excreção do metotrexato.
A monitorização da concentração sérica do metotrexato
é essencial na determinação da dose ótima e duração
do tratamento com o folinato de cálcio.
A excreção retardada de metotrexato pode ser causada
por um acúmulo de fluidos no terceiro compartimento
(p.e. ascites, efusão25 pleural), insuficiência renal26 ou hidratação
inadequada. Sob estas circunstâncias, doses
maiores de folinato de cálcio ou administração prolongada
podem ser indicadas. Doses maiores que as recomendadas
para uso via oral devem ser administradas
via intravenosa.
Se o metotrexato for administrado intratecalmente como
terapia local e o folinato de cálcio for administrado concomitantemente,
a presença de tetra-hidrofolato, que
difunde rapidamente para o fluido cérebro27-espinal, poderá
anular o efeito antineoplásico do metotrexato.
O folinato de cálcio intensifica a toxicidade23 da 5-fluorouracila.
Quando estas drogas são administradas concomitantemente,
a dosagem da 5-fluorouracila deve ser
menor que a usualmente administrada.
A terapia com folinato de cálcio mais 5-fluorouracila não
deve ser iniciada ou continuada em pacientes que apresentem
sintomas17 de toxicidade23 gastrintestinal de qualquer
intensidade, até que estes sintomas17 estejam completamente
resolvidos.
O folinato de cálcio não está recomendado para o tratamento
de anemia perniciosa28 ou outras anemias megaloblásticas
secundárias à perda de vitamina22 B12, pois,
embora ela possa produzir uma remissão hematológica,
as manifestações neurológicas continuam a progredir.
Pacientes com diarréia29 devem ser monitorados com
atenção especial até a mesma ter sido resolvida, pois
pode ocorrer uma deterioração clínica rápida levando à
morte do paciente. Pacientes idosos e/ou debilitados
mostraram ser susceptíveis de grande toxicidade23 gastrintestinal
severa.
Convulsões e/ou síncopes30 foram raramente reportadas
em pacientes com câncer15 recebendo folinato de cálcio,
normalmente em associação com a administração de
fluoropirimidina, e, mais comumente naqueles com metástases31
no SNC32 ou outros fatores predispostos, mas,
entretanto, uma relação causal não foi estabelecida.
Folinato de cálcio oral:
Mortes por enterocolite severa, diarréia29 e desidratação33
têm sido reportadas em pacientes idosos recebendo
folinato de cálcio e fluorouracila semanalmente. Granulocitopenia
e febre34 concomitantes estavam presentes
em alguns dos pacientes.
Gravidez16 e lactação35:
Estudos de reprodução36 animal não foram conduzidos
com folinato de cálcio.
Não se tem conhecimento se o folinato de cálcio pode
causar dano fetal quando administrado a pacientes
grávidas ou afetar a capacidade reprodutora. Por isso,
o folinato de cálcio só deve ser administrado a pacientes
grávidas se realmente necessário.
Pacientes com suspeita de gravidez16 não devem ser iniciadas
no tratamento com folinato de cálcio até a gravidez16
ser descartada e devem ser alertadas quanto aos
sérios riscos para o feto37 se engravidarem durante o
tratamento.
Não se tem conhecimento se esta droga é excretada pelo
leite materno. Devido diversas drogas serem excretadas
pelo leite materno, deve-se ter precaução ao administrar
folinato de cálcio a mulheres em fase de lactação35.
Uso pediátrico:
O folinato de cálcio pode aumentar a freqüência de convulsões
em crianças susceptíveis pela inibição dos
efeitos anticonvulsivantes dos barbituratos, hidantoína
e primidona (vide interações medicamentosas).
O pó liofilizado38 deste produto, quando reconstituído
com um diluente contendo álcool benzílico, não deve
ser administrado em recém-nascidos e prematuros.
Uso em idosos:
Não existem informações específicas sobre o uso de
folinato de cálcio em pacientes geriátricos. Contudo,
estes pacientes são mais susceptíveis a terem uma
disfunção renal24 idade-relacionada, podendo requerer
ajustes de dosagem para os pacientes recebendo resgate
de folinato de cálcio.
Uso em pacientes com disfunção renal24:
O risco da toxicidade23 pelo metotrexato está aumentado,
podendo ocorrer acúmulo do mesmo devido sua eliminação
estar prejudicada; até mesmo pequenas doses
de metotrexato podem levar a uma mielossupressão e
mucosite39 severas. Assim, doses maiores e/ou aumento
da duração do tratamento com folinato de cálcio podem
ser necessários, acompanhados de cuidadosa monitorização
das concentrações de metotrexato.
- INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS
Folinato de cálcio/fenobarbital/fenitoína/primidona: amplas
doses de folinato de cálcio podem inibir os efeitos
anticonvulsivantes destes medicamentos e aumentar
a freqüência de convulsões em crianças susceptíveis.
Folinato de cálcio/fluorouracila: o uso concomitante de
folinato de cálcio pode aumentar os efeitos tóxicos da
flourouracila. Um ajuste de dosagem pode ser necessário
(vide Advertências).
Folinato de cálcio/metotrexato via intratecal: estudos preliminares
em animais e humanos mostraram que pequenas
quantidades de folinato de cálcio administradas sistemicamente
entram inicialmente no SNC32 como 5-metiltetra-
hidrofolato e, em humanos, permanecem de 1 a 3
ordens de magnitude menores que as concentrações
de metotrexato usuais administradas intratecalmente.
- REAÇÕES ADVERSAS
Sensibilização alérgica incluindo reações anafilactóides
e urticária40 foram reportadas após a administração tanto
de folinato de cálcio oral quanto parenteral. Relatou-se
também trombocitose41 em pacientes recebendo folinato
de cálcio durante infusão intra-arterial de metotrexato.
- PRECAUÇÕES
Gerais:
Após a quimioterapia42 com antagonistas do ácido fólico,
a administração parenteral de folinato de cálcio é preferível
à dose oral quando houver a possibilidade do paciente
vomitar e não absorver o folinato de cálcio. O folinato
de cálcio não exerce efeito sobre outras toxicidades
relacionadas ao metotrexato, como a nefrotoxicidade4
resultante da precipitação da droga nos rins43.
Quando o resgate de folinato de cálcio é usado em conjunto
com terapia de altas doses de metotrexato, as
drogas devem ser administradas apenas por médicos
experientes em quimioterapia42 de câncer15, em centros
onde estejam disponíveis equipamentos para medidas
da concentração sanguínea de metotrexato.
O folinato de cálcio é normalmente eficaz contra a toxicidade23
severa do metotrexato nestes regimes, mas suas
reações tóxicas podem ocorrer mesmo com a terapia
com folinato de cálcio, especialmente quando a meiavida
do metotrexato está aumentada (p.e. disfunção renal24).
Por isso, é extremamente importante que o folinato
de cálcio seja administrado até que a concentração sanguínea
do metotrexato decaia a concentrações nãotóxicas.
Ele deve ser usado com cautela como resgate dos efeitos
de altas doses de metotrexato quando problemas médicos
posteriores existirem: acidúria (pH da urina12 menor
que 7), ascite44, desidratação33, obstrução gastrintestinal,
efusão25 pleural ou peritoneal.
Monitorização de pacientes que recebem altas doses
de metotrexato:
As determinações dos clearances de creatinina45 são
recomendadas antes do início da terapia com altas doses
de metotrexato com resgate com folinato de cálcio ou
se a concentração de creatinina45 sérica tiver aumentado
50% ou mais.
As concentrações de metotrexato sérico devem ser determinadas
a cada 12-24 horas após administração de
altas doses da droga, a fim de determinar a dose e a
duração do tratamento com folinato de cálcio necessárias
para manter o resgate. Em geral, a monitorização
deve continuar até as concentrações estarem menores
que 5 x 10-8M.
As concentrações de creatinina45 sérica devem ser determinadas
antes e 24 horas após cada dose de metotrexato,
até as concentrações plasmáticas ou séricas
de metotrexato serem menores que 5 x 10-8M, para
detectar-se o desenvolvimento de disfunção renal24 e
toxicidade23 esperada do metotrexato.
O pH da urina12 deve ser determinado antes de cada dose
de terapia de altas concentrações de metotrexato e
aproximadamente a cada 6 horas do resgate completo
de folinato de cálcio, até as concentrações séricas ou
plasmáticas de metotrexato estarem menores que 5 x
10-8M. O pH deve permanecer maior que 7,0 para minimizar
o risco de nefropatia46 causada pela precipitação
de metotrexato seus metabólitos13 na urina12.
- POSOLOGIA
Produtos de uso parenteral devem ser inspecionados visualmente
quanto à presença de materiais particulados ou descoloração,
antes da administração, quando a solução e o recipiente permitirem.
Resgate de folinato de cálcio após terapia com altas doses de
metotrexato:
As recomendações para o resgate de folinato de cálcio são baseadas
nas doses de metotrexato de 12 a 15 mg/m2 administradas
por infusão intravenosa durante 4 horas. O resgate de folinato de
cálcio é feito com doses de 15 mg (aproximadamente 10 mg/m2), a
cada 6 horas (totalizando 10 doses), iniciando-se 24 horas após
o início da infusão de metotrexato.
Na presença de toxicidade23 gastrintestinal, náusea47 ou vômito48, o
folinato de cálcio deve ser administrado parenteralmente.
Os níveis de creatinina45 sérica e metotrexato devem ser determinados
pelo menos uma vez ao dia. Quando da administração de
folinato de cálcio, a hidratação e a alcalinização urinária (pH de
7,0 ou mais) devem ser continuadas até que o nível de metotrexato
esteja abaixo de 5 x 10-8M (0,05 micromolar). A dose de folinato
de cálcio deve ser ajustada, ou o resgate de folinato de cálcio
prolongado, baseados nas seguintes recomendações:
Pacientes que apresentarem atraso na eliminação inicial do
metotrexato são susceptíveis a desenvolver insuficiência renal26
reversível. Adicionalmente à terapia apropriada de PREVAX®
(folinato de cálcio), esses pacientes necessitam de contínua hidratação
e alcalinização urinária, além de monitorização hídrica
e eletrolítica, até os níveis séricos de metotrexato diminuírem até
menos de 0,05 micromolar e a insuficiência renal26 estar normalizada.
Alguns pacientes irão apresentar eliminação anormal de
metotrexato ou alterações na função renal24 após a administração
de metotrexato, que são significantes mas menos severas que
as anormalidades descritas na tabela acima. Essas anormalidades
podem ou não estar associadas com toxicidade23 clínica significativa.
Caso tal toxicidade23 seja observada, a terapia de resgate
com PREVAX® (folinato de cálcio) deve ser prolongada por mais
24 horas (total de 14 doses durante 84 horas). A possibilidade do
paciente estar recebendo outra medicação que interaja com metotrexato
(p.e. medicamentos que possam interferir com a eliminação
do metotrexato ou com a ligação à albumina49 sérica) deve
ser sempre considerada quando anormalidades laboratoriais ou
toxicidade23 clínica forem observadas.
Alteração da eliminação de metotrexato ou superdose
inadvertida:
O resgate de PREVAX® (folinato de cálcio) deve começar tão logo
quanto possível após uma superdose inadvertida de metotrexato
e dentro de 24 horas após a administração do mesmo,
quando houver excreção retardada.
PREVAX® (folinato de cálcio) 10 mg/m2 deve ser administrado por
via IM, IV ou oral, a cada 6 horas, até que o nível sérico do metotrexato
seja inferior a 10-8M. Na presença de toxicidade23 gastrintestinal,
náusea47 ou vômito48, PREVAX® (folinato de cálcio) deve
ser administrado parenteralmente. Não administrar folinato de
cálcio intratecalmente.
Níveis de creatinina45 sérica e metotrexato devem ser determinados
em intervalos de 24 horas. Caso após 24 horas o nível de creatinina45
sérica aumente 50%, ou o nível de metotrexato seja maior
que 5 x 10-6M ou após 48 horas seja maior que 9 x 10-7M, a dose
de PREVAX® (folinato de cálcio) deve ser aumentada para 100
mg/m2 IV, a cada 3 horas, até que o nível de metotrexato seja
inferior a 10-8M.
Hidratação (3 L/dia) e alcalinização urinária com solução de bicarbonato
de sódio devem ser empregadas concomitantemente. A
dose de bicarbonato deve ser ajustada para manter um pH urinário
de no mínimo 7,0.
Anemia megaloblástica50 devido à deficiência de ácido fólico:
Deve administrar-se até 1 mg diário parenteralmente. Não há
evidências de que doses maiores que 1 mg/dia tenham maior
eficácia; além disso, a perda de folato na urina12 torna-se quase
que logarítmica conforme a administração excede 1 mg.
Câncer15 de cólon51 e reto52 avançado:
É recomendada a administração de 200 mg/m2 de PREVAX®
(folinato de cálcio) por injeção7 intravenosa lenta, seguida por
5-fluorouracila a 370 mg/m2 também por injeção7 intravenosa lenta,
por 5 dias consecutivos. O folinato de cálcio não deve ser
colocado na mesma infusão que o fluorouracila, pois pode formar
um precipitado. Este tratamento pode ser repetido em intervalos
de 4 semanas (28 dias), desde que o paciente esteja completamente
recuperado dos efeitos tóxicos do tratamento anterior.
Nos tratamentos subseqüentes, a dose de 5-fluorouracila deve
ser ajustada baseada na tolerância do paciente durante o tratamento
anterior. A dose diária de 5-fluorouracila deve ser reduzida
em 20% para pacientes21 que apresentarem moderada toxicidade23
hematológica ou gastrintestinal durante algum ciclo anterior, e
em 30% para pacientes21 que apresentarem toxicidade23 severa.
Para pacientes21 em que não foram observadas reações de toxicidade23
durante tratamentos anteriores, a dose de 5-fluorouracila
pode ser aumentada em 10%. As doses de folinato de cálcio não
são ajustadas pela toxicidade23.
Reconstituição do pó liófilo injetável:
PREVAX® (folinato de cálcio) não contém conservantes. Reconstituir
com água para injeção7. A solução resultante é estável por
24 horas à temperatura ambiente (entre 15oC e 30oC) e protegida
da luz.
- CONDUTA NA SUPERDOSE
Quantidades excessivas de folinato de cálcio podem anular o
efeito quimioterapêutico dos antagonistas do ácido fólico.
O folinato de cálcio é similar ao ácido fólico, solúvel em água e
rapidamente excretado na urina12. O ácido fólico tem toxicidade23
aguda e crônica baixas no homem. Não relatou-se reações adversas
em adultos após ingestão de 400 mg/dia durante 5 meses
ou 10 mg/dia durante 5 anos.
Não são necessárias medidas específicas de tratamento.
VENDA SOB PRESCRIÇÃO MÉDICA
MS - 1.1213.0095
Farmacêutico Responsável: Alberto Jorge Garcia Guimarães
CRF-SP nº 12.449
Nº do lote, data de fabricação e validade: vide cartucho.
A apresentação Pó Liófilo Injetável 50 mg é fabricada por:
Pharmachemie BV - Swensweg 5, P.O. Box 552,
2003 RN Haarlem - Holanda
BIOSINTÉTICA FARMACÊUTICA LTDA.
Av. das Nações Unidas, 22.428
São Paulo - SP
CNPJ nº 53.162.095/0001-06
Indústria Brasileira
Biosintética Assistance: 0800-0151036
www.biosintetica.com.br
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