CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS YASMIN

Farmacodinâmica

O efeito contraceptivo de Yasmin ® baseia-se na interação de diversos fatores, sendo que os mais importantes são inibição da ovulação¹ e alterações na secreção cervical. Além da ação contraceptiva, as combinações estrogênio/progestógeno apresentam diversas propriedades positivas. O ciclo menstrual torna-se mais regular, a menstruação² apresenta-se freqüentemente menos dolorosa e o sangramento menos intenso, o que, neste último caso, pode reduzir a possibilidade de ocorrência de deficiência de ferro.

Além da ação contraceptiva, a drospirenona apresenta outras propriedades: atividade antimineralocorticóide, que pode prevenir o ganho de peso e outros sintomas³ causados pela retenção de líquido; neutraliza a retenção de sódio relacionada ao estrogênio, proporcionando tolerabilidade muito boa e efeitos positivos na síndrome⁴ pré-menstrual. Em combinação com o etinilestradiol , a drospirenona exibe um perfil lipídico⁵ favorável caracterizado pelo aumento do HDL⁶. Sua atividade antiandrogênica produz efeito positivo sobre a pele⁷, reduzindo as lesões⁸ acnéicas e a produção sebácea. Além disso, a drospirenona não se contrapõe ao aumento das globulinas⁹ de ligação aos hormônios sexuais (SHBG) induzido pelo etinilestradiol , o que auxilia a ligação e a inativação dos andrógenos¹⁰ endógenos.

A drospirenona é desprovida de qualquer atividade androgênica, estrogênica, glicocorticóide e antiglicocorticóide. Isto, em conjunto com suas propriedades antimineralocorticóide e antiandrogênica, lhe confere um perfil bioquímico e farmacológico muito similar ao do hormônio¹¹ natural progesterona. Além disso, há evidência da redução do risco de ocorrência de câncer¹² de endométrio¹³ e de ovário¹⁴. Os COCs de dose mais elevada (0,05 mg de etinilestradiol ) também diminuem a incidência¹⁵ de tumores fibrocísticos de mama¹⁶, cistos ovarianos, doença inflamatória pélvica¹⁷ e gravidez ectópica¹⁸. Ainda não existe confirmação de que isto também se aplique aos contraceptivos orais de dose mais baixa.

Farmacocinética

Drospirenona

Absorção:

A drospirenona é rápida e quase que totalmente absorvida quando administrada por via oral. Os níveis séricos máximos do fármaco¹⁹, de aproximadamente 37 ng/ml, são alcançados 1 a 2 horas após a ingestão de uma dose única. Sua biodisponibilidade está compreendida entre 76 e 85% e não sofre influência da ingestão concomitante de alimentos.

Distribuição:

A drospirenona liga-se à albumina²⁰ sérica e não à globulina²¹ de ligação aos hormônios sexuais (SHBG) ou à globulina²¹ transportadora de corticosteróides (CBG). Somente 3 a 5% das concentrações séricas totais do fármaco¹⁹ estão presentes na forma de esteróides livres, sendo que 95 a 97% encontram-se ligadas à albumina²⁰ de forma inespecífica. O aumento da SHBG induzido pelo etinilestradiol não afeta a ligação da drospirenona às proteínas²² séricas. O volume aparente de distribuição da drospirenona é de 3,7 a 4,2 l/kg.

Metabolismo²³:

A drospirenona é totalmente metabolizada. No plasma²⁴, seus principais metabólitos²⁵ são a forma ácida da drospirenona, formada pela abertura do anel de lactona e o 4,5-diidro-drospirenona-3-sulfato, ambos formados sem a intervenção do sistema P450. Com base em dados in vitro , constatou-se que uma pequena parte da drospirenona é metabolizada pelo citocromo P450 3A4. A taxa de depuração sérica da drospirenona é de 1,2 a 1,5 ml/min/kg. Quando a drospirenona foi administrada em conjunto com etinilestradiol em dose única, não se observou interação direta.

Eliminação:

Os níveis séricos da drospirenona diminuem em duas fases. A fase de disposição terminal é caracterizada por uma meia-vida de aproximadamente 31 horas.A drospirenona não é eliminada na forma inalterada. Seus metabólitos²⁵ são eliminados pelas vias biliar e urinária em uma proporção de aproximadamente 1,2 a 1,4. A meia-vida de eliminação dos metabólitos²⁵ pela urina²⁶ e fezes é de cerca de 1,7 dias.

Condições no estado de equilíbrio:

A farmacocinética da drospirenona não é influenciada pelos níveis de SHBG. Durante a ingestão diária, os níveis séricos do fármaco¹⁹ aumentam cerca de 2 a 3 vezes, atingindo o estado de equilíbrio durante a segunda metade de um ciclo de utilização.

Populações especiais:

Efeito na alteração renal²⁷: os níveis séricos da drospirenona no estado de equilíbrio, em mulheres com alteração renal²⁷ leve (depuração de creatinina²⁸ CLcr, 50 a 80 ml/min), foram comparáveis àquelas mulheres com função renal²⁷ normal (CLcr, > 80 ml/min). Os níveis séricos da drospirenona foram em média 37% mais elevados em mulheres com alteração renal²⁷ moderada (CLcr, 30 a 50 ml/min) comparado àquelas mulheres com função renal²⁷ normal. O tratamento com drospirenona foi bem tolerado em todos os grupos e não mostrou qualquer efeito clinicamente significativo na concentração sérica de potássio.

Efeito na alteração hepática²⁹: em mulheres com alteração hepática²⁹ moderada, (Child-Pugh B) os perfis de tempo da concentração sérica média da drospirenona foram comparáveis àquelas mulheres com função hepática²⁹ normal, durante as fases de absorção/distribuição, com valores similares de Cmax. O tempo para diminuição das concentrações séricas da drospirenona, durante a fase de disposição terminal, foi aproximadamente 1,8 vezes maior nas voluntárias com alteração hepática²⁹ moderada do que nas voluntárias com função hepática²⁹ normal. Uma diminuição de aproximadamente 50% na depuração oral aparente (CL/f) foi verificada nas voluntárias com alteração hepática²⁹ moderada quando comparada àquelas com função hepática²⁹ normal. A diminuição observada na depuração da drospirenona em voluntárias com alteração hepática²⁹ moderada, comparada às voluntárias normais, não foi traduzido em qualquer diferença aparente nas concentrações séricas de potássio entre os dois grupos de voluntárias. Mesmo na presença de diabete e tratamento concomitante com espironolactona (dois fatores que podem predispor a uma usuária a hipercalemia³⁰), não foi observado aumento nas concentrações séricas de potássio, acima do limite permitido da variação normal. Pode-se concluir que a drospirenona é bem tolerada em pacientes com alteração hepática²⁹ leve ou moderada (Child-Pugh B).

Grupos étnicos: o impacto de fatores étnicos na farmacocinética da drospirenona e do etinilestradiol foi avaliado após administração de doses orais únicas e repetidas a mulheres jovens e saudáveis, caucasianas e japonesas. Os resultados mostraram que as diferenças étnicas entre mulheres japonesas e caucasianas não tiveram influência clinicamente relevante na farmacocinética da drospirenona e do etinilestradiol .

Etinilestradiol

Absorção:

O etinilestradiol administrado por via oral é rápida e completamente absorvido. Os níveis séricos máximos de 54 a 100 pg/ml são alcançados em 1 a 2 horas. Durante a absorção e metabolismo²³ de primeira passagem, o etinilestradiol é metabolizado extensivamente, resultando em uma biodisponibilidade oral média de aproximadamente 45%, com uma ampla variação interindividual de cerca de 20 a 65%. A ingestão concomitante de alimentos reduziu a biodisponibilidade do etinilestradiol em cerca de 25% dos indivíduos estudados, enquanto nenhuma alteração foi observada nos outros indivíduos.

Distribuição:

O etinilestradiol liga-se alta e inespecificamente à albumina²⁰ sérica (aproximadamente 98%) e induz um aumento das concentrações séricas de SHBG. Foi determinado um volume aparente de distribuição de cerca de 2,8 a 8,6 l/kg.

Metabolismo²³:

O etinilestradiol está sujeito à conjugação pré-sistêmica tanto na mucosa³¹ do intestino delgado³² como no fígado³³. É metabolizado primariamente por hidroxilação aromática, mas com formação de diversos metabólitos²⁵ hidroxilados e metilados que estão presentes nas formas livre e conjugada com glicuronídios e sulfato. A taxa de depuração do etinilestradiol é de cerca de 2,3 a 7 ml/min/kg.

Eliminação:

Os níveis séricos de etinilestradiol diminuem em duas fases de disposição, caracterizadas por meias-vidas de cerca de 1 hora e 10 a 20 horas, respectivamente. O etinilestradiol não é eliminado na forma inalterada; seus metabólitos²⁵ são eliminados com meia-vida de aproximadamente um dia. A proporção de excreção é de 40 (urina²⁶): 60 (bile³⁴).

Condições no estado de equilíbrio:

As condições no estado de equilíbrio são alcançadas durante a segunda metade de um ciclo de utilização, quando os níveis séricos de etinilestradiol elevam-se em 40 a 110%, quando comparados com dose única.