INFORMAÇÕES TÉCNICAS TOMUDEX

CARACTERÍSTICAS

Propriedades Farmacodinâmicas O raltitrexede é um análogo do folato que pertence à família dos anti-metabólitos¹ e possui uma potente atividade inibitória contra a enzima² timidilato sintase (TS). Comparado a outros anti-metabólitos¹, tais como 5-fluorouracil ou metotrexato, o raltitrexede age como um inibidor direto e específico da TS. A TS é uma enzima² básica na síntese de novo do trifosfato de timidina (TTP), um nucleotídio necessário exclusivamente para a síntese do ácido desoxirribonucléico (DNA). A inibição da TS resulta na fragmentação do DNA e em morte celular. O raltitrexede é levado para dentro das células³ através de um transportador de folato reduzido. Em seguida, é poliglutamatado extensivamente pela enzima² folilpoliglutamato sintetase (FPGS) à formas de poliglutamato que são retidas nas células³ e são inibidores ainda mais potentes da TS. A poliglutamação do raltitrexede aumenta a potência inibitória sobre a TS e a duração da inibição de TS nas células³, as quais podem melhorar a atividade antitumoral. A poliglutamação também pode contribuir para aumentar a toxicidade⁴, em virtude da retenção da droga nos tecidos normais.

Nos estudos clínicos, TOMUDEX, administrado a intervalos de 3 semanas na dose de 3 mg/m², por via intravenosa, demonstrou uma atividade antitumoral clínica com um perfil de toxicidade⁴ aceitável em pacientes com câncer⁵ colo⁶-retal avançado.
Quatro grandes estudos clínicos foram conduzidos com TOMUDEX em câncer⁵ colo⁶-retal avançado. De três estudos comparativos, dois não apresentaram diferenças estatísticas entre TOMUDEX e a combinação de 5-fluorouracil com leucovorina em relação à sobrevida⁷. Um estudo mostrou uma diferença estatisticamente significante em favor da combinação de 5-fluorouracil com leucovorina. Em todos os estudos, a monoterapia com TOMUDEX foi tão eficaz quanto a combinação de 5-fluorouracil com leucovorina em termos de taxa de resposta.

Propriedades Farmacocinéticas
Após a administração intravenosa de uma dose de 3 mg/m², o perfil de concentração-tempo em pacientes foi trifásico: os picos de concentração, encontrados no fim da infusão, foram seguidos por um declínio inicial rápido na concentração. Isso foi sucedido por uma lenta fase de eliminação. Os principais parâmetros farmacocinéticos são apresentados abaixo:

Resumo dos parâmetros farmacocinéticos médios em pacientes que receberam 3 mg/m² de raltitrexede por infusão intravenosa

C _max  (ng/ml)     ASC_0-¥ (ng . h/ml)      Cl (ml/min)     Cl _r (ml/min)     V _SS  (l)     t_½beta (h)     t_½gama (h)     
656     1856    51,6    25,1    548    1,79    198    

Onde:
C_max : pico de concentração plasmática
ASC_0-¥ : área sob a curva
Cl :  clearance
Cl _r :  clearance  renal⁸
V_SS : volume de distribuição no estado de equilíbrio
t_{½ beta} : meia-vida da segunda fase
t_{½ gama}: meia-vida terminal

As concentrações máximas de raltitrexede aumentaram linearmente com dose superior à dose clínica testada.

Durante a administração repetida em intervalos de 3 semanas, não houve acúmulo plasmático clinicamente significativo de raltitrexede em pacientes com função renal⁸ normal.

Não considerando a poliglutamação intracelular esperada, o raltitrexede foi principalmente excretado na urina⁹ sob forma inalterada (aproximadamente 50%). Raltitrexede também foi excretado nas fezes com aproximadamente 15% da dose radioativa sendo eliminada em um período superior a 10 dias. No estudo de [¹⁴C]-raltitrexede, aproximadamente metade do marcador radioativo¹⁰ não foi recuperada durante o período de estudo. Isso sugere que uma proporção da dose de raltitrexede é retida nos tecidos, talvez na forma de poliglutamatos de raltitrexede, após o final do período em que foi feita a medição (29 dias). Foram detectados traços do marcador radioativo¹⁰ nos eritrócitos¹¹ no 29º dia.

A farmacocinética de raltitrexede é independente da idade e do sexo e não foi avaliada em crianças.

Insuficiência hepática¹² leve a moderada levou à uma pequena redução no clearance plasmático (menos do que 25%). Insuficiência renal¹³ leve a moderada (clearance de creatinina¹⁴ de 25 a 65 ml/min) produziu uma redução significativa (aproximadamente 50%) no clearance plasmático de raltitrexede.

Dados de Segurança Pré-Clínicos Relevantes para o Médico
Tolerância perivascular em estudos em animais não revelou nenhuma reação irritante.

Toxicidade⁴ aguda
Os valores aproximados de LD₅₀ para camundongo e rato são 875-1249 mg/kg e > 500 mg/kg respectivamente. No camundongo, níveis maiores ou iguais a 750 mg/kg causaram morte por toxicidade⁴ geral.

Toxicidade⁴ crônica
Em 1 mês de estudo de dose contínua e em 6 meses de estudo de dose intermitente¹⁵ no rato, a toxicidade⁴ foi inteiramente relacionada à natureza citotóxica da droga. Os órgãos alvo principais foram o trato gastrointestinal, a medula óssea¹⁶ e os testículos¹⁷. Em estudos similares em cães, níveis de dose cumulativa similares a aqueles utilizados clinicamente, elicitaram somente  mudanças relacionadas farmacologicamente à proliferação do tecido¹⁸. Os órgãos alvo no cão foram similares aos do rato.

Mutagenicidade
TOMUDEX não foi mutagênico no teste de AMES ou em testes suplementares utilizando-se E. coli ou células³ ovarianas de hamster chinês. TOMUDEX causou elevação nos níveis de dano cromossômico em um estudo in vitro de linfócitos humanos. Este efeito foi melhorado através da adição de timidina, confirmando assim que esse efeito ocorre devido à natureza anti-metabólica da droga. Em um estudo micronuclear in vivo no rato indicou-se que em níveis citotóxicos¹⁹ de dose, TOMUDEX é capaz de causar danos cromossômicos na medula óssea¹⁶.

Toxicologia reprodutiva
Estudos de fertilidade no rato indicam que TOMUDEX pode prejudicar a fertilidade do macho. A fertilidade voltou ao normal três (3) meses após o término do tratamento. TOMUDEX causou embrioletalidade e anormalidades fetais em ratas prenhes.

Carcinogenicidade
O potencial carcinogênico de TOMUDEX não foi avaliado.