INTERAÇÕES FARMACOCINÉTICAS REMINYL ER
Atualizado em 28/05/2016
Na eliminação da galantamina estão envolvidas várias vias metabólicas e a excreção renal1. Com base em estudos in vitro, CYP2D6 e CYP3A4 foram as principais enzimas envolvidas no metabolismo2 da galantamina. A inibição da secreção gástrica ácida não prejudica a absorção da galantamina.
Outros fármacos que afetam o metabolismo2 da galantamina
Fármacos que são inibidores potentes da CYP2D6 e CYP3A4 podem aumentar a AUC3 da galantamina. Estudos farmacocinéticos de dose múltipla demonstraram que a AUC3 da galantamina aumentou 30% e 40% respectivamente durante a administração concomitante de cetoconazol e paroxetina. Quando administrada com eritromicina, outro inibidor da CYP3A4, a AUC3 da galantamina aumentou apenas 10%. A análise farmacocinética na população com Doença de Alzheimer4 mostrou que a depuração da galantamina diminuiu cerca de 25-33% com a administração concomitante de amitriptilina, fluoxetina, fluvoxamina, paroxetina e quinidina, inibidores conhecidos da CYP2D6.
Portanto, no início do tratamento com inibidores potentes da CYP2D6 e da CYP3A4 os pacientes podem apresentar aumento da incidência5 de efeitos colaterais6 colinérgicos, principalmente náusea7 e vômito8. Nestas circunstâncias, uma redução da dose de manutenção da galantamina pode ser considerada, com base na tolerabilidade do paciente.
A memantina, um antagonista9 do receptor N-metil-D-aspartato (NMDA), na dose de 10 mg/dia por 2 dias seguidos de 10 mg duas vezes ao dia por 12 dias não apresenta efeito na farmacocinética da galantamina com 16 mg/dia no estado de equilíbrio.
Efeito da galantamina no metabolismo2 de outras drogas
Doses terapêuticas da galantamina (12 mg duas vezes por dia) não produzem efeitos sobre a cinética10 da digoxina e da varfarina. A galantamina não afeta o tempo aumentado da protrombina11 induzido pela varfarina.
Estudos in vitro indicaram que a inibição potencial da galantamina em relação às principais formas do citocromo P450 humano é muito baixa.
Reações Adversas a Medicamentos
Dados de estudos clínicos
Dados de estudos duplo-cegos- Reações adversas ao fármaco12 relatadas com freqüência ≥1%
A segurança de Reminy® foi avaliada em 4457 indivíduos com demência13 do tipo Alzheimer14 suave ou moderadamente severa que participaram em 7 estudos clínicos duplo-cegos placebo15 controlados. A informação apresentada nesta seção é derivada de dados destes estudos.
Reações adversas ao medicamento (RAMs) relatadas por ≥1% dos pacientes tratados com Reminy® nestes estudos clínicos estão na Tabela 1.
Em um estudo clínico randomizado16 duplo-cego e placebo15 controlado, o perfil de segurança do tratamento uma vez ao dia de Reminyl® ER, cápsulas de liberação prolongada, foi similar em freqüência e natureza do que os observados com os comprimidos simples.
Náusea7 e vômito8 foram os eventos adversos mais freqüentes e ocorreram principalmente durante o período de titulação da dose e permaneceram durante menos de uma semana na maioria dos casos e a maioria dos pacientes apresentaram apenas 1 episódio. A prescrição de anti-eméticos e ingestão adequada de fluídos pode ser útil para estes casos.
Dados de estudos abertos- Reações Adversas ao Medicamento relatadas com freqüência ≥1%.
A segurança de Reminyl® foi avaliada em 1454 indivíduos com demência13 do tipo Alzheimer14 leve ou moderadamente severa que participaram em 5 estudos clínicos abertos. A informação apresentada nesta seção é proveniente de dados destes estudos.
Reações Adversas ao Medicamento (RAMs) relatadas por ≥1% dosindividuos tratados com Reminyl® nestes estudos clínicos e não mencionadas na Tabela 1, incluído desmaios, que ocorreu com taxa de 6,5% nos estudos clínicos abertos.
Dados de estudos duplo-cegos e abertos- Reações Adversas ao Medicamentos relatadas com freqüência <1%.
RAMs adicionais que ocorreram em <1% dos indivíduos tratados com Reminyl® em estudos duplo-cegos e abertos estão listadas na Tabela 2.
| Tabela 2. Reações Adversas ao Medicamento relatadas por <1% dos indivíduos tratados com Reminyl® nos estudos clínicos duplo-cegos ou abertos |
| Distúrbios do Metabolismo2 e da Nutrição17 Desidratação18 |
| Distúrbios do Sistema Nervoso19 Disgeusia20, hipernosmia, parestesia21 |
| Distúrbios oftalmológicos Visão22 embaçada |
| Distúrbios Cardíacos Bloqueio átrio-ventricular de primeiro grau, palpitação23, bradicardia24 sinusal, extrassístoles, supraventriculares |
| Distúrbios Vasculares25 Rubor, hipotensão26 |
| Distúrbios gastrintestinais Ânsia de vômito8 |
| Distúrbios Musculoesqueléticos e do Tecido Conectivo27 Fraqueza muscular |
Na Tabela 3 as RAMS estão apresentadas por freqüência da categoria baseada na incidência5 em estudos clínicos.
| Tabela 3. Reações Adversas ao Medicamento identificadas durante o período de pós-comercialização de Reminyl® por freqüência da categoria estimada a partir de estudos clinicos |
| Distúrbios psiquiátricos Comum – alucinação28 Incomum – alucinação28 visual, alucinação28 auditiva |
| Distúrbios do ouvido e do Labirinto29 Incomum- tinido– Tinnitus30 |
| Distúrbios Vasculares25 Comum - hipertensão31 |
| Distúrbios hepatobiliares32 Raro - hepatite33 |
| Investigações Incomum – aumento das enzimas hepáticas34 |
Sintomas35: Os sinais36 e os sintomas35 esperados para a superdose significativa da galantamina são semelhantes aos sinais36 e sintomas35 da superdose de outros colinomiméticos. Estes efeitos geralmente envolvem o sistema nervoso central37, o sistema nervoso19 parassimpático e a junção neuromuscular38. Além da fraqueza muscular ou das fasciculações39 musculares, podem ocorrer alguns ou todos os sinais36 de crise colinérgica40: náusea7 grave, vômito8, cólicas41 gastrintestinais, salivação, lacrimejamento, incontinência urinária42 e fecal, sudorese43, bradicardia24, hipotensão26, colapso44 e convulsões. O aumento da fraqueza muscular junto com hipersecreções traqueais e broncoespasmo45 podem levar a um comprometimento vital das vias aéreas.
Durante o período de pós-comercialização foram relatados casos de “Torsade de Pointes” prolongamento do intervalo QT, bradicardia24, taquicardia46 ventricular e breve perda de consciência associada à ingestão acidental de galantamina. Em um dos casos foi relatada a ingestão de 8 comprimidos de 4 mg (total de 32 mg) em um único dia. Dois casos adicionais de ingestão acidental de 32 mg (náusea7, vômito8, boca47 seca; náusea7, vômito8 e dor torácica subesternal) e um de 40 mg (vômito8), resultaram em hospitalização breve para observação com recuperação completa. Um paciente, com história de alucinações48 nos dois anos anteriores, para o qual foi prescrita dose de 24 mg/dia, recebeu erroneamente 24 mg duas vezes ao dia por 34 dias e desenvolveu alucinações48 que exigiram hospitalização. Outro paciente, para o qual foram prescritos 16 mg/dia de solução oral, ingeriu inadvertidamente 160 mg (40 mL), apresentou sudorese43, bradicardia24 e quase síncope49 uma hora mais tarde e foi hospitalizado. Os sintomas35 desapareceram em 24 horas.
Tratamento: Como em qualquer caso de superdose, devem ser utilizadas medidas gerais de suporte. Nos casos graves, anticolinérgicos como a atropina podem ser utilizados como antídoto50 geral para os colinomiméticos. Recomenda-se uma dose inicial de 0,5 a 1,0 mg I.V., sendo as doses subseqüentes baseadas na resposta clínica.
Como estratégias para a conduta na superdose estão continuamente em desenvolvimento, é aconselhável contactar um centro de controle toxicológico para determinar as últimas recomendações para a conduta de uma superdose.
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Complementos
1 Renal: Relacionado aos rins. Uma doença renal é uma doença dos rins. Insuficiência renal significa que os rins pararam de funcionar.
2 Metabolismo: É o conjunto de transformações que as substâncias químicas sofrem no interior dos organismos vivos. São essas reações que permitem a uma célula ou um sistema transformar os alimentos em energia, que será ultilizada pelas células para que as mesmas se multipliquem, cresçam e movimentem-se. O metabolismo divide-se em duas etapas: catabolismo e anabolismo.
3 AUC: A área sob a curva ROC (Receiver Operator Characteristic Curve ou Curva Característica de Operação do Receptor), também chamada de AUC, representa a acurácia ou performance global do teste, pois leva em consideração todos os valores de sensibilidade e especificidade para cada valor da variável do teste. Quanto maior o poder do teste em discriminar os indivíduos doentes e não doentes, mais a curva se aproxima do canto superior esquerdo, no ponto que representa a sensibilidade e 1-especificidade do melhor valor de corte. Quanto melhor o teste, mais a área sob a curva ROC se aproxima de 1.
4 Doença de Alzheimer: É uma doença progressiva, de causa e tratamentos ainda desconhecidos que acomete preferencialmente as pessoas idosas. É uma forma de demência. No início há pequenos esquecimentos, vistos pelos familiares como parte do processo normal de envelhecimento, que se vão agravando gradualmente. Os pacientes tornam-se confusos e por vezes agressivos, passando a apresentar alterações da personalidade, com distúrbios de conduta e acabam por não reconhecer os próprios familiares e até a si mesmos quando colocados frente a um espelho. Tornam-se cada vez mais dependentes de terceiros, iniciam-se as dificuldades de locomoção, a comunicação inviabiliza-se e passam a necessitar de cuidados e supervisão integral, até mesmo para as atividades elementares como alimentação, higiene, vestuário, etc..
5 Incidência: Medida da freqüência em que uma doença ocorre. Número de casos novos de uma doença em um certo grupo de pessoas por um certo período de tempo.
6 Efeitos colaterais: 1. Ação não esperada de um medicamento. Ou seja, significa a ação sobre alguma parte do organismo diferente daquela que precisa ser tratada pelo medicamento. 2. Possível reação que pode ocorrer durante o uso do medicamento, podendo ser benéfica ou maléfica.
7 Náusea: Vontade de vomitar. Forma parte do mecanismo complexo do vômito e pode ser acompanhada de sudorese, sialorréia (salivação excessiva), vertigem, etc.
8 Vômito: É a expulsão ativa do conteúdo gástrico pela boca. Pode ser classificado como: alimentar, fecalóide, biliar, em jato, pós-prandial. Sinônimo de êmese. Os medicamentos que agem neste sintoma são chamados de antieméticos.
9 Antagonista: 1. Opositor. 2. Adversário. 3. Em anatomia geral, que ou o que, numa mesma região anatômica ou função fisiológica, trabalha em sentido contrário (diz-se de músculo). 4. Em medicina, que realiza movimento contrário ou oposto a outro (diz-se de músculo). 5. Em farmácia, que ou o que tende a anular a ação de outro agente (diz-se de agente, medicamento etc.). Agem como bloqueadores de receptores. 6. Em odontologia, que se articula em oposição (diz-se de ou qualquer dente em relação ao da maxila oposta).
10 Cinética: Ramo da física que trata da ação das forças nas mudanças de movimento dos corpos.
11 Protrombina: Proteína plasmática inativa, é a precursora da trombina e essencial para a coagulação sanguínea.
12 Fármaco: Qualquer produto ou preparado farmacêutico; medicamento.
13 Demência: Deterioração irreversível e crônica das funções intelectuais de uma pessoa.
14 Alzheimer: Doença degenerativa crônica que produz uma deterioração insidiosa e progressiva das funções intelectuais superiores. É uma das causas mais freqüentes de demência. Geralmente começa a partir dos 50 anos de idade e tem incidência similar entre homens e mulheres.
15 Placebo: Preparação neutra quanto a efeitos farmacológicos, ministrada em substituição a um medicamento, com a finalidade de suscitar ou controlar as reações, geralmente de natureza psicológica, que acompanham tal procedimento terapêutico.
16 Randomizado: Ensaios clínicos comparativos randomizados são considerados o melhor delineamento experimental para avaliar questões relacionadas a tratamento e prevenção. Classicamente, são definidos como experimentos médicos projetados para determinar qual de duas ou mais intervenções é a mais eficaz mediante a alocação aleatória, isto é, randomizada, dos pacientes aos diferentes grupos de estudo. Em geral, um dos grupos é considerado controle – o que algumas vezes pode ser ausência de tratamento, placebo, ou mais frequentemente, um tratamento de eficácia reconhecida. Recursos estatísticos são disponíveis para validar conclusões e maximizar a chance de identificar o melhor tratamento. Esses modelos são chamados de estudos de superioridade, cujo objetivo é determinar se um tratamento em investigação é superior ao agente comparativo.
17 Nutrição: Incorporação de vitaminas, minerais, proteínas, lipídios, carboidratos, oligoelementos, etc. indispensáveis para o desenvolvimento e manutenção de um indivíduo normal.
18 Desidratação: Perda de líquidos do organismo pelo aumento importante da freqüência urinária, sudorese excessiva, diarréia ou vômito.
19 Sistema nervoso: O sistema nervoso é dividido em sistema nervoso central (SNC) e o sistema nervoso periférico (SNP). O SNC é formado pelo encéfalo e pela medula espinhal e a porção periférica está constituída pelos nervos cranianos e espinhais, pelos gânglios e pelas terminações nervosas.
20 Disgeusia: Termo médico que designa alterações na percepção do paladar do paciente ou a sua diminuição.
21 Parestesia: Sensação cutânea subjetiva (ex.: frio, calor, formigamento, pressão, etc.) vivenciada espontaneamente na ausência de estimulação.
22 Visão: 1. Ato ou efeito de ver. 2. Percepção do mundo exterior pelos órgãos da vista; sentido da vista. 3. Algo visto, percebido. 4. Imagem ou representação que aparece aos olhos ou ao espírito, causada por delírio, ilusão, sonho; fantasma, visagem. 5. No sentido figurado, concepção ou representação, em espírito, de situações, questões etc.; interpretação, ponto de vista. 6. Percepção de fatos futuros ou distantes, como profecia ou advertência divina.
23 Palpitação: Designa a sensação de consciência do batimento do coração, que habitualmente não se sente. As palpitações são detectadas usualmente após um exercício violento, em situações de tensão ou depois de um grande susto, quando o coração bate com mais força e/ou mais rapidez que o normal.
24 Bradicardia: Diminuição da freqüência cardíaca a menos de 60 batimentos por minuto. Pode estar associada a distúrbios da condução cardíaca, ao efeito de alguns medicamentos ou a causas fisiológicas (bradicardia do desportista).
25 Vasculares: Relativo aos vasos sanguíneos do organismo.
26 Hipotensão: Pressão sanguínea baixa ou queda repentina na pressão sanguínea. A hipotensão pode ocorrer quando uma pessoa muda rapidamente de uma posição sentada ou deitada para a posição de pé, causando vertigem ou desmaio.
27 Tecido conectivo: Tecido que sustenta e conecta outros tecidos. Consiste de CÉLULAS DO TECIDO CONJUNTIVO inseridas em uma grande quantidade de MATRIZ EXTRACELULAR.
28 Alucinação: Perturbação mental que se caracteriza pelo aparecimento de sensações (visuais, auditivas, etc.) atribuídas a causas objetivas que, na realidade, inexistem; sensação sem objeto. Impressão ou noção falsa, sem fundamento na realidade; devaneio, delírio, engano, ilusão.
29 Labirinto: 1. Vasta construção de passagens ou corredores que se entrecruzam de tal maneira que é difícil encontrar um meio ou um caminho de saída. 2. Anatomia: conjunto de canais e cavidades entre o tímpano e o canal auditivo, essencial para manter o equilíbrio físico do corpo. 3. Sentido figurado: coisa complicada, confusa, de difícil solução. Emaranhado, imbróglio.
30 Tinnitus: Pode ser descrito como um som parecido com campainhas no ouvido ou outros barulhos dentro da cabeça que são percebidos na ausência de qualquer fonte de barulho externa.
31 Hipertensão: Condição presente quando o sangue flui através dos vasos com força maior que a normal. Também chamada de pressão alta. Hipertensão pode causar esforço cardíaco, dano aos vasos sangüíneos e aumento do risco de um ataque cardíaco, derrame ou acidente vascular cerebral, além de problemas renais e morte.
32 Hepatobiliares: Diz-se do que se refere ao fígado e às vias biliares.
33 Hepatite: Inflamação do fígado, caracterizada por coloração amarela da pele e mucosas (icterícia), dor na região superior direita do abdome, cansaço generalizado, aumento do tamanho do fígado, etc. Pode ser produzida por múltiplas causas como infecções virais, toxicidade por drogas, doenças imunológicas, etc.
34 Enzimas hepáticas: São duas categorias principais de enzimas hepáticas. A primeira inclui as enzimas transaminasas alaninoaminotransferase (ALT ou TGP) e a aspartato aminotransferase (AST ou TOG). Estas são enzimas indicadoras do dano às células hepáticas. A segunda categoria inclui certas enzimas hepáticas como a fosfatase alcalina (FA) e a gamaglutamiltranspeptidase (GGT) as quais indicam obstrução do sistema biliar, quer seja no fígado ou nos canais maiores da bile que se encontram fora deste órgão.
35 Sintomas: Alterações da percepção normal que uma pessoa tem de seu próprio corpo, do seu metabolismo, de suas sensações, podendo ou não ser um indício de doença. Os sintomas são as queixas relatadas pelo paciente mas que só ele consegue perceber. Sintomas são subjetivos, sujeitos à interpretação pessoal. A variabilidade descritiva dos sintomas varia em função da cultura do indivíduo, assim como da valorização que cada pessoa dá às suas próprias percepções.
36 Sinais: São alterações percebidas ou medidas por outra pessoa, geralmente um profissional de saúde, sem o relato ou comunicação do paciente. Por exemplo, uma ferida.
37 Sistema Nervoso Central: Principais órgãos processadores de informação do sistema nervoso, compreendendo cérebro, medula espinhal e meninges.
38 Junção neuromuscular: A sinapse entre um neurônio e um músculo.
39 Fasciculações: 1. Implantações, formações de fascículos. 2. Leves contrações localizadas de fascículos musculares inervados por um único filamento nervoso motor, visíveis como breves tremores na superfície da pele.
40 Colinérgica: 1. Relativo a ou semelhante à acetilcolina, especialmente quanto à ação fisiológica. 2. Diz-se das sinapses ou das fibras nervosas que liberam ou são ativadas pela acetilcolina.
41 Cólicas: Dor aguda, produzida pela dilatação ou contração de uma víscera oca (intestino, vesícula biliar, ureter, etc.). Pode ser de início súbito, com exacerbações e períodos de melhora parcial ou total, nos quais o paciente pode estar sentindo-se bem ou apresentar dor leve.
42 Incontinência urinária: Perda do controle da bexiga que provoca a passagem involuntária de urina através da uretra. Existem diversas causas e tipos de incontinência e muitas opções terapêuticas. Estas vão desde simples exercícios de fisioterapia até complicadas cirurgias. As mulheres são mais freqüentemente acometidas por este problema.
43 Sudorese: Suor excessivo
44 Colapso: 1. Em patologia, é um estado semelhante ao choque, caracterizado por prostração extrema, grande perda de líquido, acompanhado geralmente de insuficiência cardíaca. 2. Em medicina, é o achatamento conjunto das paredes de uma estrutura. 3. No sentido figurado, é uma diminuição súbita de eficiência, de poder. Derrocada, desmoronamento, ruína. 4. Em botânica, é a perda da turgescência de tecido vegetal.
45 Broncoespasmo: Contração do músculo liso bronquial, capaz de produzir estreitamento das vias aéreas, manifestado por sibilos no tórax e falta de ar. É uma contração vista com freqüência na asma.
46 Taquicardia: Aumento da frequência cardíaca. Pode ser devido a causas fisiológicas (durante o exercício físico ou gravidez) ou por diversas doenças como sepse, hipertireoidismo e anemia. Pode ser assintomática ou provocar palpitações.
47 Boca: Cavidade oral ovalada (localizada no ápice do trato digestivo) composta de duas partes
48 Alucinações: Perturbações mentais que se caracterizam pelo aparecimento de sensações (visuais, auditivas, etc.) atribuídas a causas objetivas que, na realidade, inexistem; sensações sem objeto. Impressões ou noções falsas, sem fundamento na realidade; devaneios, delírios, enganos, ilusões.
49 Síncope: Perda breve e repentina da consciência, geralmente com rápida recuperação. Comum em pessoas idosas. Suas causas são múltiplas: doença cerebrovascular, convulsões, arritmias, doença cardíaca, embolia pulmonar, hipertensão pulmonar, hipoglicemia, intoxicações, hipotensão postural, síncope situacional ou vasopressora, infecções, causas psicogênicas e desconhecidas.
50 Antídoto: Substância ou mistura que neutraliza os efeitos de um veneno. Esta ação pode reagir diretamente com o veneno ou amenizar/reverter a ação biológica causada por ele.
