CARACTERÍSTICAS FARMACOLÓGICAS VANNAIR 200 MCG
Propriedades Farmacodinâmicas
Mecanismo de ação e efeitos farmacodinâmicos
VANNAIR contém formoterol e budesonida, substâncias que possuem diferentes modos de ação e que apresentam efeitos aditivos em termos de redução da asma1 que outros produtos isoladamente. Os mecanismos de ação das duas substâncias estão discutidos a seguir:
budesonida
A budesonida é um glicocorticosteróide que, quando inalada, tem uma rápida (dentro de horas) e dose-dependente ação antiinflamatória nas vias aéreas, resultando na redução dos sintomas2 e em menos exarcebação da asma1. A budesonida inalada tem menos eventos adversos graves que os corticosteróides sistêmicos3. O exato mecanismo responsável pelo efeito antiinflamatório dos glicocorticosteróides é desconhecido.
formoterol
O formoterol é um agonista4 beta-2-adrenérgico5 seletivo, que induz o relaxamento do músculo liso6 brônquico em pacientes com obstrução reversível das vias aéreas. O efeito broncodilatador7 é dose-dependente, com início do efeito dentro de 1-3 minutos após a inalação. A duração do efeito é de pelo menos 12 horas após uma dose única.
Propriedades Farmacocinéticas
Absorção
VANNAIR
Não existem evidências da interação farmacocinética entre a budesonida e o formoterol quando associados.
Em estudos onde VANNAIR foi administrado em pacientes sadios e com asma1 moderada, o pico das concentrações plasmáticas para a budesonida ocorreu em aproximadamente 30 minutos e para o formoterol em 10 minutos após a administração. O pico das concentrações plasmáticas foi 30-40% mais alto em pacientes sadios comparado com pacientes asmáticos. Entretanto, a exposição sistêmica total foi comparada com a de pacientes asmáticos.
Em estudos de dose repetida, as concentrações plasmáticas da budesonida e do formoterol geralmente aumentaram proporcionalmente a dose.
Considerados em conjunto, estudos farmacocinéticos conduzidos em adultos com asma1, a exposição sistêmica da budesonida e do formoterol administrados via VANNAIR foi menor do que quando administrados via monoprodutos correspondentes (budesonida e formoterol). Além disso, os dados farmacocinéticos dos estudos de eficácia clínica e segurança indicam que VANNAIR libera uma quantidade comparável da budesonida na circulação8 sistêmica e no pulmão9, como a budesonida no inalador dosimetrado pressurizado e Pulmicort Turbuhaler. Os resultados da exposição sistêmica para o formoterol foram geralmente similares quando administrados via VANNAIR e formoterol Turbuhaler.
SYMBICORT TURBUHALER
A biodisponibilidade sistêmica da budesonida e do formoterol foi comparável nos dois tratamentos com VANNAIR e SYMBICORT TURBUHALER.
Distribuição e Metabolismo10
A ligação às proteínas11 plasmáticas é de aproximadamente 50% para o formoterol e de 90% para a budesonida. O volume de distribuição é de aproximadamente 4 l/kg para o formoterol e de 3 l/kg para a budesonida. O formoterol é inativado por reações de conjugação (embora se observe formação de metabólitos12 ativos O-desmetilados e desformilados, estes são essencialmente considerados como conjugados não ativos). A budesonida sofre uma ampla biotransformação (aproximadamente 90%) na primeira passagem pelo fígado13, originando metabólitos12 com uma reduzida atividade glicocorticosteróide. A atividade glicocorticosteróide dos principais metabólitos12, 6-beta-hidroxi-budesonida e 16-alfa-hidroxi-prednisolona, é inferior a 1% daquela da budesonida. Não existem sinais14 de quaisquer interações metabólicas ou de quaisquer reações de deslocamento entre o formoterol e a budesonida.
Eliminação
A dose de formoterol é essencialmente eliminada por metabolismo10 no fígado13 seguida de excreção renal15. Após a inalação de formoterol via TURBUHALER, 8 a 13% da dose liberada de formoterol é excretada não metabolizada através da urina16. O formoterol possui uma elevada depuração sistêmica (cerca de 1,4 l/min) e a sua meia-vida de eliminação terminal é, em média, de 17 horas.
A budesonida é eliminada por metabolismo10, principalmente catalisada pela enzima17 CYP3A4. Os metabólitos12 da budesonida são excretados na urina16 inalterados ou sob a forma conjugada. Apenas pequenas quantidades de budesonida inalterada foram detectadas na urina16. A budesonida possui uma elevada depuração sistêmica (cerca de 1,2 l/min) e a sua meia-vida de eliminação plasmática após administração i.v. é, em média, de 4 horas.
A budesonida tem uma depuração sistêmica de aproximadamente 0,5 l/min em crianças asmáticas de 4-6 anos de idade. As crianças têm uma depuração por kg de peso corpóreo que é aproximadamente 50% maior da de adultos. A meia-vida de eliminação da budesonida, após inalação, é de aproximadamente 2,3 h em crianças asmáticas. A farmacocinética do formoterol em crianças não foi estudada.
A farmacocinética da budesonida ou do formoterol em idosos e em pacientes com insuficiência renal18 não é conhecida. A exposição à budesonida e ao formoterol poderá estar aumentada em pacientes com doença hepática19.
Dados de segurança pré-clínica
A toxicidade20 observada em estudos de experimentação animal realizados com budesonida e formoterol, administrados em associação ou separadamente, foi similar. Os efeitos foram associados às atividades farmacológicas e foram dose-dependentes.
Foi comprovado em estudos de reprodução21 animal que os corticosteróides, como a budesonida, induzem malformações22 (fenda palatina, malformações22 esqueléticas). Estes resultados obtidos na experimentação animal não parecem, no entanto, serem relevantes para os humanos nas doses recomendadas (ver item Uso durante a gravidez23 e a lactação24). Os estudos de reprodução21 animal realizados com formoterol demonstraram uma ligeira redução da fertilidade nos ratos machos submetidos a exposições sistêmicas elevadas e perdas de implantação, assim como diminuição da sobrevida25 pós-natal precoce e do peso ao nascimento com exposições sistêmicas consideravelmente superiores às atingidas durante a utilização clínica. Contudo, estes resultados obtidos na experimentação animal não parecem ser relevantes para o ser humano.
VANNAIR contém como excipientes povidona, macrogol e apaflurano. A segurança do uso do apaflurano foi estudada em estudos pré-clínicos. A povidona tem um histórico de segurança no uso em humanos por muitos anos, a qual apoia a visão26 de que a povidona é essencialmente inerte biologicamente. O macrogol é reconhecido como um excipiente, seguro em produtos farmacêuticos, cosméticos e alimentícios. Além disso, estudos de toxicidade20 realizados usando VANNAIR não mostraram nenhuma evidência de toxicidade20 local ou sistêmica de irritação atribuídas aos excipientes.