CARACTERÍSTICAS LEVOFLOXACINO
Levofloxacino é um agente antibacteriano sintético de amplo espectro, para administração oral ou intravenosa. Quimicamente, o levofloxacino é o isômero levógiro1 (isômero-L) do racemato ofloxacina, um agente antibacteriano fluoroquinolônico. A atividade antibacteriana da ofloxacina deve-se basicamente ao isômero-L. O mecanismo de ação do levofloxacino e de outros antibacterianos quinolônicos envolve a inibição do complexo DNA-girase (topoisomerase bactericida IV), uma enzima2 necessária à replicação, transcrição, restauração e recombinação do DNA. Nesse sentido, o isômero-L produz mais ligações de hidrogênio e, portanto, complexos mais estáveis com a DNA-girase do que o isômero-D. Microbiologicamente, isso se traduz numa atividade antibacteriana 25 a 40 vezes maior para o isômero-L, o levofloxacino, do que para o isômero-D.
Os derivados quinolônicos inibem rápida e especificamente a síntese do DNA bacteriano.
Microbiologia
O levofloxacino apresenta atividade in vitro contra um amplo espectro de bactérias aeróbicas e anaeróbicas Gram-positivas e Gram-negativas. A atividade bactericida do levofloxacino é rápida e freqüentemente ocorre em níveis próximos da Concentração Inibitória Mínima (CIM).
O levofloxacino exibe atividade in vitro contra a maioria das cepas3 dos microrganismos citados a seguir:
Aeróbios Gram-positivos
Enterococcus faecalis*
Staphylococcus aureus methi - S
Staphylococcus haemolyticus methi-S
Staphylococcus saprophyticus
Streptococci, grupo C e G
Streptococcus agalactiae
Streptococcus pneumoniae peni-I/S/R*
Streptococcus pyogenes*
Aeróbios Gram-negativos
Acinetobacter baumannii*
Proteus vulgaris
Citrobacter freundii*
Providencia rettgeri
Eikenella corrodens
Providencia stuartii
Enterobacter aerogenes
Pseudomonas aeruginosa*
Enterobacter agglomerans
Serratia marcescens*
Enterobacter cloacae*
Escherichia coli*
Haemophilus influenzae ampi-S/R*
Haemophilus para-influenzae*
Klebsiella oxytoca
Klebsiella pneumoniae*
Moraxella catarrhalis b+ / b-*
Morganella morganii*
Pasteurella multocida
Proteus mirabilis*
Anaeróbios
Bacteroides fragilis
Clostridium perfringens
Peptostreptococcus
Outros microrganismos
Chlamydia pneumoniae*
Chlamydia psittaci
Legionella pneumophila*
Mycoplasma pneumoniae*
Microrganismo com susceptibilidade4 intermediária
Aeróbios Gram-positivos
Staphylococcus haemolyticus methi R
Aeróbios Gram-negativos
Burkholderia cepacia
Anaeróbios
Bacteroides ovatus
Bacteroides thetaiotamicron
Bacteroides vulgatus
Clostridium difficile
Microrganismos resistentes
Aeróbios Gram-positivos
Staphylococcus aureus methi R
* a eficácia clínica foi comprovada através de estudos clínicos.
O levofloxacino não é ativo contra Treponema pallidum.
Em infecções5 nosocomiais causadas por Pseudomonas aeruginosa pode ser necessária a terapia combinada6.
Resistência ao levofloxacino devido à mutação7 espontânea in vitro é um fenômeno muito raro.
Embora tenha sido observada resistência cruzada entre levofloxacino e outras fluorquinolonas, alguns microrganismos resistentes a outras quinolonas, como a ofloxacina, podem ser sensíveis ao levofloxacino. Na falta de um teste de sensibilidade ao levofloxacino, a sensibilidade do microrganismo à ofloxacina pode ser utilizada para predizer a sensibilidade ao levofloxacino.
Contudo, embora microrganismos sensíveis ao ofloxacino possam ser considerados sensíveis ao levofloxacino, o contrário nem sempre é verdadeiro.
Farmacocinética
O levofloxacino é rápido e quase completamente absorvido após a administração oral. O pico de concentração plasmática é obtido uma a duas horas após a ingestão. A biodisponibilidade absoluta de uma dose oral de 500 mg de levofloxacino é de aproximadamente 99%. A ingestão de alimentos não altera de maneira clinicamente significativa a absorção do levofloxacino.
As concentrações plasmáticas do levofloxacino após a administração intravenosa são semelhantes e comparáveis, em extensão (AUC8), às obtidas após a administração oral, quando se utilizam doses equivalentes (mg/mg). Portanto, a via oral e a via intravenosa podem ser consideradas intercambiáveis.
A farmacocinética do levofloxacino é linear e previsível após a administração de doses únicas e doses múltiplas de 50 a 600 mg. As concentrações plasmáticas aumentam proporcionalmente com o aumento das doses orais, numa faixa de 250 a 1.000 mg. O estado de equilíbrio é atingido em período de 3 dias.O volume médio de distribuição do levofloxacino varia, em geral, de 89 a 112 litros após doses únicas ou múltiplas de 500 mg, indicando ampla distribuição pelos tecidos.
As concentrações máximas do levofloxacino na mucosa9 brônquica e fluído epitelial após a administração de 500 mg foram de 8,3 μg/g e 10,8 μg/mL, respectivamente. Estas concentrações foram alcançadas em aproximadamente uma hora após a administração. A concentração nos tecidos pulmonares após a administração de 500 mg por via oral foi de aproximadamente 11,3 μg/g e foi alcançada 4 a 6 horas após a administração. As concentrações nos pulmões10 constantemente excederam às do plasma11.
Nos fluídos vesicais as concentrações máximas de levofloxacino foram de 4,0 e 6,7 μg/mL, 2 - 4 horas após a administração, após 3 dias com doses de 500 mg, uma ou duas vezes ao dia, respectivamente.
O levofloxacino possui baixa penetração no fluído cérebroespinhal. A penetração do levofloxacino na bile12 é rápida e completa. O levofloxacino também penetra rapidamente no tecido ósseo13, tanto na cabeça14 do fêmur15 quanto na sua parte distal16. Os picos de concentração tissular17 variam de 2,4 a 15 μg/g e são obtidos cerca de 2 a 3 horas após a administração oral. A ligação do levofloxacino às proteínas18 séricas é de aproximadamente 30 a 40%. O levofloxacino é esterioquimicamente estável no plasma11 e na urina19 e não se converte metabolicamente no seu enantiômero, a D-ofloxacina. A biotransformação do levofloxacino é limitada, uma vez que a droga é basicamente excretada inalterada na urina19. Após a administração oral, aproximadamente 87% da dose administrada é recuperada inalterada, na urina19, num período de 48 horas, enquanto que menos de 4% da dose é recuperada nas fezes, num período de 72 horas.
As concentrações urinárias médias, 8 - 12 horas após a administração de uma dose oral única de 150 mg, 300 mg ou 500 mg de levofloxacino foram 44 mg/L, 91 mg/L e 200 mg/L, respectivamente. Menos de 5% da dose administrada é recuperada na urina19 como desmetil e N-óxido metabólitos20, os únicos metabólitos20 identificados no homem. Estes metabólitos20 não apresentam atividade farmacológica relevante. A meia-vida de eliminação plasmática terminal média do levofloxacino varia de 6 a 8 horas, após a administração de doses únicas ou de doses múltiplas. A farmacocinética do levofloxacino fica alterada em pacientes com insuficiência renal21, portanto é necessário o ajuste da dose (vide item Posologia e Administração).
Não há diferenças significativas na cinética22 do levofloxacino entre jovens e idosos, a não ser as diferenças associados ao clearance de creatinina23.
A análise separada de indivíduos do sexo feminino e masculino demonstrou diferenças variando de pequenas a não significativas da farmacocinética do levofloxacino com relação ao sexo. Até o momento não se tem conhecimento de estudos sobre o significado clínico destas diferenças.
- INDICAÇÕES
Levofloxacino é indicado no tratamento de infecções5 bacterianas causadas por agentes sensíveis ao levofloxacino, tais como:
- Infecções5 do trato respiratório superior e inferior, incluindo sinusite24, exacerbações agudas de bronquite crônica25 e pneumonia26.
- Infecções5 da pele e tecido subcutâneo27, tais como: impetigo28, abscessos29, furunculose, celulite30 e erisipela31.
- Infecções5 do trato urinário32, incluindo pielonefrite33.
- Osteomielite34